Bioquímica ge Tema 11A (UVEG ) Metabolismo de Lípidos. Tema 11

Transcripción

1 Metabolismo de Lípidos Tema 11

2 Resumen del Tema Transporte de lípidos y metabolismo de lipoproteínas Movilización de lípidos de reserva Degradación de ácidos grasos y su regulación Cuerpos cetónicos Síntesis de ácidos grasos y su regulación 2 tipos de rutas dependiendo de finalidad Catabólicas (degradación) liberan energía Anabólicas (síntesis) consumen energía Fijación del nitrógeno Síntesis y degradación de aminoácidos Eliminación del amonio Integración del metabolismo Ejemplos de adaptaciones metabólicas 2

3 Rutas Principales del Metabolismo de Lípidos El acetil-coa es un intermediario clave en el metabolismo de los lípidos y los hidratos de carbono Triglicéridos Fosfolípidos VIA DEL CITRATO Mathews mod Colesterol 3

4 Digestión y Absorción de los Lípidos de la Dieta 8 Los ácidos grasos son oxidados o reesterificados Vesícula biliar Miocito o adipocito 7 El ácido graso entra en la célula Emulsión de las grasas 1 Degradación TG por lipasa pancreática Intestino Absorción de productos por células mucosa intestinal, y resíntesis (ATP) 2 3 Capilar Mucosa intestinal 4 6 Lipoproteína lipasa 5 Lipoproteína lipasa (ApoC-II ) libera ácidos grasos y glicerol Quilomicrón Quilomicrones sistema linfático sangre Formación de lipoproteínas, Quilomicrones (Apo CII) 4

5 Lipoproteínas Los lípidos no son solubles en agua, se transportan en complejos (lipoproteínas) formados por proteínas (apoproteínas) y lípidos (fosfolípidos y colesterol en exterior; triacilgliceroles y ésteres de colesterol en interior) QUILOMICRÓN Apoproteínas VLDL Fosfolípidos B-100 Apoproteína Colesterol Fosfolípidos Triacilgliceroles transporte lípidos exógenos (TG/C, intestino tejidos periféricos) Triacilgliceroles Colesterol Ésteres de colesterol transporte lípidos endógenos (TG/C, hígado tejidos periféricos) 5

6 Transporte de Lípidos y Metabolismo de Lipoproteínas Ester de colesterol Mathews 6

7 Movilización de Lípidos de Reserva En respuesta a señales hormonales (epinefrina y glucagón), los triacilgliceroles del tejido adiposo se convierten en ácidos grasos libres que se liberan a la sangre (albúmina actúa como transportador) Stryer 7

8 Triacilglicerol Lipasa También se denomina lipasa sensible a hormona (LSH), presente en adipocito Ácido graso Ácido graso Glicerol Lipasa LSH Lipasa LSH Triacilglicerol Diacillicerol Diacilglicerol Monoacilglicerol Glicerol es un precursor gluconeogénico, pasa a la sangre y es captado por el hígado Glicerol Glicerol quinasa Glicerol 3-fosfato Glicerol fosfato deshidrogenasa Dihidroxiacetona fosfato Glucosa Gluconeogénesis Gliceraldehido 3-fosfato 8

9 Degradación de los Acidos Grasos Los ácidos grasos se activan en el citosol de la célula, transformándose en acil-coa (consumo ATP) Pasan al interior de la mitocondria donde se lleva cabo su degradación oxidativa. El transporte a través de membrana se efectúa mediante la carnitina En la mitocondria los acil-coa se oxidan mediante la ruta que se conoce como -oxidación (carbono CH 2 C=O) Mathews 9

10 Etapas en la Oxidación de Acidos Grasos Etapa 1 -oxidación produce unidades activadas de dos carbonos, acetil-coa Etapa 2 Cada molécula de acetil-coa se oxida en el ciclo del ácido cítrico produciéndose NADH, FADH 2, y algunas moléculas de GTP (o ATP) Etapa 3 Los coenzimas reducidos se reoxidan en la cadena respiratoria produciendo gran cantidad de ATP 10

11 Activación del Acido Graso Los ácidos grasos se unen al CoA antes de oxidarse El acil-coa no puede atravesar la membrana interna mitocondrial Ácido graso Acil-adenilato Acil-CoA 11

12 Lanzadera de la Carnitina La carnitina y un transportador facilitan la entrada del acilo en la mitocondria malonil-coa 12

13 -oxidación 1 (pase anterior) acil-coa deshidrogenasa enoil-coa hidratasa (C 16 ) acil-coa palmitoil-coa trans- 2 - enoil-coa hidroxiacil-coa deshidrogenasa L- -hidroxiacil-coa 6 7 acil-coa acetiltransferasa (tiolasa) (C 14 ) acil-coa miristoil-coa -cetoacil-coa acetil-coa Palmitoil-CoA + 7CoA + 7FAD + 7NAD + + 7H 2 O 8Acetil-CoA + 7FADH 2 + 7NADH +7H + 13

