CAMBIOS CORPORALES EN EL PACIENTE SEROPOSITIVO: LIPODISTROFIA. Dr Carlos Galera HUVArrixaca. Murcia EVES, Valencia, Octubre 2010

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1 CAMBIOS CORPORALES EN EL PACIENTE SEROPOSITIVO: LIPODISTROFIA Dr Carlos Galera HUVArrixaca. Murcia EVES, Valencia, Octubre 2010

2 Agenda Introducción Qué es la lipodistrofia? Como se diagnóstica y como se cuantifica? Por que se origina?. Factores implicados Prevalencia y consecuencias Posibles tratamientos Conclusiones

3 Introducción 1981 Descripción de la enfermedad, primeros casos Descubrimiento del agente etiológico:vih 1985 Test diagnósticos: Test de ELISA y W Blot er fármaco eficaz 1995: Avances en patogenia. TTo dual: AZT+DDI/DDC 1996: Inhibidores de la proteasa. Tto de alta eficacia : Es posible la erradicación? : Enf crónica. Simplificación. Interrupciones del tto. Toxicidad : Comorbilidad del VIH. Envejecimiento. Nuevas dianas, nuevas estrategias y expectativas.

4 Consecuencias del TAR

5 LA INFECCIÓN POR EL VIH ES UNA ENFERMEDAD CRÓNICA MANEJABLE AUMENTO DE LA EXPECTATIVA DE VIDA NECESIDAD DE TAR EFICAZ COMORBILIDAD Enfermedad cardiovascular Lipodistrofia Disfunción renal Osteoporosis Tumores

6 Dislipidemia/RCV Lipoatrofia Hepatitis Renal Densidad mineral ósea Gastrointestinal

7 Qué es la lipodistrofia y como se diagnóstica?

8 Definición de la lipodistrofia Redistribución anómala de la grasa = LIPODISTROFIA Pérdida de grasa = LIPOATROFIA Cara Miembros Nalgas Venas visibles ALTERACIONES METABÓLICAS: R A LA INSULINA, DIABETES Y DISLIPEMIA Acumulación de grasa = LIPOHIPERTROFIA Acumulo abdominal Pechos Area cervical anterior Giba Suprapúbico

9 Cómo se diagnóstica y como se cuantifica?

10 Presentación clínica Lipoatrofia Lipohipertrofia Lipoatrofia y lipohipertrofia pueden coexistir

11 Lipoatrofia Lipohipertrofia Lipoatrofia y lipohipertrofia pueden coexistir o estar por separado 11 Cortesía de Dr P Domingo

12 Diagnóstico y cuantificación En la mayoría de los casos se realiza mediante la observación clínica por parte del médico y del paciente. Medidas antropométricas. Indice cintura/cadera DEXA Tomografía computerizada

13 DEXA

14 TAC abdominal a nivel de L4 Normal Lipodistrofia

15 Por qué se produce?

16 Etiopatogenia de la lipodistrofia

17 Factores relacionados en la aparición de lipodistrofia PACIENTE Edad Sexo IMC Raza Genética INFECCIÓN VIH Duración de la infección Diagnóstico de SIDA Linfocitos CD4 Carga viral TRATAMIENTO ARV Duración de la terapia TAR con AN timidínicos TAR con IP/r TAR con NAN (EFV?)

20 Factores relacionados en la aparición de lipodistrofia PACIENTE Edad Sexo IMC Raza Genética INFECCIÓN VIH Duración de la infección Diagnóstico de SIDA Linfocitos CD4 Carga viral TRATAMIENTO ARV Duración de la terapia TAR con AN timidínicos TAR con IP/r TAR con NAN

21 Lipoatrofia es mayor con la edad (Cohorte HOPS) % of patients Pacientes VIH+ con moderada o severa lipoatrofia (n=337) con una media de seguimiento de 20 meses <40 años años >50 años (n=138) (n=135) Edad (n=64) Lichtenstein KA et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003;32:48 56.

22 La lipoatrofia en pacientes VIH es mayor que en los no VIH +. Estudio FRAM Patients with lipoatrophy (%) Prevalence de lipoatrofia periférica HIV+ Control subjects P<0.001 P< Hombres Mujeres Los pacientes VIH tanto hombres como mujeres presentan más pérdida de grasa que los no VIH y mayor acúmulo central 1. Bacchetti P et al. (FRAM Study group) J Acquir Immune Defic Syndr. 2005;40: ; 2. Bacchetti P et al. (FRAM Study group) J Acquir Immune Defic Syndr. 2006;42:

23 La lipoatrofia existe con la infección por el VIH. Cohorte MACS Cambios corporales Patients (%) Pérdida de grasa evidente en brazos Pérdida de grasa evidente en piernas 0 HIV- (n = 314) HIV+ no tratados (n = 78) HIV tratados (n = 384) Palella FJ et al. Clin Infect Dis. 2004;38:

24 Lipodistrofia y nadir de linfocitos CD4 Cohorte HOPS Min CD4+ Max CD4+ > 350 > > < 200 > < 200 < < 200 < Incidencia de Lipoatrofia (%) Lichtenstein K, et al. CROI Poster 684a (T).

