Enfermedades autoinflamatorias

Transcripción

1 Forum de residentes Forum de residentes Coordinadora: Osvaldo Hübscher Arch. Argent. Dermatol. 58: , 2008 Enfermedades autoinflamatorias Matías Maskin, Luis D. Mazzuoccolo y María Eugenia Cappetta Esta sección actualiza temas de interés en la práctica dermatológica. Usamos el método de preguntas y elección múltiple de respuestas, con breves comentarios ad hoc. Abreviaturas utilizadas en el texto: FMF: Fiebre mediterránea familiar TRAPS: Síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral alfa FCAS: Síndrome autoinflamatorio de urticaria familiar por frío NOMID/ CINCA: Desorden inflamatorio multisistémico de inicio neonatal PAPA: Artritis piógena, pioderma gangrenoso y acné HIDS: Hiperinmunoglobulinemia D con síndrome febril periódico PREGUNTAS 1. Cuál de las siguientes no es una característica de las enfermedades autoinflamatorias?: a. Son hereditarias y recurrentes. b. Son producidas por alteraciones en la inmunidad adquirida. c. La amiloidosis es una complicación frecuente. d. La mayoría de los episodios no son provocados por un estímulo específico. e. Entre los episodios inflamatorios los pacientes suelen estar asintomáticos. 2. Marque la respuesta correcta en relación a la fisiopatología y el tratamiento del TRAPS (síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral [TNFR]): a. Se hereda en forma autosómica recesiva. b. Es producida por un aumento de la afinidad del receptor por el TNFα. c. La acumulación intracelular de TNFR1 mutado desencadena eventos inflamatorios. d. El tratamiento de elección es la colchicina. e. Los corticoides sistémicos no mejoran los síntomas en los ataques agudos. 3. Marque la repuesta correcta en relación al TRAPS: a. Los síntomas comienzan habitualmente luego de la pubertad. Tomo 58 nº 6, Noviembre-Diciembre 2008 b. La mayoría de los pacientes presenta máculas y/o placas eritematosas migratrices en miembros. c. Empeora durante el embarazo. d. En la anatomía patológica se observan infiltrados de polimorfonucleares. e. No se asocia a amiloidosis. 4. Marque verdadero o falso en relación a las criopirinas y los mecanismos inflamatorios que éstas regulan: a. Forman parte de la familia de receptores símil Nod. b. Actúan inhibiendo la producción de IL-12. c. Cuando están mutadas estimulan la síntesis de IL- 1β?. d. Son proteínas que se expresan principalmente en los queratinocitos. e. Modulan las síntesis de citoquinas a través de la unión a caspasas. 5. Cuál de las siguientes afirmaciones es incorrecta respecto de la FCAS (Síndrome autoinflamatorio de urticaria familiar por frío)?: a. En general cursa con fiebre. b. La manifestación dermatológica más frecuente son pápulas y placas eritematosas y edematosas. c. Comienza generalmente durante la pubertad. d. Puede acompañarse de conjuntivitis, cefaleas y 249

2 Matías Maskin y colaboradores artralgias. e. Los síntomas comienzan generalmente luego de exposición o contacto con sustancias frías, pero puede ocurrir con un periodo de latencia de varias horas. 6. Una de las siguientes tríadas identifica al NOMID/ CINCA (desorden inflamatorio multisistémico de inicio neonatal). Marque la opción correcta: a. Uveítis, artritis granulomatosa y urticaria. b. Artritis con sobre crecimiento epifisario, compromiso sistema nervioso central y exantema urticariforme. c. Serositis, artritis, dolor abdominal. d. Linfadenopatía, artritis y dolor abdominal. e. Urticaria, serositis y dolor abdominal. 