MATERIAL PRODUCIDO Y EDITADO POR PARS MEDIKA, S.A. DE C.V. DIRECCIÓN DE PRODUCCIÓN: DR. GERMÁN PULIDO, DIRECCIÓN DE VENTAS: ALBERTO YARTO, DIRECCIÓN

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2 2 MATERIAL PRODUCIDO Y EDITADO POR PARS MEDIKA, S.A. DE C.V. DIRECCIÓN DE PRODUCCIÓN: DR. GERMÁN PULIDO, DIRECCIÓN DE VENTAS: ALBERTO YARTO, DIRECCIÓN DE ARTE: D.G. JOZYANY GÓMEZ. a_clientes@parsmedika.com.mx tel:

3 INDICE TEMÁTICO Generalidades 5 Factores Predisponentes 6 Clasificación 6 Epidemiología 9 Tratamiento de la Osteoartrosis 9 Analgésicos 10 Antiinflamatorios no Esteroideos 11 Otros Analgésicos 12 Capsaicina 13 Corticoides Intraarticulares 14 Viscosuplementación 14 Glucosamina 15 Condroitín Sulfato 15 Otras Terapias 16 Sysadoa 16 Diacereína 17 3 Perfil Clínico de la Diacereína 17 Mecanismo de Acción 19 Modificación de la Estructura 25 Perfil de Tolerabilidad 29 Reducción de Progresión de la Enfermedad 32 Información para Preescribir 36

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5 GENERALIDADES La osteoartrosis (OA) es un padecimiento crónico degenerativo que ha afectado a los vertebrados desde que aparecieron en la faz de la tierra, por lo que el hombre, desde su advenimiento dentro de la evolución filogenética, no escapa a ella. Su alta prevalencia y capacidad para generar invalidez, le dan a la enfermedad una importancia social y económica. 1 La osteoartrosis se caracteriza por el deterioro progresivo del cartílago articular, y la osteoporosis por la pérdida progresiva del tejido óseo lo cual lo predispone a fracturas. Algunos autores postulan que la Hormona de Crecimiento (HG) y la Somatomedina C (IGF1), podrían jugar un papel importante a nivel de la masa ósea en la osteoporosis y en la artrosis. 2 Este padecimiento, es un trastorno que se relaciona con la edad y de causa no conocida, progresivo e inflamatorio, caracterizado por ocasionar deterioro del cartílago articular y por generar formación de hueso en la región subcondral y márgenes articulares. 3 La composición etárea de la población de un país es trascendente para la estimación epidemiológica de la osteoartrosis. En México, según el censo del año 2000 del Consejo Nacional de Población, 4,860 millones (4.98%) de los habitantes del país tenían 65 o más años de edad, de acuerdo a investigadores anglosajones del 60 al 80% de individuos comprendidos en ese rango de edad presentan hallazgos radiológicos de osteoartrosis, lo que para nuestro caso, equivaldría a 3.4 millones (3.49%); se proyecta para el año 2050 una población global de 132 millones, donde uno de cada cuatro habitantes corresponderá a la tercera edad. 1 5 Afortunadamente se estima que solo la octava parte de los casos de osteoartrosis (12.5%), presentan síntomas. Las encuestas de la consulta externa institucional o privada, enfatizan la frecuencia importante de la osteartrosis en la labor diaria asistencial. 1

6 Los costos por concepto de tratamiento médico, quirúrgico, fisiátrico, jornadas laborales pérdidas, pensiones por invalidez, entre otros, constituyen una erogación cuantiosa. 1 FACTORES PREDISPONENTES Los fasctores más comunes que predisposnen al desarrollo de OA son: Traumatismo, edad (agregación de proteoglicanos disminuida, pérdida de colágena tipo II), obesidad, herencia, inflamación, enfermedades por depósito (hemocromatosis, ocronosis, enfermedad de Wilson y por depósito de cristales). 3 CLASIFICACIÓN Existen varias clasificaciones; sin embargo, una de las más fáciles es la que a continuación se presenta OSTEOARTROSIS PRIMARIA (SITIOS MULTIPLES) 3 Nódulos de Heberden OA generalizada OA erosiva Hiperostosis esquelética idiopática difusa 2. OSTEOARTROSIS PRIMARIA (LOCAL) Columna cervical Cadera Primera articulación carpometacarpiana Articulaciones interfalángicas distales Columna lumbar Rodilla Primera articulación metatarso falángica Articulaciones interfalángicas proximales

