11 Número de publicación: Int. Cl.: 72 Inventor/es: Dunger, David B. 74 Agente: Carpintero López, Francisco

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl.: A61K 38/27 ( ) A61P 3/10 ( ) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Uso de la hormona del crecimiento en dosis bajas. 30 Prioridad: SE Titular/es: Pfizer Health AB Stockholm, SE 45 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Dunger, David B. 45 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Carpintero López, Francisco ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, Madrid

2 Uso de la hormona del crecimiento en dosis bajas. DESCRIPCIÓN La presente invención se refiere al tratamiento de pacientes que necesitan aumentar la sensibilidad a la insulina mediante la administración de la hormona del crecimiento o de sus análogos, preferentemente de la hormona humana del crecimiento, a una dosis baja, y la utilización de la hormona del crecimiento o de sus análogos, preferentemente de la hormona humana del crecimiento, para la fabricación de un medicamento útil para aumentar la sensibilidad a la insulina en una terapia a dosis bajas. Antecedentes La hormona humana del crecimiento, hgh, es una proteína formada por una cadena única de 191 aminoácidos. La molécula está entrecruzada por dos puentes disulfuro y la forma monomérica posee un peso molecular de 22 kda. Las preparaciones de hgh se han obtenido a partir de las pituitarias humanas, pero en la actualidad los productos que se encuentran en el mercado están producidos mediante procedimientos recombinantes rhgh. En el mercado se encuentran dos tipos de preparaciones hgh recombinantes útiles terapéuticamente: uno, el auténtico, por ejemplo, Genotropin, Pharmacia AB, y un análogo con un residuo adicional de metionina en el extremo N- terminal, por ejemplo, Somatonom. hgh se utiliza para estimular el crecimiento lineal en pacientes con detención del crecimiento de origen hipopituitario o síndrome de Turner, pero se han sugerido asimismo otras indicaciones. La terapia de la hormona del crecimiento se utiliza en los niños para promover el crecimiento y en los adultos para mejorar la fuerza muscular, reducir la masa de grasa y mejorar los perfiles metabólicos, que podrían predisponer a la enfermedad cardiovascular. Al contrario que los efectos promotores del crecimiento de la hormona del crecimiento, los efectos metabólicos se han estudiado menos a menudo, pudiendo ser todavía muy importantes para la evaluación del riesgo-beneficio de la terapia de GH en los adultos. Se sabe que la terapia con GH contrarresta las acciones de la insulina y está contraindicada para los individuos que padecen diabetes mellitas En la actualidad, la terapia con GH en los adultos es controlada utilizando los niveles séricos de IGF-I, pero es posible que sean los efectos metabólicos los más significativos para mejorar la sintomatología y los perfiles de riesgo de la enfermedad, siendo necesario desarrollar métodos para evaluar formalmente estas respuestas. Técnica anterior La complementación de reemplazo de la hormona del crecimiento en las ratas hipofisectomizadas se ha mostrado que mejora la captación de glucosa por parte del músculo diafragmático, véase Diabetes, 1962, Vol 11 (3), págs Por el contrario, el tratamiento farmacológico con GH, que da lugar a niveles circulantes suprafisiológicos de la hormona, se sabe que produce una disminución en la captación total de la glucosa del organismo y en su disposición, así como una respuesta metabólica suavizada a la insulina (esto es, resistencia a la insulina) en el músculo esquelético, véase Hettiarachchi M et al., Diabetes 45 (4): , Sin embargo, en los tejidos en los que son metabólicamente distintos de forma notable del músculo, como el tejido adiposo, la GH podría inducir la captación de glucosa, tal como se informa en Endocrinology, 1996, Vol. 137 (11), págs , Riddersträle et al. Koller J et al, Acta Chirurgiae Plasticae, (1998) 40/3 (76-78) da a conocer el efecto de la hormona del crecimiento en el tratamiento de las quemaduras. Se administró la rhgh a dosis diarias de 0,52 i.u./kg, iniciándose en el día 19 después de la quemadura durante 15 días seguidos. Se indica que el tratamiento se toleró bien, excepto por la suave resistencia a la insulina. Los estudios iniciales de reemplazo de la GH en adultos hipopituitarios utilizaron dosis diarias altas de GH (0,07 IU/kg BW; aprox. 3 IU/m 2 ; aprox. 5 IU/día), basándose en la experiencia con niños (Salomón F. et al. NEJM 1989; 321: ). Sin embargo, estos estudios se asociaron con un aumento en la incidencia de efectos secundarios (principalmente la retención de sales y agua), que habitualmente se quitaron reduciendo la dosis. En estudios secuenciales utilizando la mitad de esta dosis (0,035 IU/kg BW; aprox.1,5 IU/m 2 ; aprox. 2,5 IU/día), la incidencia de efectos secundarios disminuyó significativamente (Mardh G, et al. Endocrinol Metab 1995:2:11-16) Esto está también de acuerdo con la utilización de dosis más bajas en los adultos que en los niños, ya que la producción fisiológica de GH disminuye con la edad (Iranmanesh A et al, J. Clin Endocrinol Metabolism 1991:73: ). Rosenfalck et al demostraron recientemente los efectos beneficiosos de una dosis relativamente baja de terapia de reemplazo de GH (dosis promedio de 1,8 IU/día) en adultos deficientes en GH sobre la composición corporal, con un aumento en la masa corporal magra y una reducción en la grasa corporal. A pesar de estos cambios favorables, se observó un deterioro en la sensibilidad a la insulina con una cuarta parte de los pacientes que desarrollaba una tolerancia reducida a la glucosa (Rosenfalck AM, et al, J. Clin. Endocrinol metab 2000; 11: ). En 1998, la Growth Hormone Research Society recomendó que el reemplazo de GH se iniciara a una dosis baja (0,45-0,9 IU/día, y aumentara gra- 2