7. Respecto del síndrome de Muckle-Wells, todas las opciones son correctas excepto una: a. La amiloidosis es una complicación frecuente. b. El exantema es más prolongado que en el FCAS. c. La biopsia de piel muestra infiltrado neutrofílico perivascular y edema de dermis. d. La mayoría de los ataques son desencadenado por el frío. e. Responde al tratamiento con Anakinra. 8. Señale la afirmación correcta con respecto a la Fiebre Mediterránea Familiar (FMF): a. La mayoría de los pacientes presenta el primer episodio entre la cuarta y quinta décadas de la vida. b. Es un trastorno autosómico dominante, y es más prevalente en la cuenca del Mediterráneo. c. La manifestación dermatológica más frecuente consiste en lesiones símil erisipela. d. No se asocia al desarrollo de amiloidosis en el curso de la enfermedad. e. La colchicina no previene el desarrollo de amiloidosis. 9. Señale la afirmación correcta con respecto al síndrome de hiperinmunoglobulinemia D: a. El 30% de los pacientes presenta manifestaciones dermatológicas durante las crisis. b. La manifestación cutánea más frecuente consiste en máculas eritematosas. c. El dosaje de IgD elevado confirma el diagnóstico. d. Los episodios se inician durante la adolescencia. e. La amiloidosis es una complicación frecuente. 10. Señale la afirmación correcta con respecto al Síndrome PAPA (artritis piógena, pioderma gangrenoso y acné): a. Es un trastorno autonómico recesivo. b. Suele manifestarse en pacientes añosos. c. Afecta principalmente el esqueleto axial. d. La artritis siempre es precedida por un traumatismo. e. La variante de acné característica de este síndrome es la quística. 11. Señale la respuesta incorrecta en relación al síndrome de Blau: a. Hay casos familiares y esporádicos. b. Es una afección granulomatosa de articulaciones, piel y úvea. c. El compromiso cutáneo es un rash escamoso e ictiosiforme. d. La sinovitis clínica es muy frecuente. e. El diagnóstico diferencial con sarcoidosis de comienzo juvenil es dificultoso. RESPUESTAS 1. Opción correcta: b. Las enfermedades autoinflamatorias son un conjunto de patologías que se caracterizan por presentar alteraciones hereditarias en la inmunidad innata. Estas enfermedades, también denominadas síndromes febriles periódicos hereditarios, tienen un curso crónico, recurrente y autolimitado. Se caracterizan por presentar episodios de inflamación no provocados y sin autoanticuerpos detectables, mediados por la activación de neutrófilos, monocitos y distintas cascadas de citoquinas. Estos episodios inflamatorios están dirigidos contra tejidos propios, pero no contra antígenos específicos. Fuera de los episodios inflamatorios, los pacientes no suelen presentar síntomas. Existen por lo menos ocho entidades que pertenecen a este grupo: fiebre mediterránea familiar (FMF), síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS), hiperinmunoglobulinemia D con síndrome febril periódico (HIDS), síndrome de artritis piógena, pioderma gangrenoso y acné (PAPA), la enfermedad de Blau y la familia de las criopirinopatías. Estas últimas comprenden al síndrome autoinflamatorio frío familiar (FCAS), el síndrome de Muckle-Wells y la enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID o CINCA). 2. Opción correcta: c. El síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral es un trastorno autosómico dominante del cual se han descripto hasta la actualidad aproximadamente 50 casos. Las formas mutantes del receptor tienen menor afinidad por el TNF y estimulan los mecanismos inflamatorios por vías 250 Arch. Argent. Dermatol.

