Micosis profundas y Tiñas: Aspergillus Cryptococcus Trichophyton. Histoplasma Blastomyces Microsporum.

Transcripción

1 TEMA 70.- ANTIFUNGICOS Dr. Antonio J. Carcas Sansuán Departamento de Farmacología y Terapéutica Servicio de Farmacología Clínicas, Hospital Universitario La Paz Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Madrid Infecciones por hongos Micosis profundas y Tiñas: sistémicas: Epidermophyton, Aspergillus Cryptococcus Trichophyton Histoplasma Blastomyces Microsporum. Coccidioides Mucor Candidiasis: Paracoccidioides. C. albicans, C. parapsilopsis, C. pseudotropicalis 1

2 Infecciones por hongos Infecciones por hongos Candidiasis 2

3 Infecciones por hongos Aspergillus Cryptococcus Histoplasma Blastomyces Coccidioides Mucor Paracoccidioides Catalán y Montejo. Rev Iberoam Micol 2006; 23:

4 Clasificación de los antifúngicos según el tipo de micosis ANTIFÚNGICOS PARA INFECCIONES SISTÉMICAS Anfotericina B Azoles: ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol. Flucitosina Equinocandinas: Caspofungina, micafungina, anidulafungina ANTIFUNGICOS PARA INFECCIONES SUPERFICIALES Azoles: clotrimazol, miconazol, tioconazol. Terbinafina Nistatina Griseofulvina Clasificación química de los antifungicos POLIENICOS: Anfotericina B Nistatina AZOLES: Imidazoles: Ketoconazol clotrimazol, miconazol, tioconazol Triazoles: Fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol EQUINOCANDINAS: Caspofungina, micafungina, anidulafungina OTROS: Flucitosina Terbinafina Griseofulvina 4

5 Clasificación de los antifúngicos por su mecanismo de acción Inhibición de la síntesis de la membrana celular: Polienos Azoles Alilaminas (terbinafina) Inhibición de la síntesis de la pared fúngica: Equinocandinas (Inhibidores de la síntesis de glucano) Inhibición de la síntesis de DNA/RNA: Flucitosina Actividad de los antifúngicos Catalán y Montejo. Rev Iberoam Micol 2006; 23:

6 Antifúngicos Poliénicos H 3C O OH OH OH HO O OH OH OH OH CH3 O COOH H3C ANFOTERICINA B O OH O NH 2 OH CH3 NISTATINA Antibioticos poliénicos: Mecanismo de acción Anfotericina se une a las membranas celulares, provocando la aparición de un poro, para ello la molécula de anfotericina constituye un canal transmembrana por el que el hongo pierde iones intracelulares y muere. Anfotericina se une al ergosterol de la membrana de los hongos y algunos protozoos con mucha mayor afinidad que por el colesterol de las membranas plasmáticas animales. 6

7 A proposed unifying model for amphotericin B antifungal activity involving two complementary mechanisms of action that both require mycosamine-mediated binding to sterols: (A) sterol sequestration and (B) membrane permeabilization. Palacios D S et al. PNAS 2011;108: by National Academy of Sciences Anfotericina B: Actividad antifúngica Es fungostático o fungicida Tiene amplio espectro Criptococosis Candidiasis Esporotricosis Blastomicosis Coccidioidomicosis Histoplasmosis Mucormicosis Aspergilosis. 7

8 Anfotericina B: Farmacocinética No se absorbe por vía oral. Administración IV lenta Se distribuye bien, pero no penetra BHE. Se une a lipoproteinas del plasma Se metaboliza parcialmente Se excreta por vía biliar y renal muy lentamente. Anfotericina B: Efectos adversos el 80% de los pacientes sufren un cuadro de insuficiencia renal leve que suele ser reversible. Un 25% de los paciente tienen hipocalemia. Mucho más raramente puede aparecer anemia, lesión hepática, trombocitopenia o reacciones anafilácticas. Es frecuente que durante la administración intravenosa aparezcan escalofrios, fiebre, zumbidos de oidos, cefalea y vómitos. 8