7 3. OSTEOARTROSIS SECUNDARIA Congénita (displasia de cadera) Enfermedades por depósito Ocronosis Enfermedad de Wilson Hemocromatosis Gota Enfermedad por depósito de pirofosfato de calcio Articulación neuropática (ej. diabetes mellitus, sífilis) Endocrinológica/metabólica (ej. acromegalia) Osteonecrosis Infección (tuberculosis) Inflamación (artritis reumatoide) La Osteoartritis (OA), denominada también Osteoartrosis o enfermedad articular degenerativa, es la enfermedad de las articulaciones sinoviales más frecuente. Es causa de discapacidad severa, afecta la calidad de vida y genera altos costos económicos y sociales. En estudios clínicos y radiológicos de personas mayores de 65 años se ha encontrado una prevalencia del 20-30%. Se clasifica en formas primarias y secundarias y en subgrupos según el área o articulaciones afectadas. Las de mayor frecuencia y de severas implicaciones son la OA de rodilla y cadera (coxofemorales) a las cuales nos referiremos con mayor énfasis en esta revisión. 3 La patogénesis de la OA es compleja: Los principales elementos comprometidos son el cartílago, con diferentes alteraciones en los componentes de la matriz extracelular, colágena y proteoglicanos, y en el trastorno de la síntesis de colágena tipo II por los condrocitos. El daño del condrocito es consecuencia de una compleja interaccción de factores biomecánicos, genéticos, metabólicos, bioquímicos e inmunológicos: Un trauma único severo o microtraumas repetitivos inducen al condrocito a la generación de enzimas que degradan el cartílago produciendo respuestas reparadoras ineficientes. Asimismo, la OA puede originarse en un daño primario del cartílago debido a defectos en los genes reguladores de colágeno tipo II o por trastornos metabólicos sistémicos. 3 7

8 Se considera actualmente que la debilidad muscular no sólo es consecuencia del desuso secundario al daño articular, sino que es un factor importante en la génesis y progresión de la enfermedad, lo mismo que las alteraciones proprioceptivas. 3 Los factores de riesgo y causas de OA son: Edad avanzada Sexo femenino Obesidad Ocupación Actividades deportivas Trauma previo Debilidad muscular Alteraciones proprioceptivas Acromegalia Factores genéticos Enfermedades por depósito de microcristales. En pacientes con osteoporosis la prevalencia de OA es menor Los hallazgos patológicos en OA son: Cartílago fibrilar erosionado o fisurado, esclerosis o quistes subcondrales, osteofitos, engrosamiento de la cápsula articular, hipertrofia sinovial moderada. 3 8

9 EPIDEMIOLOGÍA La OA es la enfermedad articular más frecuente del ser humano. En las mujeres entre los años la prevalencia es del 30% y en las mayores de 65 años asciende al 86%. En los varones se encuentran cifras similares aunque algo más bajas en los grupos de edades más avanzadas. 2,3 La osteoartrosis afecta a adultos jóvenes laboralmente activos y las lesiones articulaciones inevitablemente impactan en la calidad de vida de las pacientes. Teniendo en cuenta que la expectativa de vida actual para el hombre/mujer es de alrededor de 70 años, debemos actuar sobre la prevención primaria y secundaria de este padecimiento. 4 Las manifestaciones clínicas de la OA son: Dolor, inicialmente desencadenado por el ejercicio y tardíamente cuando el paciente se encuentra en reposo, rigidez matinal moderada, alteración de la marcha y limitación de los movimientos. Los principales signos son: Crepitación articular, hipertrofia ósea, dolor a la palpación ósea o de estructuras periarticulares, mal alineamiento articular y limitación de los arcos de movilidad. 3 TRATAMIENTO DE LA OSTEOARTROSIS Clásicamente el tratamiento se divide en no farmacológico y farmacológico. Las intervenciones quirúrgicas pueden ser de gran valor en las etapas avanzadas. 5,6 9 El tratamiento se orienta al control del dolor, la prevención o disminución de la progresión de la enfermedad, prevenir o aminorar la discapacidad, educar al paciente y al grupo familiar, y ayudar al mejor desempeño social y laboral procurando una buena calidad de vida. 5 Es indispensable considerar que el manejo farmacológico debe estar siempre acompañado de una educación detallada al paciente sobre los diversos aspectos patogénicos, terapéuticos y de pronóstico de la enfermedad, y es fundamental la evaluación de médicos fisiatras que orienten el programa de protección

10 articular, ejercicios, movilidad articular, estiramiento y fortalecimiento muscular y detección precoz de alteraciones proprioceptivas. Estas medidas son básicas para el control del dolor y la prevención en la progresión de la OA. 5 En el manejo del dolor leve o moderado deben indicarse sólo analgésicos, según la evolución y presencia de dolor más severo, se considerará el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), capsaicina tópica, corticoides intraarticulares y, con una evidencia razonablemente aceptable puede recomendarse el uso de ácido hialurónico intraarticular, glucosamina y sulfato de condroitín. El lavado o irrigación articular bajo artroscopia, indicado en ciertas circunstancias es una medida eficaz en el control del dolor. Revisaremos los medicamentos anotados. 6 ANALGÉSICOS El medicamento de elección para el control del dolor leve o moderado en OA recomendada por el Colegio Americano de Reumatología (ACR, por sus siglas en inglés) es el paracetamol. Los mecanismos de acción analgésica son complejos y parecen estar más relacionados con la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas en el hipotálamo y médula espinal, que con una acción periférica. 6 La baja toxicidad gástrica y renal a dosis terapéuticas de este fármaco, adicionada a los menores costos con relación a los AINEs, dan al paracetamol la primera opción en el control del dolor leve o moderado. Es el medicamento recomendado para control del dolor en pacientes con falla renal por la National Kidney Foundation de los Estados Unidos. 6,8 10 Dos aspectos principales para considerar en el uso del paracetamol, son la posible asociación con alteración de la función hepática por lo cual hay una contraindicación relativa en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática o alcoholismo crónico y, en segundo lugar, el incremento de la vida media de la warfarina por lo que se deben reajustar las dosis de ésta según el tiempo de protrombina. 8