3 Forum de residentes independientes de la unión a su ligando. Existen por lo menos tres hipótesis acerca de la fisiopatogénesis del TRAPS. Inicialmente se postuló que había una disminución en la actividad de las metaloproteinasas que clivan el receptor en la superficie celular. Esto daría lugar a menor TNF soluble, mayor concentración de receptores en la superficie celular, y por lo tanto a mayor activación de receptores. En segunda instancia se encontraron trastornos en el plegamiento de la proteína que impiden el transporte hasta la membrana. La acumulación intracelular de receptor 1 de TNF activaría la vía del factor de transcripción kappa B. Otro de los mecanismos que derivan de la acumulación intracelular de receptor de TNF es la respuesta de estrés del retículo endoplásmico. La acumulación del receptor en el retículo activa en forma directa la vía del NFkB y la síntesis de reactantes de fase aguda. Por último se describió otro mecanismo por el cual la acumulación de TNF intracelular produciría un disbalance entre la inducción de apoptosis y la estimulación de la inflamación al activar el NFkB. De esta manera se desviaría la respuesta hacia una activación preferencial de las vías proinflamatorias. A diferencia de otras enfermedades autoinflamatorias, el TRAPS es resistente a la colchicina. Durante los episodios agudos se utilizan corticoides sistémicos en dosis de 1 mg/kg de prednisona. El etanercept mejora los síntomas en los episodios agudos y se utiliza en dosis de 25 mg subcutáneos dos veces por semana. Este fármaco actúa sobre los mecanismos extracelulares del TRAPS, pero no inhibe los mecanismos inflamatorios secundarios a la acumulación intracelular del TNFR1. En un paciente resistente al etanercept se utilizó anakinra con buena respuesta, lo que indicaría que la IL 1 está involucrada de alguna manera en la génesis de esta patología. 3. Opción correcta: b. El TRAPS se caracteriza por episodios febriles recurrentes de días a meses de duración (promedio de 21 días). No existe periodicidad fija, pero los episodios ocurren aproximadamente cada 5 a 6 semanas. La edad media de aparición es 3 años, pero se han descripto casos en los cuales la enfermedad se inició después de los 50 años. Los ataques del TRAPS se desencadenan habitualmente sin un estímulo específico, pero en ocasiones pueden iniciarse luego de traumatismos, infecciones, estrés y ejercicio. Los cambios hormonales afectan la enfermedad y durante el embarazo la enfermedad suele mejorar. La manifestaciones sistémicas más frecuentes son: fiebre, edema periorbitario unilateral, máculas y/o placas eritematosas migratrices en miembros, dolor abdominal, mialgias, cefalea, conjuntivitis, dolor precordial y artritis. Con menor frecuencia se pueden observar fascitis, miocarditis, faringitis y estomatitis. La complicación más severa es la amiloidosis AA, que puede llevar a la insuficiencia renal. El etanercept demostró ser eficaz para el tratamiento de la amiloidosis asociada a TRAPS. En el laboratorio se encuentran niveles aumentados de proteína C, neutrofilia, aumento en la eritrosedimentación, activación del complemento y niveles elevados de IgA e IgD. Entre los episodios pueden persistir alteraciones del laboratorio a pesar de la ausencia de síntomas. 4. Opción correcta: a) V, b) F, c) V, d) F, e) V. Las criopirinas (NALP3) son receptores de reconocimiento de patrones que forman parte de la familia de receptores símil Nod. Son expresadas en granulocitos, células dendríticas, linfocitos B y T, monocitos (escasamente) y en células epiteliales de la mucosa oral y genital. Son codificadas por un gen denominado CIAS1 (o NALP3) y tienen 3 dominios: el N Terminal PYD, el central denominado NACHT y el C Terminal rico en repeticiones de leucina. Al día de hoy han sido detectadas más de 50 mutaciones del gen, la mayoría de las cuales afecta el dominio central del mismo. Esta proteína forma parte del complejo multiproteico conocido como NALP3 inflamasoma, que juega un rol fundamental en la regulación de la inmunidad innata en respuesta a toxinas bacterianas, ARN, componentes virales y cristales de ácido úrico. Los inflamasomas son complejos que median la activación de caspasas inflamatorias y estimulan la maduración de