9 Formas liposomales 1) Facilita el acceso del fármaco al lugar de la infección 2) Sirve como reservorio del fármaco en la circulación. 3) Reduce los efectos adversos. Formas farmacéuticas de Anfotericina B 9

10 Nistatina Es otro antibiótico poliénico i de similar il estructura t y mecanismo de acción a anfotericina B. Es fungicida o fungostático Es muy nefrotóxico por vía iv Casi no se absorbe por vía oral. Su uso queda restringido al tratamiento de infecciones por candida superficiales o del tracto digestivo. Azoles Agentes sintéticos caracterizados por la presencia en su estructura de un anillo azólico de 5 atómos, unido a otros anillos aromáticos por enlaces carbono-nitrógeno. Imidazoles (2 N): Miconazol Ketoconazol Triazoles (3 N): Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol 10

11 Azoles: Mecanismo de acción Los azoles se unen a la enzima C14-alfa-demetilasa, e inhiben la transformación de lanosterol en ergosterol. La inhibición altera la fluidez de la membrana, aumentado la permeabilidad d y produciendo d una inhibición del crecimiento celular y de la replicación. Azoles: Mecanismo de acción La enzima C14-alfa-demetilasa, esta acoplada al citocromo P Esta inhibición del citocromo P- 450 es responsable de los efectos adversos que los imidazoles pueden causar en humanos. La afinidad por el P- 450 de los mamíferos es menor en el caso de los Triazoles. La afinidad por el P-450 de los mamíferos es menor en el caso de los Triazoles. 11

12 Azoles: inhibición metabólica Plasma midazolam (MDZ) concentration-time profiles after inhibition by ketoconazole (KTZ) when the relative timing of the administration of the two drugs is varied. The data points are experimental values (pink - control; blue - +KTZ); the solid lines are the profiles predicted Azoles: Actividad antifúngica Son fungostáticos o fungicidas Tienen amplio espectro: Criptococosis Candidiasis Coccidioidomicosis Histoplasmosis os s Blastomicosis La acción es mas variable en Esporotricosis Aspergilosis. 12

13 Imidazoles: Miconazol Se utiliza por vía parenteral (i.v.), intratecal, y tópica. Por vía oral no se absorbe. Tiene una vida media corta, Penetra bien en casi todos los tejidos, no en SNC. Se metaboliza en hígado. Ocasionalmente puede producir anemia, prurito, hiponatremia, leucopenia y trombopenia. Cuando se administra por vía endovenosa flebitis y a veces reacciones anafilacticas. Se utiliza principalmente en candidiasis mucosa (vaginal). Otros imidazoles para infecciones superficiales: Cotrimazol, tioconazol, econazol, etc. Son azoles de administración tópica usados para el tratamiento de candidiasis mucosas (vaginales y otros) Imidazoles: Ketoconazol Es el primer azol que ha podido utilizarse por vía oral para tratar infecciones sistémicas. Se absorbe bien en medio acido, se distribuye bien, salvo en SNC y se elimina por vía hepática con una vida media de 8 horas. A dosis elevada pueden inhibir la síntesis de testosterona y esteroides corticales por lo que a veces produce ginecomastia en varones. El efecto adverso más grave es la aparición de hepatotoxicidad que puede ser fatal. Inhibe el metabolismo de ciclosporina y es estimulado por rifampicina. 13

14 Triazoles Triazoles: Espectro de actividad. Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol C. albicans C. glabrata C. krusei C. tropicalis C. parapsilosis C. lusitanae Aspergillus Cryptococcus Coccidioides Blastomyces Histoplasma Fusarium Scedosporium -- +/- + +/- Zygomycetes