3 dualmente basándose en la respuesta bioquímica y clínica a intervalos mayores de 1 mes (Carroll PV et al, J. Clin. Endocrinol. Metab, 1998:83: ). Murray et al demostraron recientemente que la IGF-1 SD sérica de base es el único determinante requerido para una terapia óptima de reemplazo de GH en adultos deficientes en GH (Murray RD et al, Clinical Endocrinology 2000; 52:537:542). El documento WO da a conocer un procedimiento para tratar la obesidad mediante la administración de GH y de IGF-1. La dosis de GH deberá ser por lo menos de 0,01 mg/kg/día. El documento WO da a conocer la administración combinada de la hormona humana del crecimiento y de la dehidroepiandrosterona parra regenerar el timo humano con el fin de permitir el trasplante intratímico para eliminar el rechazo de órganos y tejidos. Por tanto, se eliminan los efectos secundarios de hiperinsulinemia de la hormona del crecimiento, por ejemplo la hiperinsulinemia en los niños, es decir, se observó que los niveles sanguíneos de la insulina no se elevaban en ellos. En el documento WO97/38709 se trataron individuos obesos con GH para encontrar el potencial de la hormona del crecimiento para reducir la obesidad central. Los individuos tratados presentaban un índice de masa corporal de entre 25 y 35 kg/m 2, una IGF-I menor de 160 µg/l (normal/bajo) y una relación cintura cadera de más de 0,95. El estudio se llevó a cabo durante 9 meses con la administración de rhgh. La dosis diaria de rhgh fue de 0,0095 mg/kg (0,20 IU/kg peso corporal/semana), administrada subcutáneamente antes de irse a la cama. En este estudio, se observaron la actividad de la lipoproteín lipasa (LPL) y la tasa de disposición de la glucosa (GDR). Los pacientes en el documento WO97/38709 son obesos y la rhgh se administró durante 9 meses. No pueden extraerse conclusiones de este estudio para el tratamiento de individuos normales con GH a dosis bajas. El documento WO se refiere a una terapia que implica la administración de hormona humana del crecimiento para mejorar la función celular en el corazón estimulado por la resistencia a la insulina y de ese modo tratar o proteger al corazón de complicaciones capaces de derivarse de esa condición. Sólo se mencionan las complicaciones que provienen de la resistencia a la insulina en el corazón. En ninguna de estas referencias existe una dosis baja de la hormona del crecimiento que se haya administrado a individuos normales y no puede extraerse ninguna conclusión respecto a la sensibilidad a la insulina a partir de los hallazgos que se han mencionado anteriormente. Figuras 40 Las Figuras que ilustran la invención son: Figura 1: porcentaje de sensibilidad a la insulina (HOMA, día 1=100%) (0,003 y 0,008 mg/kg/día) 45 Figura 2: niveles promedio de IGF-1 con la terapia GH l (0,003 y 0,008 mg/kg/día) Figura 3: niveles promedio de IGFBP-3 con la terapia GH (0,003 y 0,008 mg/kg/día) Figura 4: niveles de insulina con la terapia GH (0,0 016 mg/kg/día) 50 Figura 5: Niveles de glucosa con la terapia GH (0,0016 mg/kg/día) Figura 6: Función HOMA de las células beta con la terapia GH (0,0016 mg/kg/día) La invención Hemos encontrado ahora que la terapia con dosis bajas de la hormona de crecimiento (GH) pueden inducir mejoras sostenidas en la sensibilidad a la insulina en individuos normales. Esto es al contrario del dogma habitual, que indica que la GH sólo muestra unos efectos transitorios de tipo insulina y conduce generalmente a la resistencia a la insulina. Se podría predecir a partir de la técnica anterior que la administración de GH a individuos normales conduciría a resistencia a la insulina periférica y a hiperinsulinemia compensatoria, y ciertamente esto no es lo que se observó a las dosis más bajas que aquí se administraron. Nuestra observación de una mejora en la sensibilidad a la insulina en estos individuos normales a los que se administraron dosis más pequeñas de GH, es un nuevo hallazgo y completamente impredecible. La resistencia a la insulina observada en los individuos adultos deficientes en GH es paradójica, porque la deficiencia de la hormona de crecimiento en los niños jóvenes conduce a una sensibilidad aumentada a la insulina. 3

