Inmunidad Adaptativa (adquirida ó específica)

Transcripción

1 Inmunidad Adaptativa (adquirida ó específica) Procesamiento y presentación del Antígeno Receptores de Antígeno (BCR y TCR) Moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad Dra Silvina E. Gutiérrez Departamento de Sanidad Animal y Medicina Preventiva

2 Objetivos: Cuál es la estrategia de la IA para reconocer antígenos? Porqué es necesario el procesamiento del Ag? En qué consiste? Cuáles son sus consecuencias? De donde proviene la diversidad de receptores de las células de la IA? Cómo se genera?

3 Introducción a la Inmunidad Adaptativa Inmunidad Innata Inmunidad Adaptativa Especificidad PMAP DAMP Epitopes de Ag microbianos y no microbianos Diversidad de limitada Muy grande Receptores codificada en la R se forman por recombinación línea germinal somática de segmentos génicos Memoria No Si Básicamente 2 tipos de Respuestas inmunitarias Adaptativas Humoral Celular

4 Principales características de las respuestas inmunitarias adaptativas Especificidad Diversidad Memoria Expansión clonal Especialización Falta de reactividad contra lo propio

5 Inducción Efectora Etapas de la RI adaptativa Reconocimiento y Captura Procesamiento Presentación Reconocimiento por LT y selección de clones Activación Expansión clonal Diferenciación

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7 Cómo distingue el sistema inmune lo no propio? Innato: Mediante receptores Receptores para estructuras presentes en microorganismos (PMAP) Adquirido LB: BCR (inmunoglobulina) LT: TCR

8 Linfocitos T y B ven al antígeno con ojos distintos

9 Los linfocitos B reconocen EPITOPES del Ag en su forma nativa l Los linfocitos T necesitan que el Ag sea PROCESADO para reconocer EPITOPES

10 Procesamiento y presentación de Ag Captura del Ag por CPA (células presentadoras de Ag) Fragmentación de proteínas en péptidos Asociación con una mmhc de algunos de los péptidos. Transporte a la superficie celular para su presentación. Reconocimiento por LT específicos Existen diferentes vías de procesamiento dependiendo de la localización celular del Ag

11 Células Presentadoras de Ag profesionales (mmhc II) (y mmhc I) Células Dendríticas Macrófagos Linfocitos B

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13 Maduración de las células dendríticas Piel y mucosas Células dendríticas inmaduras Células dendríticas maduras Eficientes en captación y procesamiento del Ag Alta expresión de RFc y de manosa Baja expresión mmhc II en superficie Baja expresión de moléculas co-estimulatorias (CD40, CD80 (B7.1) y CD86 (B7.2)) En órganos linfoides secundarios Muy eficientes en la presentación de Ag y activación de linfocitos Alta expresión de mmhc II en superficie Alta expresión de moléculas co-estimulatorias Poca capacidad de captación de Ag

14 Células dendríticas Linfocitos B Macrófagos Actividad endocítica Propiedades migratorias Inmaduras maduras Muy alta Baja Media Alta Desde el tejido inflamado al ganglio drenante Sangre OLS En tejido inflamado mmhc II Baja Alta Baja (inducible) Moléculas Baja Alta Baja coestimulatorias (inducible) Baja (inducible) Baja (inducible) Activación de LT LT vírgenes en OLS LT efectores en tejidos periféricos Activan LThf en los OLS Activan LT efectores en tejidos periféricos

15 Vía endocítica (exógena o endosómica) Muestrea ambiente extracelular mmhc II Vía citosólica (endógena o biosintética): Muestrea ambiente intracelular mmhc I También puede haber cierto grado de entrecruzamiento de estas vías

16 Vía citosólica de procesamiento del Ag

17 Vía endosómica de procesamiento del Ag

18 EPITOPE es la parte del Ag reconocida por un linfocito Lineales (8 a 25 aa) Conformacionales Pueden estar expuestos u ocultos

19 Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC o CMH) Complejo genético con más de 100 genes Codifica proteínas involucradas en la respuesta inmune Presente en todas las especies de vertebrados estudiadas Alta homología estructural y funcional entre especies (especialmente ratón y hombre) Organizado en genes de clase I clase II clase III

20 Estructura genética en el humano D E F Clase II Clase III Clase I Nomenclatura: Humano: HLA Ratón: H-2 Bovino: BoLA Porcino: SLA Ovino: OLA

21 Clase I Surco de unión con el péptido Clase II Moléculas del MHC Células nucleadas Células presentadoras de Ag

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24 Moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (mmhc) son propias de cada individuo poligenismo DNI inmunitario polimorfismo codominancia controlan la discriminación propio/no propio HAPLOTIPO: conjunto de moléculas de histocompatibilidad propias de un individuo

25 mmhc I mmhc II Unión al TCR dominio a3 se une a CD8 dominio b2 se une a CD4 Tamaño de péptido 8 a 11 residuos 10 a 30 residuos o más que pueden unir Distribución en tejidos Todas las células nucleadas GR de algunas especies Epitelio tímico APCs (Mf, cél. Dendríticas y LB) Epitelio tímico Función Presentación de Ag Presentación de Ag extracelulares intracelulares a LT CD8+ a LT CD4+ Rechazo de transplantes Inmunidad celular y humoral Inmunidad celular

26 Expresión de mmhc en células de un individuo

27 Una CPA muestra en su superficie varios péptidos diferentes en varias moléculas MHC diferentes que serán reconocidos por varios LT, cada uno con diferentes especificidades. Moléculas MHC Péptidos APC w y z x z w y x

28 Consecuencias: polimorfismo en la población (las mmhc varían entre individuos) Cada individuo ve un antígeno con ojos distintos.