citoquinas proinflamatorias. Para formar el inflamasoma la criopirina se une a la proteína adaptadora ASC (Apoptosis-associated Speck like protein), que contiene un dominio reclutador de Caspasa (CARD) y juntas reclutan a la caspasa inflamatoria 1 y de esta manera procesa pro IL-1B, pro IL-18 y pro IL-33 a sus formas activas. Particularmente la síntesis y liberación de IL- 1B está estrictamente regulada desde la transcripción del gen hasta el clivaje del precursor de IL-1B a través de distintos mecanismos de seguridad tales como proteínas conteniendo un CARD, que interferirían con el reclutamiento de la caspasa 1 y proteinasas inhibidoras directamente de la caspasa 1, entre otros. Las mutaciones de este gen determinan tres entidades distintivas con distintos grados de severidad: FCAS, SMW y NOMID. La variación fenotípica entre estas tres enfermedades, con la misma aparente base genética, probablemente refleje diferencias sutiles en los efectos de las diferentes mutaciones en la base genética de cada individuo o los efectos de los factores ambientales. Las mutaciones en el gen CIAS1 (NALP3) alteran el balance Tomo 58 nº 6, Noviembre-Diciembre

4 Matías Maskin y colaboradores fisiológico entre la función proinflamatoria y proapoptótica de NFkB, a favor de la primera de ellas. Esta cadena de eventos incrementa la producción de IL- 1β?. 5. Opción correcta: c. El FCAS fue descripto en la década del 40 y se caracteriza por presentar episodios intermitentes de fiebre, exantema urticariforme y dolor de miembros inferiores. El compromiso de la piel está dado por pápulas y placas eritematosas de distribución generalizada que casi invariablemente comienzan antes de los 6 meses de vida. El contacto con sustancias frías o la exposición a bajas temperaturas desencadenan los ataques de FCAS. Dichos ataques comienzan en promedio a las 2 1/2 horas del contacto y duran menos de 24 horas. Otros síntomas acompañantes son cefaleas, náuseas, dolor abdominal, sudoración, conjuntivitis, visión borrosa, dolor ocular y poliartritis. El origen de la enfermedad radica en la alteración genética del CIAS1, confirmado por múltiples mutaciones detectadas en diferentes pacientes y que derivan en un estado proinflamatorio mediado por IL-1β?. 6. Opción correcta: b. El NOMID/CINCA es una enfermedad autoinflamatoria que se distingue por presentar sus síntomas desde el nacimiento o durante el período neonatal. La tríada característica está formada por artritis con sobrecrecimiento epifisario, compromiso neurológico y exantema urticariforme. Las manifestaciones cutáneas se encuentran en el 100% de los niños afectados y consisten en un exantema migratriz de tipo urticariforme no pruriginoso. A diferencia de las otras criopirinopatias la erupción cutánea es permanente. El compromiso de sistema nervioso central se debe a la irritación meníngea crónica (infiltración de polimorfonucleares), que ocasiona la aparición de convulsiones, cefaleas, episodios de hemiplejía transitoria e inclusive espasticidad de miembros inferiores. El daño sensorial se incrementa con la evolución de la enfermedad, con desarrollo de defectos visuales progresivos y ceguera, así como de sordera de percepción progresiva. La gravedad del compromiso articular varía en los pacientes desde artralgias, con tumefacción episódica, hasta aquellos niños en los que se desarrolla artropatía grave (con correlación radiológica) de sobrecrecimiento rotuliano y epifisario-metafisario, asociado a derrame articular, con el advenimiento posterior de graves contracturas articulares y discapacidad funcional. En este último caso, por lo general la artropatía debuta en el primer año de vida. Es característica también la aparición de hepatoesplenomegalia y poliadenopatías. Los brotes de la enfermedad se acompañan de fiebre y en el laboratorio se puede observar anemia, leucocitosis y reactantes de fase aguda elevados. En la biopsia de piel se observan infiltrados de polimorfonucleares y linfocitos, pero a diferencia de la urticaria, no se observan mastocitos. En general no se observa respuesta a antiinflamatorios no esteroideos, corticoides e inmunosupresores. Recientemente se ha observado mejoría e incluso desaparición del cuadro clínico con la utilización de anakinra, un antagonista del receptor de IL-1β?. Anakinra se administra por vía subcutánea y debido a su corta vida media debe usarse en forma diaria. Además existen publicaciones acerca de pacientes que se beneficiaron con el uso de etanercept. 