11 ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS El dolor moderado o severo de la OA requiere control con AINEs y ocasionalmente con artrocentesis, e infiltración con corticosteroides especialmente cuando se presenta acompañado de inflamación o derrame articular. 8 Los efectos secundarios más importantes asociados al uso de los AINEs son de origen gastrointestinal o renal. Pueden alterar el tiempo de sangrado por sus efectos inhibitorios sobre la agregación plaquetaria, desencadenar reacciones de hipersensibilidad e inducir toxicidad hepática. 8 En el uso de los AINEs se deben considerar los factores de riesgo de compromiso renal: 11 Mayores de 65 años Hipertensión arterial Insuficiencia cardiaca Uso de diuréticos Insuficiencia renal Uso de inhibidores de enzima convertidora de angiotensina Los factores de riesgo para desarrollar gastropatía inducida por AINES son: 6,8 Mayores de 65 años Enfermedad ácido péptica previa Uso simultáneo de varios AINEs Uso de corticosteroides Terapia anticoagulante Duración del tratamiento (riesgo mayor en los 3 primeros meses) Tabaquismo Alcohol Infección por Helicobacter pylori 11 Cuando se administran inhibidores no selectivos de ciclooxigenasa-2 (COX-2), es indispensable emplear una estrategia de gastroprotección al paciente con

12 misoprostol, o inhibidores de la bomba de protones. El uso de antagonistas H2 es controversial. Los inhibidores Cox-2 selectivos, celecoxib y rofecoxib, producen menores efectos secundarios gastrointestinales. No se ha demostrado mayor protección renal con estos medicamentos. 7 Se ha generado una interesante polémica en lo últimos meses por el posible potencial trombogénico de los inhibidores selectivos Cox-2, debido a la alteración en el equilibrio de tromboxano A2 (trombogénico) y las prostaciclinas (antiagregante plaquetario), por la mayor acción inhibitoria sobre éstas últimas. Es recomendable un uso muy cuidadoso en pacientes con antecedentes trombóticos o en quienes tengan indicado el uso de ácido acetil salicilico (ASA) debido a enfermedad cardiovascular. 6,7,8 Algunos AINEs se encuentran disponibles para uso tópico y pueden ofrecer algún beneficio en el control del dolor por OA. 6 OTROS ANALGÉSICOS En el control del dolor severo se puede utilizar tramadol, especialmente en pacientes que tienen contraindicaciones para el uso de AINEs no selectivos o inhibidores Cox-2. 7 El tramadol es un agonista opioide sintético con un mecanismo dual en el control del dolor: Analgesia de acción central, e inhibición de la recaptación de serotonina y norepinefrina que contribuye al efecto analgésico al bloquear los impulsos nociceptivos en la medula espinal. Su acción analgésica en el control del dolor debido a OA, en dosis de 50 a 200 mg, es por lo menos igual al de diferentes AINEs. También puede adicionarse a estos permitiendo una dosificación menor de ambos medicamentos. 6,8 12 En general el tramadol es bien tolerado. Los efectos secundarios son menores si se inicia con dosis bajas y se hacen incrementos moderados. 8

13 Náuseas, vértigo, vómito, somnolencia, diaforesis, fatiga y cefalea. Los efectos secundarios son más frecuentes al inicio del tratamiento y pueden ceder con la disminución de la dosis y continuación del tratamiento. 8 Debe tenerse precaución en pacientes mayores de 75 años o con antecedentes de enfermedad renal o hepática, y evitarse en pacientes con antecedentes de epilepsia o que utilicen antidepresivos por la posibilidad de inducir convulsiones. 8 CAPSAICINA Su aplicación tópica es efectiva en el control del dolor por OA en rodillas y manos. Puede usarse simultáneamente con AINEs. Se usa también en algunos dolores de origen neuropático. 6 La capsaicina es un alcaloide derivado de las solanáceas, del género Capsicum (ajíes o pimienta de los indios según los primeros españoles), sustancia cristalina que se encuentra en la placenta de las semillas. Químicamente es trans-8-metil- N-vainillín-6-nonenamida. Afecta la síntesis, depósito, transporte y liberación de la sustancia P, un neurotransmisor del dolor desde la periferia al Sistema Nervioso Central. 6 Se encuentra disponible en preparaciones tópicas, debe aplicarse alrededor de la articulación dolorosa 3 ó 4 veces al día. Su efecto analgésico se obtiene en las primeras semanas de tratamiento. Al principio el paciente puede experimentar una sensación de picazón, ardor o calor que cede al disminuir la cantidad aplicada o el número de aplicaciones al día. 6,8 13