15 Triazoles: ADME Absorción Distribución Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol IV y PO Buena BD Amplia, Buena penetración en SNC Metabolismo Hepatico/Renal PO Capsula Suspension Cápsulas: mejor absorción ó con alimentos. Suspensión: se absorbe mejor en ayunas. Niveles urinarios bajos Mala penetración en SNC Hepatico IV y PO BD oral 90% Amplia Buena penetración en SNC PO Aumento absorción ó con comida rica en grasas Amplia CYP 2C9, 2C19, No sustrato de 3A4 P450, Metabolismo Glucoronoconj. saturable Inhibitor de 3A4 Elimination 80% en orina Excreción por heces Mínima excreción renal Mínima excreciónrenal 66% en heces Triazoles: reacciones adversas e interacciones Fluconazol Interacciones Inhibidor menor de CYP 3A4 Inhibidor moderado de CYP 2C9 Warfarin, fenitoina, ciclosporina, tacrolimus, rifampicina, sulfonilureas RAMs Bien tolerado Nauseas Elevación enzimas hepáticas 15

16 Triazoles: reacciones adversas e interacciones Itraconazol Dosis mg/día (capsulas) Dosis de carga: 200 mg /8h x 3 días. Solución oral: 60% más BD Interacciones Sustrato mayor de CYP 3A4 Inhibidor potente de CYP 3A4 Gran nº interacciones mayores RAMs Contraindicado en pacientes con ICC (inotropico -) Prolongación QT, torsades de pointes, TQ ventricular, parada cardíaca en interacciones. Hepatotoxicidad Rash Hipokalemia Nauseas y vómitos. Triazoles: reacciones adversas e interacciones Voriconazol Interacciones Sustrato mayor de CYP 2CD y 2C19 Sustrato menor de CYP 3A4 Inhibidor débil de CYP 2C9 y 2C19 Inhibidor moderado de CYP 3A4 RAMs Edema periférco Rash (6%) Hepatotoxicidad Cefalea Alteraciones visuales (30%) Fiebre RAMs graves Sindrome Stevens-Johnson Fallo hepático Anafilaxia Insuficiencia renal Prolongación QTc 16

17 Triazoles: reacciones adversas e interacciones Posaconazol Interacciones RAMs Inhibidor importante de CYP 3A4: inmunosupresores, antihistamínicos, fenitoína, estatinas, etc Hipertensión, hipotensión Alargamiento QTc Rash (11%) Hepatotoxicidad (hiperbiliruubinamia, aumentos enzimas hepáticas) Cefalea, fatiga, insomnio Trombocitopenia, neutropenia Fiebre Terbinafina: Mecanismo de acción. Interfiere con las primeras etapas de la síntesis del ergosterol, concretamente inhibiendo la enzima escualeno epoxidasa que realiza la epoxidación del escualeno. Tiene escasa afinidad por P-450. Amplio espectro. En la práctica es muy activo frente candida y epidermophytum 17

18 Terbinafina Farmacocinética Se puede administrar por vía oral o tópica. Buena absorción. Muy lipofílica. Se distribuye muy bien (estrato córneo, pelo, uñas). Se metaboliza en hígado y los metabolitos inactivos se eliminan por riñón. Efectos secundarios e interacciones: Escasa toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes son de tipo digestivo. Interacciones con 2D6 (Codeína, metoprolol, antidepresivos). Usos clínicos: Es uno de los mayores avances en el tratamiento de las infecciones por dermatofitos (tiñas, principalmente la ungueal, pero también la corporal, pies) Equinocandinas: Mecanismo de acción Inhibe irreversiblemente la sintasa B-1,3 D glucano, el complejo enzimático que forma los polímeros de glucano en la pared del hongo. Los polímeros de glucano proporcionan la rigidez a la pared y su rotura reduce la integridad de la pared, la rotura y muerte celular. 18

19 Equinocandinas: mecanismo de acción Equinocandinas EspectroEspectro de actividad albicans glabrata Candida parapsilosis tropicalis krusei lusitanae guilliermondii Aspergillus Cryptococcus Coccidioides Blastomyces Histoplasma Fusarium Scedosporidium Zygomycetes Gallagher JC, et al. Expert Rev Anti-Infect Ther 2004;2:

20 Equinocandinas: farmacocinética Absorción Distribución Caspofungina Micafungina Anidulafungina Solo admin. IV Amplia en todos los tejidos. Mínima penetración en SNC Metabolismo Degradación espotánea, hidrólisis y N- acetilación Degradación química No metabolismo hepático Eliminación Excreción urinaria limitada. No dializable Vida media 9-23 hrs hrs 26.5 hrs Dosis 70 mg IV día 1 50 mg IV/d posteriormente 100 mg IV / día 200 mg IV día 1, 100 mg IV / d posteriormente Ajuste de dosis Child-Pugh 7-9: 70 mg IV día 1, después 35 mg IV / día Inductores CYP 70 mg IV / día Ninguno Ninguno Equinocandinas: Interacciones Caspofungina - No modifica enzimas del CYP - Inductores CYP (i.e. DPH, rifampicina, carbamazepina): - Reducen niveles de caspofungina - Aumento dosis caspofungina - Cyclosporina: Aumenta AUC de caspofungina Hepatotoxicidad - Tacrolimus Cp tacrolimus disminuyen un 20% Monitorización Micafungina - Subtrato e inhibidor menor de CYP3A4 - Aumenta AUC (18%) y Cmax (42%) de nifedipina - Aumenta Cp de Sirolimus Anidulafungina Sin interacciones de relevancia Cappelletty et al. Pharmacotherapy 2007;27:

21 Equinocandinas: Reacciones adversas Generalmente bien toleradas. Flebitis, RAs GIs, hipokalemia Alteración enzimas hepáticas Caspofungina: Tiende a tener mayor frecuencia de alt. hepáticas. Mayor frecuencia de reacciones de infusión y flebitis. Flucitosina Es un agente sintético de administración oral, con actividad frente a las levaduras, cándidas y criptococos. Profármaco Enzima del hongo Antimetabolito 21

22 Mecanismo de acción del 5 FU Tras su transformación a 5-FU, se convierte a 5-Fluorouridina trifosfato y se incorpora al RNA produciendo errores de codificación. También se convierte a 5- Fluorodeoxiuridina monofosfato, que es un inhibidor no competitivo de la timidato sintetasa, interfiriendo con la síntesiside DNA. Flucitosina Farmacocinética: Se absorbe bien por vía oral, distribuyendose de forma amplia y alcanzando concentraciones eficaces en LCR. Un 20% circula unida a proteinas plasmáticas. El 85% del fármaco se elimina sin metabolizar por vía renal. La vida media es de 3-5 horas. Efectos secundarios: poco frecuentes Dependen la conversión a 5-FU, se han descrito alteraciones gastrointestinales, neutropenia, alopecia, etc. Suelen ser reversibles. Usos clínicos: No es de elección para ninguna micosis. Se utiliza en candidiasis sistémica y en criptococosis. Suele utilizarse en combinación con anfotericina B. 22

23 Griseofulvina Es un antifúngico i natural aislado del penicilinium ili i griseofulvum, de acción fungistática y activo frente a dermatofitos. OCH 3 O OCH3 O H 3 CO O Cl H 3 C Griseofulvina: Mecanismo de acción Griseofulvina paraliza la metafase de los hongos alterando la estabilidad de los microtubulos al unirse a la tubulina y así inhibir la formación del huso mitótico. Podría inhibir la síntesis de Ac. nucléicos G G G G Microtubules Centro some Nucleus 23

24 Griseofulvina Farmacocinética: Se absorbe bien por vía oral, aunque es poco soluble, por lo que su absorción mejora con las comidas, sobre todo grasas. Alcanza su concentración máxima hacia las 5 horas. Se metaboliza en el hígado con una vida media de horas. La griseofulvina se incorpora con gran afinidad a las células profundas de la piel recién formadas. Efectos secundarios e interacciones: poco frecuentes: cefalea, fotosensibilidad, d molestias gastrointestinales t ti y neurologicas, ocasionalmente reacciones alérgicas. Interacciona con anticoagulantes, para los que se comporta como estimulante del metabolismo y es a su vez estimulado por fenobarbital. Usos clínicos: tratamiento oral de tiñas superficiales. Preguntas? 24