29 Superfamilia de las Inmunoglobulinas BCR

30 TCR: Receptor de Ag del linfocito T colaborador Co-receptor Espacio extracelular Membrana plasmática Citoplasma dominio ITAM Unión a mmhc clase II Colaborador

31 TCR: Receptor de Ag del linfocito T citotóxico Co-receptor Espacio extracelular Membrana plasmática Citoplasma dominio ITAM Citotóxico Unión a mmhc I

32 Función Reconocimiento específico del antígeno Transducción de señales Adhesión

33 Receptor para Ag del linfocito B sitio de unión al Ag Regiones variables (V) Espacio extracelular Regiones constantes (C) Membrana plasmática citoplasma Motivos ITAM

34 Cada clon de LB reconoce una forma distinta (epitope) específicamente P A A N X B Z B Z T Selección clonal

35 Cómo se genera una gran (> ) en un genoma acotado (aproximadamente genes)? Dónde ocurren estos procesos?

36 Cómo se genera una diversidad > en un genoma acotado? Configuración de la línea germinal Recombinación D-J Recombinación V-DJ Transcipción y splicing Recombinación V(D)J Traducción Ensamblado

37 Mecanismo por el que ocurre la recombinación V-J (cadenas ligeras) En las cadenas ligeras: sólo genes V y J

38 Cómo se genera esa diversidad? Receptor LB Cadena pesada región variable región constante V D J m d Algunas combinaciones posibles

39 Cómo se genera esa especificidad? Receptor LT Cadena b La porción variable se construye en forma similar a la cadena pesada de Ig. Cadena a La porción variable se construye en forma similar a la cadena liviana de Ig.

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41 Mecanismos que generan diversidad Recombinación o re-arreglos de segmentos génicos V (D) J Uniones imprecisas (deleción e inserción de bases) Hipermutación somática (sólo BCR, en los órganos linfáticos secundarios, luego del contacto con el antígeno)

42 Procesamiento y presentación de Ag Localización del patógeno Vía de procesamiento Molécula presentadora Célula activada Respuesta predominante Citoplasma (virus) Citosólica mmhc I LTc (CD8+) Celular (lisis de cél. Infectada) Fagolisosoma (bacteria extracelular o virus) Endosómica mmhc II LTh2 (CD4+) Humoral (producción de Ac por plasmocitos) Fagosoma (bacteria intracelular) Endosómica mmhc II LTh1 (CD4+) Activación de Mf (lisis de la bacteria)

43 La vía de procesamiento del Ag determina qué subpoblación de LT se activará Localización del microbio

44 Bibliografía recomendada: Abbas, Lichtman y Pillai. Inmunología celular y Molecular. Elsevier 7ma edición Capítulo 6: Moléculas del complejo principal de histocompatibilidad y presentación de Ag a los linfocitos T Capítulo 7: Receptores inmunitarios y transducción de señales. De este capítulo las siguientes secciones: - La familia de receptores inmunitarios (pg 143 y 144) - El complejo receptor del linfocito T y señales en el linfocito T (pg 145 a 149) - El complejo receptor para el Ag del linfocito B (pg 159 a 161) Ontogenia B: el delicado equilibrio entre la diversidad y la autoinmunidad. Gamberle, Romina. Revista Química Viva, número 3, año 3, septiembre de Disponible en: y en forma impresa en fotocopiadora FCV.

45 Algunas preguntas (más en la guía de estudio) 1. Mencione cuáles son las células presentadoras de Ag profesionales y explique cuál es la más eficiente para activar linfocitos vírgenes 2. Explique cómo diferentes Ag son procesados y presentados en las moléculas del MHC, y a qué subpoblación celular activan en cada caso. Considere el caso de una bacteria de vida extracelular y el de un virus. 3. Esquematice las diferentes formas de reconocimiento del Ag por parte de linfocitos B y T, indicando los receptores más importantes que intervienen en el proceso 4. Qué diferencias encuentra en el reconocimiento por parte de la inmunidad adaptativa comparada con la inmunidad innata?

46 Algunas preguntas (más en la guía de TP) Porqué es necesario que un Ag sea degradable para que se lleve a cabo una respuesta inmunitaria adaptativa? Cuántos péptidos diferentes puede presentar una misma célula presentadora? Cuántos epitopes diferentes puede reconocer un LB? Y un LT? Explique