14 CORTICOSTEROIDES INTRAARTICULARES Los corticosteroides de depósito o de acción prolongada están especialmente indicados en las exacerbaciones agudas del dolor acompañado éste de inflamación o derrame articular. Pueden utilizarse cuando hay dolor moderado o severo, o si ha habido una respuesta inadecuada a las diferentes medidas no farmacológicas y a los analgésicos orales o a los AINEs. 5,6 Su principal utilidad se encuentra en el dolor de rodillas. Durante la artrocentesis debe aspirarse el máximo volumen posible de líquido sinovial antes de la aplicación del esteroide, y el líquido debe enviarse al laboratorio para el estudio citológico, presencia de cristales, tinción de Gram y cultivos si hay sospecha de infección. Aplicando adecuadas técnicas de asepsia la posibilidad de producir infección por la artrocentesis son muy escasas. En raras ocasiones, 24 horas después de la infiltración puede presentarse un cuadro agudo de exacerbación del dolor e inflamación inducida por los cristales de esteroides. Un proceso inflamatorio agudo después de 48 horas obliga a descartar un proceso infeccioso iatrogénico. 6 VISCOSUPLEMENTACIÓN El uso del ácido hialurónico intraarticular aplicado semanalmente durante 3-5 semanas para el dolor por OA de rodillas, ha sido aprobado por la FDA. 5,9 La mejoría del dolor se obtiene más lentamente que con el uso de los esteroides intraarticulares pero en una forma que finalmente es más potente y prolongada, manteniéndose el efecto analgésico durante varios meses El mecanismo de acción no es totalmente entendido pero se sabe que produce una inhibición de citocinas y prostaglandinas mediadoras de la inflamación, inhibe la degradación del cartílago y los estímulos nociceptivos sinoviales. 9

15 GLUCOSAMINA Es un monoaminosacárido natural, sustrato para la síntesis de proteoglicanos constitutivos del cartílago. En estudios experimentales in vitro, ha demostrado una actividad estimuladora sobre los condrocitos, además de incrementar la síntesis de colágeno, e inhibir a las colagenasas y fosfolipasa A2, finalmente ha mostrado disminuir a los radicales libres de superóxidos. Produce efecto analgésico pero se desconoce el mecanismo de acción. Existen estudios clínicos controlados con placebo y AINEs, doble ciego, en los que se demostró un control del dolor más eficaz y duradero que el obtenido con el AINEs El sulfato de glucosamina ha sido el más estudiado pero existen otras alternativas de hidrocloruros, N-acetil y sales de clorhidrato con menos evidencias clínicas de eficacia. Al inicio del tratamiento puede utilizarse la vía parenteral para lograr un efecto más rápido y potente. Se recomiendan ciclos de dos o tres meses dos veces al año por lo menos, ésta conducta no está totalmente definida. 8,10-18 Existen varios estudios llevados a cabo con glucosamina, en los que se ha demostrado que el efecto de este fármaco está sobrevalorado. 11 CONDROITÍN SULFATO El condroitín sulfato esta compuesto de unidades de galactosamina y ácido glucurónico y es uno de los principales componentes del cartílago articular.8,10 15 Algunos estudios sugieren un efecto benéfico en el control del dolor del paciente con artrosis. En algunos países se presenta combinado con sulfato de glucosamina pero faltan aun suficientes evidencias para recomendar su uso. 6,8,10,12-18

16 OTRAS TERAPIAS EN OA Una medida efectiva en el manejo del dolor artrósico es el lavado intraarticular por artroscopia cuando las medidas anteriores han sido poco eficaces. 8 Actualmente se encuentran bajo estudio diversos enfoques de tratamientos que pueden ser modificadores de la evolución progresiva de la osteoartrosis: Las tetraciciclinas, en especial la doxiciclina, posee una potente acción inhibitoria sobre las metaloproteinasas, la colchicina es útil en el control de la inflamación y prevención de las crisis asociadas posiblemente a la frecuente asociación con las artropatías microcristalinas, y la hidroxicloroquina ha sido efectiva en la osteoartrosis erosiva de las manos en estudios de un pequeño número de pacientes. 6,8,10,12-19 Existe evidencia experimental de posibles tratamientos en el campo de la genética y se encuentra bajo estudio el papel de las vitaminas D, C y el control de los radicales de oxígeno. 6,8 En resúmen, el tratamiento actual de la OA se fundamenta en un vigoroso programa educativo, medidas no farmacológicas y medicamentos que adecuadamente utilizados logran un aceptable control del dolor, de la inflamación y un posible retardo en la progresión de la enfermedad, y finalmente, en las medidas fisiátricas y quirúrgicas ortopédicas que permiten mejorar la calidad de vida de los pacientes con osteoartrosis. 8,12-20 SYSADOA (Symptomatic slow acting drug for treatment of osteoarthritis) 16 La diacereína se clasifica en este grupo que tienen como cualidad bloquear a la IL-1 y TN-alfa preservando el cartílago articular y previniendo la progresión degenerativa del mismo. 20a

17 DIACEREÍNA Los beneficios clínicos se analizan en el perfil clínico del producto. PERFIL CLÍNICO DE DIACEREÍNA a base de diacereína (4,5-bis[acetiloxi]-9,10-dioxi-2-antracena del ácido carboxílico) es un agente oral que ha sido desarrollado específicamente para el tratamiento de la osteoartrosis. Posee un nuevo modo de acción que lo diferencia de los antiinflamatorios no esteroides (AINEs) y de otras terapias convencionales. 21 Mecanimo de Acción de Diacereína PLA 4 17 LTA 4 PGF2 TXA2 LTC 4 LTD 4 LTE 4