14 Balance de ATP Cada pase por la oxidación 1 FADH 2 = 1.5 ATP 1 NADH = 2.5 ATP 4 ATP Cada acetil-coa 3 NADH = 7.5 ATP 1 FADH 2 = 1.5 ATP 1 GTP = 1 ATP 10 ATP Oxidación completa de palmitoil-coa (C 16 ) 7 pases x 4 ATP + 8 Acetil-CoA X 10 ATP - 2 (ATP, PP i ) en activación = 106 ATP 14

15 Oxidación de Acidos Grasos con Número Impar de Carbonos Se oxidarán de la misma manera, pero en la última vuelta se formará acetil-coa y propionil-coa El propionil-coa se convierte en succinil-coa para incorporarse al ciclo del ácido cítrico (CAC) CAC Propionil-CoA carboxilasa (biotina) Metilmalonil-CoA epimerasa Metilmalonil-CoA mutasa 15

16 Oxidación de Acidos Grasos Insaturados Necesitan la ayuda de enzimas adicionales Isomerasa convierte enlaces cis (no sustrato de hidratasa) en trans moviéndolos una posición Reductasa dependiente de NADPH elimina un doble enlace cuando hay dos contiguos Isomerasa convierte enlaces cis en trans moviéndolos una posición cis 16

17 Regulación de la Oxidación de Acidos Grasos 1. Disponibilidad de sustratos Concentración de ácidos grasos en sangre, regulada por la velocidad de hidrólisis de TG en el tejido adiposo (LSH) 2. Regulación alostérica El malonil-coa es un inhibidor de la carnitina aciltransferasa, regulando la entrada de acil-coas a la mitocondria 3. Un balance energético positivo también inhibe la -oxidación: - -hidroxiacil-coa deshidrogenasa se inhibe por NADH elevada - Tiolasa se inhibe por acetil-coa elevada 17

18 En mamíferos el acetil-coa no puede contribuir a la formación de hidratos de carbono Cetogénesis En condiciones de ayuno el hígado forma cuerpos cetónicos (matriz mitocondrial) a partir del acetil-coa formado en oxidación de ácidos grasos Permite la liberación de CoA-SH para que continúe la -oxidación Los cuerpos cetónicos se transportan por la sangre a otros tejidos que los oxidarán para producir energía (CAC) Un exceso de cuerpos cetónicos en sangre causa acidosis (diabetes) 18

19 Síntesis de los Acidos Grasos Oxidación Biosíntesis Transcurre en la mitocondria Transcurre en el citoplasma CoA es el portador del grupo acilo ACP es el portador del grupo acilo FAD es el aceptor de electrones NADPH es el dador de electrones Grupo L- -hidroxiacilo Grupo D- -hidroxiacilo NAD + es el aceptor de electrones El producto C 2 es el Acetil-CoA NADPH es el dador de electrones El dador de C 2 es el Malonil-CoA 19

20 Via del Citrato Proporciona acetil-coa y NADPH Ruta pentosas proporciona NADPH 20

21 Acetil-CoA carboxilasa acetil-coa malonil-coa brazo de biotina biotina carboxilasa transcarboxilasasa brazo de Lys proteína portadora de biotina transportador temporal de CO 2 La reacción de la acetil-coa carboxilasa es el punto de control de la síntesis de ácidos grasos 21

22 Regulación de la Acetil-CoA Carboxilasa Regulación alostérica La enzima defosforilada polimeriza en presencia de citrato pasando a la forma activa insulina glucagón, adrenalina Modificación covalente inducida por hormonas Filamentos de acetil-coa carboxilasa Polímero Monómero Stryer 22

23 Estrategia del Proceso de Síntesis MT AT KS Acido graso sintasa HD Cisteína de KS Fosfopanteteína de proteína portadora de acilo ACP KR ER 23

24 Síntesis de Palmitato El primer ciclo incorpora 4C, cada ciclo restante incorpora 2C, para sintetizar un palmitato (C 16 ) se necesitan 7 ciclos de extensión 8 acetil-coa + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H + Palmitato + 14 NADP CoA + 6 H 2 O + 7 ADP + 7 P i 24

25 Organización de la Acido Graso Sintasa -cetoacil-acp sintasa Malonil-CoA-ACP transacetilasa Acetil-CoA-ACP transacetilasa -cetoacil-acp reductasa Enoil-ACP reductasa -hidroxiacil-acp reductasa Proteína portadora de acilo La ácido graso sintasa es un complejo multienzimático (bacterias, plantas) o multifuncional (vertebrados) 25

26 Regulación Integrada del Metabolismo de Lípidos Voet Albúmina sérica humana acomplejada a 7 moléculas de ácido palmítico 26