4 En los niños deficientes en GH que se han estudiado, los niños más jóvenes tienden a ser sensibles a la insulina, mientras que los más mayores se vuelven resistentes a la insulina. Así, cuando tratamos pacientes adultos deficientes en GH con GH, las mejoras en la sensibilidad a la insulina podrían resultar justamente de la redistribución de la grasa o del aumento de los niveles de IGF-1. Nuestro hallazgo de que los efectos de las dosis bajas de GH en individuos normales, (no obesos, no deficientes en la GH), en particular, individuos que pueden ser resistentes a la insulina y predispuestos genéticamente al síndrome X es de gran importancia. La capacidad para mejorar la sensibilidad a la insulina en estos individuos utilizando dosis bajas de GH, constituye un hallazgo imprevisto. La presente invención se refiere al hallazgo de que dosis ultrabajas de GH pueden paradójicamente mejorar la sensibilidad a la insulina, al revés que las dosis más altas, que provocan una disminución en la sensibilidad a la insulina y estas diferencias pueden relacionarse con la distinta biodisponibilidad e inhibición de IGF-l por las proteínas de unión en estos individuos normales. Estos datos indican una nueva y única indicación para el tratamiento con la GH a dosis bajas en individuos con una tolerancia reducida a la glucosa o resistencia a la insulina, que están predispuestos subsiguientemente a desarrollar una diabetes de tipo 2 y el síndrome X, pues dicho tratamiento podría reducir la resistencia a la insulina y la susceptibilidad a la enfermedad en estos individuos. Nuestra invención se refiere a una utilización para tratar pacientes que necesitan aumentar la sensibilidad a la insulina, cuya utilización prescribe la administración de la hormona del crecimiento o sus análogos en una dosis baja. La hormona del crecimiento es preferentemente hormona humana del crecimiento y más preferentemente, hormona recombinante del crecimiento El paciente es un individuo normal, es decir, no es un paciente deficiente en hormona del crecimiento y no es obeso. Por terapia con dosis bajas, quiere significarse menos que 0,008 mg/kg/día, preferentemente 0,007 mg/kg/día o menos, más preferentemente 0,005 mg/kg/día o menos y muy preferentemente 0,003 mg/kg/día o menos. La terapia se lleva a cabo preferentemente durante un tratamiento a corto plazo, preferentemente de una duración menor que un mes. La invención se refiere asimismo a la utilización de la hormona del crecimiento, preferentemente de la hormona humana del crecimiento o de de sus análogos para la fabricación de un medicamento útil parra aumentar la sensibilidad a la insulina en los pacientes no obesos y en los que no son deficientes en la hormona del crecimiento, cuando se administra como una terapia a dosis bajas, es decir, menor que 0,008 mg/kg/día y más preferentemente 0,007 mg/kg/día o menos, preferentemente durante menos de un mes. La evaluación del modelo de homeóstasis (HOMA) es un modelo utilizado para estimar la sensibilidad a la insulina (y también de la función de las células beta) a partir de los niveles plasmáticos de glucosa y de las concentraciones de insulina. (Véase Matthews DR et al. 1985, Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia. 28: ). Ejemplo 1 Doce adultos con una GH normal, de edades comprendidas entre 16 y 40 años y un índice de masa corporal normal, se utilizaron para el estudio. 50 Se administró durante un período de 7 días una dosis de 0,003 mg/kg/día de GH, seguida por un período de lavado (o de reposo farmacológico) durante 1 semana y entonces un tratamiento con GH de 0,008 mg/kg/día durante 7 días. Los resultados pueden apreciarse en las Figuras 1 a La Figura 1 muestra que HOMA (día 1= 100%) fue más alto después del primer día cuando se administraron 0,003 mg/kg/día en comparación con 0,008 mg/kg/día. Esto muestra claramente el aumento en el efecto de la sensibilidad a la insulina cuando se administró la dosis baja en comparación con la dosis más alta de 0,008 mg/kg/día. La Figura 2 muestra los niveles promedio de IGF-1 que aumentaron significativamente a partir de los valores basales tanto con la dosis de 0,003 mg/kg/día, como con la de 0,008 mg/kg/día. Al contrario que esto, los niveles de IGFBP-3 no cambiaron con la dosis de 0,003 mg/kg/día, y sólo mostraron un aumento con la dosis más alta de 0,008 mg/kg/día. Este estudio muestra que en los adultos con la GH normal, la terapia con dosis bajas de GH (0,003 mg/kg/día o por lo menos, menor que la de 0,008 mg/kg/día), da lugar a una mejora en la sensibilidad a la insulina. Esto se acompaña por un aumento significativo en los niveles de IGF-1 pero no en los de la proteína IGFBP-3 más importante de unión a IGF-1, sugiriendo que los cambios en la sensibilidad a la insulina pueden relacionarse con la mejora en la biodisponibilidad de IGF-1. 4