18 Los estudios clínicos han mostrado que la diacereína es altamente efectiva en el alivio de los síntomas de la osteoartrosis. Más aun, los resultados de los estudios conducidos in vitro en animales y en humanos, indican que puede ser capaz de modificar el curso de la enfermedad. La diacereína tiene un efecto lento sobre los síntomas, y se vuelve aparente de 2 a 4 semanas después de iniciar el tratamiento, alcanzando niveles significativos a las 4-6 semanas posteriores al inicio de la terapia, y persiste por varios meses después de suspender su administración. 21 Los hallazgos de los estudios in vitro han demostrado que, en contraste con los AINEs, la diacereína no inhibe la síntesis de prostaglandinas. Como resultado de esta característica, no muestra toxicidad gastroduodenal en modelos animales o humanos

19 MODO DE ACCION ÚNICO La diacereína tiene un modo de acción único, al inhibir a la IL-1, la cual diferencia de los otros fármacos indicados para el tratamiento de osteoartrosis. En muchos modelos in vitro, la diacereína a dosis terapéuticas ha mostrado inhibir la síntesis y actividad de IL-1, así como estimular los procesos anabólicos. 21,23 Inhibición de la Síntesis y Actividad de IL-1 19

20 Inhibición de IL-1 β De igual forma, la diacereína ha mostrado inhibir la producción de IL-1 por los sinoviocitos en la membrana sinovial. 21 En contraste a los antiinflamatorios no esteroideos, la diacereína inhibe a la IL-1β -producción inducida por condrocitos dentro del cartílago osteoartrítico-. 21 La diacereína inhibe a la actividad estromelisina. 21,22 de la IL-1β estimulada por la 20

21 La diacereína también inhibe la secreción de otras enzimas involucradas en la destrucción del cartílago; por ejemplo, mieloperoxidasa, β-glucoronidasa y elastasa. 22 Inhibición de Enzimas Inflamatorias Efectos anabólicos de la diacereína La diacereína tiene efectos benéficos sobre los procesos anabólicos que ocurren en el cartílago. Se incrementa la producción del factor-β transformador del crecimiento (TGF-β) que es el desencadenante de la proliferación de condrocitos y estimula la producción de colágena II, proteoglicanos y hialuronato. 21

22 Efectivo alivio de los síntomas La eficacia y tolerabilidad de diacereína en el tratamiento de la OA han sido evaluadas en estudios clínicos que involucran a más de 4,800 pacientes. Ha demostrado ser efectiva en reducir el dolor y la insuficiencia funcional, los síntomas mayores de la OA. 23 Mayor alivio del dolor comparada con placebo 22 En un estudio doble ciego 4,183 pacientes con OA de la rodilla o cadera fueron aleatorizados para recibir diacereína a dosis de 50 mg diarios o placebo. El tratamiento fue administrado por 6 meses, pero los pacientes fueron seguidos por 8 meses para que los efectos terapeúticos pudieran ser evaluados. En los primeros dos meses del estudio todos los pacientes recibieron diclofenaco a dosis de 50 mg diarios. De los meses 3 a 8; sin embargo, los AINEs fueron administrados solamente como un medicamento de rescate y su consumo fue monitorizado. 21,23

23 El dolor para realizar las actividades diarias, los criterios de eficacia primaria fueron significativamente mas bajos en el grupo que recibió diacereína, comparado al grupo placebo en el mes 4 (p=0.024) y el mes 6 (p=0.0046); más aun, permaneció significativamente más bajo en el mes 8 (p=0.0069), demostrando que los efectos de la diacereína persisten después de detener el tratamiento. El consumo de medicamentos de rescate fue significativamente más bajo en el grupo de la diacereína que el grupo placebo entre los meses 2 y 8 (p=0.041). 21,23 23 En un estudio doble ciego, 6,288 pacientes diagnosticados radiológicamente con osteoartritis dolorosa de la cadera, fueron aleatorizados dentro de cuatro grupos para recibir uno de los siguientes tratamientos por 8 semanas: 21 Placebo Tenoxicam (20 mg diarios) + placebo Diacereína (50 mg diarios) + placebo Diacereína (50 mg diarios) + tenoxicam (20 mg diarios)

24 La diacereína y el tenoxicam produjeron mejoría significativa en el dolor y la función articular comparada al placebo, aunque el mejor efecto fue visto con la terapia asociada (diacereína más tenoxicam). Las diferencias del placebo se volvieron significativas después de 2 semanas con tenoxicam (p<0.001), y después de 4-6 semanas con diacereína (p=0.008). El análisis detallado de los registros de dolor sugirieron que el escenario de máxima eficacia de diacereína puede no haberse alcanzado al final del estudio, indicando que el tratamiento a largo plazo es necesario para obtener los máximos efectos. La insuficiencia funcional también mostró mejoría significativa en la semana 6 (p=0.031) y en la semana 8 (p=0.030). 24 es efectivo en la reducción del dolor y la insuficiencia funcional, -el mayor síntoma de la OA-. 24

25 MODIFICACION DE LA ESTRUCTURA IN VIVO La combinación de las actividades anticatabólicas y proanabólicas han demostrado in vivo la potencial modificación de la estructura de diacereína. Esto es confirmado en muchos modelos animales. 24 Modelo en granuloma en ratón En el modelo de granuloma en ratón, la diacereína disminuyó significativamente la pérdida de hidroxiprolina y la pérdida de glucosaminoglicanos del cartílago. También mostró reducir significativamente los niveles de IL-1β. 21 Reducción Significativa de IL-1β 25