7. Opción correcta: d. Hasta el 2007 se habían descrito cerca de 100 casos de esta enfermedad. Comúnmente se manifiesta en la infancia y se caracteriza por episodios agudos febriles de horas de duración. Se presenta como manifestaciones inflamatorias, dolor abdominal, artralgias u oligoartritis, mialgia, urticaria y conjuntivitis. Los ataques no son precedidos por contacto o exposición al frío. Algunos pacientes desarrollan en forma tardía sordera de tipo sensorial. Después de varios años, la condición inflamatoria se puede complicar por el desarrollo de amiloidosis de tipo AA (26%), que puede afectar la mayoría de los órganos y tejidos, especialmente el riñón. Durante los episodios clínicos, el laboratorio muestra una típica respuesta de fase aguda. Actualmente anakinra ha demostrado ser rápidamente eficaz en controlar en algunos pacientes el cuadro inflamatorio, que de perpetuarse conduce a la aparición de amiloidosis sistémica. En algunos pacientes la colchicina presentó un efecto favorable en la intensidad y recurrencia de los episodios febriles, mientras que en otros se han utilizado altas dosis de esteroides con igual eficacia. 8. Opción correcta: c. La FMF es un trastorno autosómico recesivo, que se presenta con mayor frecuencia en población judía, árabe, armenia, turca e italiana. Es el síndrome de fiebre periódica más frecuente. El gen MEFV que se encuentra en el cromosoma 16 codifica para la proteína pirina y es el afectado en esta entidad. Se postula que el gen MEFV es un regulador específico de la inflamación en leucocitos. Este gen se expresa principalmente en granulocitos, monocitos, células dendríticas y fibroblastos cutáneos, peritonea- 252 Arch. Argent. Dermatol.

5 Forum de residentes les y sinoviales. La proteína pirina comparte con más de 20 proteínas humanas un dominio denominado PYD, entre las cuales se encuentran las proteínas asociadas a apoptosis con un dominio reclutador de caspasas (ASC). A través de la interacción con ASC, la pirina regula la activación de IL- 1b y parece funcionar como un inhibidor de caspasa-1/il-1b. Además regula en forma directa la vía del factor nuclear kb. El 90 % de los pacientes manifiesta el primer episodio antes de los 20 años. Los mismos se caracterizan por episodios febriles de 6-72 hs de duración, lesiones símil-erisipela en miembros inferiores, artritis casi siempre monoarticular, dolor abdominal severo y serositis. Las placas eritematosas símil erisipela son la manifestación cutánea distintiva de la FMF y se desarrollan en aproximadamente el 46% de los pacientes. Comprometen específicamente en forma simétrica o unilateral los miembros inferiores, principalmente la cara anterior de las piernas o el dorso de los pies. Habitualmente las placas son menores de 15 cm. Los niños pueden presentar además lesiones purpúricas en cara, tronco y extremidades. El 5% de los niños con FMF presentan asociación con púrpura de Schöenlein-Henoch. A pesar de que los pacientes se encuentren asintomáticos entre los episodios, presentan evidencia bioquímica de inflamación. La amiloidosis AA representa una complicación severa. La colchicina es el tratamiento de elección y el 95% de los pacientes tratados presenta mejoría. La misma reduce la frecuencia y severidad de las crisis y previene el desarrollo de amiloidosis. Existen publicaciones de pacientes que no respondieron a la colchicina y fueron tratados exitosamente con anakinra. 