5 Ejemplo 2 Se administró una dosis de 0,0016 mg/kg/día (0,005 IU kg/día) de GH durante 15 días a voluntarios normales Los niveles de glucosa disminuyeron de modo consistente durante el período de tratamiento (p=0,00017), mientras que los niveles de insulina no cambiaron. La Figura 4 muestra los niveles de insulina. La Figura 5 muestra los niveles de glucosa y la Figura 6 muestra la función celular beta-homa durante el período. Los niveles de glucosa disminuyeron significativamente durante los 15días, lo que constituye un hallazgo inesperado de alto valor terapéutico. Esta terapia con una dosis incluso más baja de GH (0,0016 mg/kg/día) dio lugar otra vez a una mejora en la homeóstasis glucosa-insulina. HOMA interpretó esto como una mejora en la función de las células beta (p=0,00017), que recuerda a los informes de GH sobre la función de las células beta y la inducción de hipoglicemias), más que la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, sospechamos que esto podría constituir una anormalidad de HOMA, que no fue diseñado para detectar mejoras en la sensibilidad a la insulina, más allá del intervalo normal

6 REIVINDICACIONES Uso de la hormona de crecimiento o de sus análogos para la fabricación de una composición para el tratamiento de los pacientes no obesos y no deficientes en la hormona del crecimiento que presentan una reducción en la tolerancia a la glucosa o resistencia a la insulina, en la que el medicamento debe administrarse de tal manera que el paciente recibe menos de 0,008 mg/kg/día de la hormona de crecimiento o de sus análogos. 2. Uso de la hormona de crecimiento según la reivindicación 1, en la que dichos pacientes son propensos a desarrollar la diabetes de tipo 2 y el síndrome X. 3. Uso de la hormona de crecimiento según cualquiera de la reivindicación 1 o 2, siendo dicha hormona de crecimiento la hormona humana de crecimiento. 4. Uso de la hormona de crecimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha dosis es de 0,007 mg/kg/día. 5. Uso de la hormona de crecimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha dosis es de 0,005 mg/kg/día o menos. 6. Uso de la hormona de crecimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha dosis es de 0,003 mg/kg/día. 7. Uso de la hormona de crecimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha dosis es de 0,0016 mg/kg/día. 8. Uso de la hormona de crecimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, administrándose dicha hormona de crecimiento durante un período de menos de un mes

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