26 Modelo en conejos. Uso preventivo En un modelo animal (conejo) con OA postraumática, la diacereína mostró la característica de prevenir el daño en el cartílago. La diacereína (administrada el día 1 49) en el grupo del traumatismo, demostró un rango de menor OA comparado al grupo con traumatismo que no fue tratado. 24,25 Reducción de OA Modelo en conejo. Uso curativo En un estudio diferente realizado en modelo de conejo con OA postraumática, la diacereína protegió al cartílago de daños futuros. La diacereína (administrada 30 a 90 días) en el grupo postraumático, demostró una tasa significativamente menor de OA comparado al grupo con traumatismo no tratado. 21,24,25 26

27 Menor Incidencia de OA Modelo en perro con OA crónica En el modelo de caninos con OA, la diacereína redujo significativamente la severidad de los cambios morfológicos de la OA comparada al placebo. 21,26 Reducción de Cambios Morfológicos 27

28 Modificación Significativa de la Progresión de la Enfermedad Modelo ovino En este modelo con OA con menisectomía inducida, la diacereína mostró regular el proceso degenerativo en el cartílago y la placa subcondral. La diacereína disminuyo la tasa histológica de lesiones del cartílago comparada con el grupo no tratado, pero las diferencias no fueron significativas. En el grupo tratado con diacereína pareció haber un discreto incremento en las concentraciones de inhibidores del tejido de la matriz de metaloproteinasa. 26 En varios modelos animales de OA, se ha demostrado que la diacereína modificó significativamente la progresión de la enfermedad

29 BUEN PERFIL DE TOLERABILIDAD es bien tolerado con solo un efecto colateral (laxante) que es de carácter leve y transitorio. Esto es debido a la naturaleza química del producto. 24 Excelente tolerabilidad gastroduodenal Como no inhibe la síntesis de prostaglandinas, no muestra toxicidad gastroduodenal asociada con AINEs. 24 La primera mitad de un estudio clínico de dos partes, investigó el efecto de la diacereína sobre la mucosa gástrica sana. Un total de 20 pacientes con OA de la cadera o rodilla sin lesiones gástricas mostradas por endoscopia fueron aleatorizados para recibir diacereína (50 mg diarios) o naproxeno (250 mg diarios) durante 4 semanas. 24 Efecto de Diacereína en la Mucosa Gástrica Sana 29

30 Los resultados endoscópicos mostraron una diferencia significativa a favor de la diacereína con respecto a la aparición de lesiones gastroduodenales (p<0.05). 23 La segunda parte del estudio investigó el efecto de la diacereína en pacientes con lesiones gastroduodenales preexistentes. Un total de 28 pacientes con OA de la cadera o rodilla y con 2 a 3 lesiones gástricas documentadas por endoscopia, fueron aleatorizados para recibir diacereína (50 mg diarios) o placebo por un periodo de 4 semanas. 21,23 Efecto de Diacereína en la Mucosa Gástrica Lesionada Los resultados mostraron que no hubo diferencias significativas entre el grupo de la diacereína y el grupo placebo. De hecho hubo una mejoría en las lesiones preexistentes en ambos grupos Los resultados del estudio mostraron que tiene buena tolerabilidad gastroduodenal, aun en la presencia de lesiones gástricas preexistentes. 23

31 En un estudio doble ciego a largo plazo que involucró a 8,507 pacientes que fueron aleatorizados para recibir diacereína (50 mg diarios) o placebo por 3 años. Un total de 238 pacientes descontinuaron el estudio, debido a efectos adversos en el grupo de la diacereína (25% en el grupo de la diacereína, comparado al 12% en el grupo placebo), también existieron abandonos por: Ineficacia (14% en el grupo placebo, comparado al 7% en el grupo de la diacereína). Aunque la tasa de abandono parece alta, es similar a la encontrada en otros estudios de esta duración. 22 La mayoría de los efectos adversos observados en este estudio clínico estuvieron relacionados al sistema gastroduodenal. Diarrea y dolor abdominal fueron los efectos adversos más comunes. Debe enfatizarse; sin embargo, que la diarrea en este estudio se definió como evacuaciones sin descompensación electrolítica, y que, en general: 23 Apareció dentro de las primeras dos semanas de tratamiento Fue de intensidad leve a moderada (2 a 3 evacuaciones por día) Desapareció al descontinuar el tratamiento No hubo descompensación electrolítica 31

32 REDUCCIÓN DE PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD ECHODIAH: Evaluación de los efectos modificadores de la estructura de la diacereína en la OA de cadera. 21 El estudio ECHODIAH, fue diseñado para evaluar la capacidad de la diacereína para reducir la disminución progresiva del espacio articular observado en pacientes con OA de la cadera por un periodo de 3 años. El uso de los cambios mínimos en el espacio articular como una variable para la medición de la progresión de la enfermedad, fueron recomendados por varios comités científicos (GREES 1996, OARSI 1996, OMERACT III 1997). La articulación de la cadera fue elegida para permitir las evaluaciones radiográficas. 21 En este estudio doble ciego aleatorizado placebo controlado a 3 años, 507 pacientes con OA primaria de cadera (Criterios de la American College of Rheumatology) recibieron diacereína (50 mg diarios) o placebo. Los criterios radiográficos para la inclusión fueron entre 1 a 3 mm al punto más angosto. Los criterios clínicos de inclusión fueron dolor de cadera diario por al menos un mes de los dos meses que precedieron la inclusión, y un índice de Lequesne de al menos 3 puntos. 21 Se tomaron radiografías de la articulación al inicio y cada año después El punto final de la eficacia primaria del estudio fue la progresión radiográfica de la OA, se evaluó con mediciones en cambio en el espacio articular del índice de cadera. Este punto final fue expresado como la proporción de pacientes con empeoramiento radiográfico, definido por una disminución del espacio articular (espacio articular más angosto) de al menos 0.5 mm durante el periodo de estudio