9. Opción correcta: b. La hiperglobulinemia D es un trastorno autosómico recesivo que se caracteriza por fiebre recurrente, linfadenopatía cervical, artralgias (con menor frecuencia artritis), síntomas gastrointestinales y erupciones cutáneas. Clásicamente las crisis duran de 3 a 7 días y ocurren cada 4 a 8 semanas Es más frecuente en población europea, principalmente de origen holandés. La enfermedad generalmente se manifiesta en la temprana infancia y el primer episodio suele ocurrir antes del año de vida y puede ser desencadenado por inmunizaciones. Durante los episodios febriles el 79% de los pacientes desarrollan manifestaciones cutáneas, habitualmente máculas eritematosas. También pueden presentar pápulas eritematosas, lesiones urticariformes y nódulos eritematosos. El diagnóstico se realiza en base a la presencia de las manifestaciones clínicas asociadas a dos determinaciones de IgD mayores a 100 mg/l, en dos ocasiones separadas por un mes. El examen histopatológico generalmente revela vasculitis leve y un infiltrado polimorfonuclear en dermis. La amiloidosis es una complicación muy infrecuente. Se han descripto más de 35 mutaciones del gen que codifica la mevalonato quinasa, localizado en el cromosoma 12 e identificado como el responsable de la enfermedad. La mevalonato quinasa es una enzima que cataliza la conversión de ácido mevalónico a ácido 5 fosfomevalónico en la síntesis de esteroles. La acumulación de mevalonato y la falta de isoprenoides serían la causa de la estimulación de la inflamación mediada por IL-1β?. El déficit total de la mevalonato quinasa produce otra enfermedad denominada aciduria mevalónica, la cuál se caracteriza por retardo mental, ataxia cerebelosa, cataratas, anemia y fiebre periódica. A diferencia de estos pacientes, los enfermos con HIDS tienen una actividad enzimática de 1-5%. Por esta razón, los niveles plasmáticos de mevalonato no son muy elevados, y solamente durante los episodios agudos se detectan niveles elevados de ácido mevalónico en orina. El estudio genético, la determinación de la actividad enzimática o la detección de niveles de ácido mevalónico en orina son los métodos disponibles para confirmar el diagnóstico. No existe un tratamiento eficaz. Las modalidades terapéuticas incluyen: inmunoglobulina endovenosa, ciclosporina, corticoides, AINES, etanercept y anakinra. Los inhibidores de la HMG-CoA como la simvastatina, que inhiben la síntesis de mevalonato, se utilizaron recientemente con buenos resultados. 10. Opción correcta: e. El síndrome PAPA es una entidad rara, autosómica dominante, que compromete la piel y las articulaciones. La enfermedad se manifiesta a edad temprana con artritis estéril y destructiva que afecta el esqueleto no axial. Las manifestaciones dermatológicas consisten en acné quístico, abscesos estériles y úlceras cutáneas que remedan al pioderma gangrenoso. Los pacientes pueden presentar fiebre y colon irritable. El gen responsable se localiza en el cromosoma 15 y codifica la proteína ligadora de CD2 (CD2BP1). Esta última parece secuestrar pirinas y así disminuir su efecto inhibitorio en la vía de IL-1b. Los tratamientos consisten en corticoides sistémicos y agentes biológicos. Existen reportes de pacientes pediátricos tratados exitosamente con infliximab, etanercept y Anakinra. 11. Opción correcta: d. El síndrome de Blau es la única enfermedad autoinflamatoria con mutación conocida, que no se asocia con fiebre periódica. Se hereda en forma auto- Tomo 58 nº 6, Noviembre-Diciembre

6 Matías Maskin y colaboradores sómica dominante. Su etiología esta dada por mutación en CARD15/ NOD2 sito en el cromosoma 16, gen que también causa susceptibilidad para el desarrollo de enfermedad de Crohn. Su patogénesis exacta no ha sido aclarada. El cuadro clínico comienza alrededor del año de edad con sinovitis exuberante de pequeñas y grandes articulaciones, uveítis granulomatosa y exantema pápulo-escamoso de color salmón/tostado. Otras manifestaciones son granulomas asintomáticos en hígado y riñón o vasculitis craneal, aórtica y mesentérica. Los corticoides son la única alternativa terapéutica. Bibliografía 1. Farasat, S.; Aksentijedic, H.; Toro, J.: Autoinflammatory Diseases. Arch Dermatol 2008; 144: Kanazawa, N.; Furukawa, F.: Autoinflammatory syndromes with a dermatological perspective. J Dermatol 2007; 34: Drenth, J.P.; van der Meer, J.P.: Hereditary Periodic Fever. N Engl J Med 2001; 345: Meiorin, S.; Espada, G.; Rosé, C.: Enfermedades Periódicas Febriles en Pediatría. Arch Argent Pediatr 2006; 104: Yao, D.; Furst, D.E.: Autoinflammatory diseases: an update of clinical and genetics aspects. Rheumatology (Oxford) 2008; 47: Church, L.D.; Cook, G.O.; McDermott, M.F.: Primer: inflammasomes and Interleukin 1 beta in inflammatory disorders. Nat Clin Pract Rheumat 2008; 4: Arch. Argent. Dermatol.