33 Los puntos finales de eficacia secundaria evaluados cada 3 meses, incluyeron dolor después de actividades físicas (medidas en escala análoga visual de 100 mm), insuficiencia funcional (índice de Lequesne), consumo de medicamentos de rescate y requerimientos de remplazo total de cadera. 21 Placebo n=252 Diacereína n=255 Total 45.2% 48.6% Motivo del abandono Efectos adversos 11.5% 25.4% Remplazo total cadera 14.3% 12.2% Ineficacia 13.9% 6.7% Consentimiento p/suspender 4.0% 3.9% Otros 1.6% 0.4% Valor del % de pacientes - reemplazo total de cadera De los 507 pacientes aleatorizados, 252 recibieron placebo y 255 recibieron diacereína. Al final del periodo de tratamiento de 3 años, 49% de los pacientes en grupo de la diacereína descontinuaron el tratamiento, comparado con 45% en el grupo placebo. Este promedio de puntos finales fue consistente con un promedio observado en otros estudios clínicos de duración similar Las poblaciones primarias para ser analizadas fueron: La población con intento de tratamiento (ITT, por susu siglás en inglés), el cual comprendió a todos los pacientes teniendo al menos una radiografía obtenida después de iniciar el tratamiento, y la población completa, integrando a todos los pacientes que recibieron medicamento por al menos 34 meses. 21

34 Modificación de la estructura Los análisis radiográficos mostraron que la tasa de progresión radiográfica de al menos 0.5 mm, fue significativamente menor y ocurrió después en el grupo que recibió diacereína, comparado con el grupo placebo, ambos en la población ITT (p=0.036) y la población completa (p=0.007). 21 En la población completa, el valor promedio del espacio articular anual fue menor en el grupo de la diacereína comparada con el grupo placebo (p=0.042). El valor mediano del espacio articular durante el estudio comparado con el inicial, sugirió que la progresión anual fue estable en el grupo placebo (0.19 mm/ año), cada año, mientras que declinó progresivamente en el grupo de diacereína (0.18 mm/año al final del primer año 0.14 mm/año al final del segundo año y 0.13 mm/año al final del tercer año)

35 Reemplazo total de cadera La necesidad de efectuar reemplazo total de cadera, (de acuerdo a la modificación de la estructura durante el estudio durante los 3 meses siguientes a la descontinuación del tratamiento), fue menor en el grupo de diacereína (37 pacientes, 14.5%) comparado con el grupo placebo (50 pacientes, 19.8%). 21 Conclusiones Commparada con placebo por 3 años, la diacereína demostró un significativo efecto modificador de la estructura en pacientes con OA de la cadera, más aún puede reducir la disminución progresiva del espacio articular

36 INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR AMPLIA DENOMINACIÓN DISTINTIVA: * DENOMINACIÓN GENÉRICA: DIACEREÍNA FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN: Cápsulas. Cada cápsula contiene: Diacereína...50mg Excipiente cbp...una cápsula INDICACIONES TERAPÉUTICAS: * esta indicada para el tratamiento a largo plazo del dolor e inflamación de Artritis reumatoide, osteoartritis y/o enfermedad articular degenerativa y enfermedades relacionadas. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: * (Diacereína) es un derivado de la antraquinona que ha sido utilizada en desórdenes musculoesquelético y de articulaciones como inhibidor de la interleucina La interleucina-1 es un factor que interviene en la respuesta de macrofagosneutrófilos a la inflamación y desempeña un papel dominante. Este factor junto con TNF (Factor de Necrosis Tumoral) y factores estimulantes de colonias produce un mecanismo de retracción que comienza con la inflamación del tejido, siguiendo con la formación de leucocitos.

37 Después de la administración por vía oral de diacereína, esta sufre un efecto de primer paso hepático y es desacetilada de manera total convirtiéndose en forma de reína. La ingestión simultánea con alimentos provoca un retraso en la absorción y prolonga el t max y al mismo tiempo aumenta su biodisponibilidad. La Reína no conjugada se une a las moléculas de plasma en un 99%, la semivida en plasma es de 5 a 7 horas. La excreción es por vía renal en forma de reína y conjugado de reína (glucurónidos y sulfatos) Diferentes estudios han demostrado que la Diacereína: Inhibe la producción de interleucina-1. Disminuye la actividad colagenolítica. Las propiedades antiartrósicas de la diacereína, se deben a su capacidad para inhibir las citoquinas pro-inflamatorias y pro-catabólicas como la interleucina-1, la cual desempeña un papel importante en la degradación del cartílago articular, así como en la inhibición de la producción y liberación de enzimas que degradan el cartílago (colagenasa y estromelisina). * tiene un inicio de acción lento que no es significativo hasta transcurridas 4 semanas, pero este se mantiene 2 meses una vez suspendido el tratamiento. 37 CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la Diacereína y/o derivados de antraquinona o a cualquiera de los excipientes. Enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn). Obstrucción o seudoobstrucción intestinal. Insuficiencia hepática y renal graves. * no debe ser administrado a menores de 15 años.

38 PRECAUCIONES GENERALES: Debido al retraso en su acción inicial (hasta 4 semanas) es necesario iniciar el tratamiento con analgésicos / antiinflamatorios cuya acción es inmediata, además se debe tomar ininterrumpidamente, durante por menos un mes para empezar a observar sus efectos beneficiosos y por no menos de 6 meses. Los pacientes con deterioro moderado de la función renal deberán ser vigilados como medida de precaución. Además la dosis de diacereína deberá disminuirse de acuerdo a los resultados de las pruebas de función renal. Debe suspenderse temporalmente el tratamiento cuando sean administrados antibióticos ya que pueden afectar la flora intestinal. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No hay hasta el momento estudios adecuados en los seres humanos, por lo que no se recomienda utilizar en mujeres embarazadas. Como los fármacos del mismo grupo, puede aparecer aunque en cantidades mínimas en la leche materna, por lo que no se aconseja la administración de diacereína durante el periodo de lactancia. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las alteraciones que se pueden esperar al inicio del tratamiento en un 10 a 20% de los pacientes son diarrea, deposiciones blandas y dolor abdominal, son dosis dependientes, de intensidad moderada y desaparecen a los pocos días, incluso sin abandonar el tratamiento. La toma del fármaco con las comidas o el inicio del tratamiento con la mitad de la dosis recomendada (50mg/día) puede disminuir la incidencia de los mismos. 38 Se ha observado un oscurecimiento del color de la orina relacionado con la estructura del fármaco

39 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los antiácidos derivados del magnesio, aluminio y calcio pueden disminuir la absorción de Diacereína. * no debe administrarse al mismo tiempo con medicamentos que modifican el tránsito intestinal y/o la calidad del contenido intestinal (fibras). No se han descrito interacciones con warfarina, fenitoína, cimetidina, paracetamol, indometacina, ácido salicílico, glibenclamida, hidroclorotiazida o AINE s, por lo que puede utilizarse concomitantemente con estos, se sugiere administrar * durante las primeras semanas acompañado de un analgésico y/o antiinflamatorio ya que el efecto de * comienza en las primeras 4 semanas de tratamiento. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado alteraciones en las pruebas de laboratorio PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se ha reportado efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad. No se han efectuado estudios en humanos al respecto por lo que no se sugiere su uso durante el embarazo y la lactancia. 39 DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Vía de administración: oral. Dosis: Una cápsula diaria con los alimentos de la noche, durante dos semanas y posteriormente incrementar a una cápsula cada doce horas por no menos de 6 meses. Se recomienda tomar las cápsulas con alimentos.

40 MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En caso de sobredosis puede producirse diarrea masiva. Como medida inmediata se sugiere la reposición de líquidos. PRESENTACIÓN O PRESENTACIONES: Caja con 14, 20, 30, 40 y 60 cápsulas. RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30 o C y en lugar seco. LEYENDAS DE PROTECCIÓN: No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se administre a menores de 15 años. No se use en el embarazo y la lactancia. Literatura exclusiva para médicos. NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO: REPRESENTACIONES E INVESTIGACIONES MEDICAS, S.A. DE C.V. CARRETERA A NOGALES No. 850 LA VENTA DEL ASTILLERO CP ZAPOPAN, JALISCO, MÉXICO NUMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO ANTE LA SECRETARIA: 40 No. De Registro: 237M2004 SSA Clave IPP: DEAR /R2004

41 BIBLIOGRAFÍA Cadile, I.; Castro, R.; Diserio, G.; Fernández, G.; Strusberg, A.; Nota, C.; Onetti, C. Relación entre osteoporosis y osteoartritis primarias. 37º Congreso Argentino de Reumatología. Sociedad Argentina de reumatología Leal, M. A.; Vásquez,D. L.; Bazzano, A. G. Impacto de la osteoartrosis en relación a la esperanza de vida actual. 37º Congreso Argentino de Reumatología. Sociedad Argentina de reumatología. 5.- Nisha J. Manek. Medical Management of Osteoarthritis. Mayo Clin Proced. 2001:76:533_ American College of Rheumatology Subcommitteon Osteoarthritis Guidelines. Recommendations for the Medical Management of Osteoathritis of the Hip and Knee. Arthritis and Rheumatism 2000,vol 43 No 9: Peter E. Lipsky. Editor The Role of COX-2-Specific Inhibitors in Clinical Practice. Proceedings of a Symposium. The American Journal of Medicine, February 19, 2001, volume 110 (3A). 8.- Diccionario de Especialidades Farmacéuticas. Ed. 49, 2003 pp , Lee S. Simon. Viscosupplementation Therapy with Intra-articular Hyaluronic acid: Fact or Fantasy. Rheumatic Disease Clinics of North America 1999, vol 25(2): Chad L. Deal, Roland W. Moskowitz. Nutraceutical as Therapeutic Agents in Osteoarthritis. The role of Glucosamine, Chondroitin Sulfate and Collagen Hydrolysate. Idem pp:

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44 CI:CG05MG