25 ACTG Probabilidad de desarrollo de lipoatrofia 100% Porcentaje de pacientes con lipoatrofia (>20% de pérdida de grasa periférica) por grupo de tto 80% 60% 51% 40% 40% 33% 20% 16% 12% 9% 6% 0% Adaptado de Haubrich R et al. 14 th CROI 2007; Los Angeles. Abstract #38.

26 Con que frecuencia aparece y que repercusión tiene?

27 Prevalencia Varia entre el 11 y 83% en estudios transversales Lipoatrofia incluso mayor prevalencia, depende de la cohorte, los criterios diagnósticos establecidos. En estudios prospectivos, entre un 20-35% de los que inician tratamiento muestran cambios clínicos al año o dos años de iniciar el TAR.

28 Cambios físicos corporales en pacientes infectados por el VIH tratados con antirretrovirales en España Cabrero, E., Burgos, A., Griffa, L. Medical Department. Abbott Laboratories S.A, Madrid. Spain 9 th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection, Glasgow, UK, 9-13 November 2008.

29 Tasa de cambios físicos corporales Encuesta sobre CFC con dos cuestionarios paralelos y cruzados, para pacientes y médicos Se recogieron 965 encuestas de pacientes y 102 médicos (17 CA) Manifestación Pacientes Médicos clínica de CFC Ponderado 95%CI Ponderado 95%CI % % Lipoatrofia Lipohipertrofia Cambio de color de la piel Cambio de color de los ojos Cabrero E et al. 9 th, Glasgow. November 2008

30 Porcentaje de lipoatrofia según la percepción de los pacientes y los médicos entre los pacientes con CFC 100 P< Pacientes Médicos Cabrero E et al. 9 th, Glasgow. November 2008

31 Percepción de zonas corporales lipoatróficas Percentaje Pacientes Médicos Cara Piernas Nalgas Brazos Zonas corporales lipoatróficas Aunque no se observaron diferencias en la incidencia global de CFC entre sexos, más mujeres que varones percibieron acontecimientos lipoatróficos en los brazos (P = 0.009) y las nalgas (P = 0.007) Cabrero E et al. 9 th, Glasgow. November 2008

32 Porcentaje de CFC/año durante el TAR 100 Porcentaje Pacientes Médicos 20 0 < >10 Tiempo con TAR (años) Cabrero E et al. 9 th, Glasgow. November 2008

33 Conclusiones del estudio Una gran proporción de pacientes que recibe TAR en España nota cambios en su aspecto físico. Un porcentaje elevado de la lipoatrofia es percibido por los pacientes y los médicos, pero las percepciones de los médicos son algo mayores que las de los pacientes. Los médicos y los pacientes notan la mayor parte de los CFC después del tercer año de tratamiento antirretroviral.

34 Consecuencias Apariencia física Metabólicas Estigmatización Mala imagen corporal Depresión Aumento de la resistencia a la insulina Dislipemia Riesgo cardiovascular MALA ADHERENCIA AL TTO FRACASO VIROLOGICO Y DEL TRATAMINETO

35 Reducción en la adherencia al TARGA con la aparición de cambios corporales N = 83 Adherencia disminuye desde la aparición de los cambios corporales Adherencia al TAR (%) mes 6-12 mes mes > 24 mes Tiempo desde que aparecen los cambios corporales Guaraldi G, et al. HIV Clin Trials. 2003;4:

36 Opciones de tratamiento del Sdr de lipodistrofia

37 Opciones de tratamiento del Sdr de lipodistrofia Dieta y ejercicio Hormona del crecimiento y analogos Fármacos sensibilizadores de insulina Uridina Cirugía Modificación de TARGA

38 1.-Dieta y ejercicio Reduce la grasa troncular y disminuye la grasa visceral. Reduce indice cintura/cadera Mejora la dislipemia asociada.

39 2.-Hormona del crecimiento humana recombinante y Tesamorelina A dosis altas 6 mg/dia reduce la grasa visceral, pero tambien la subcutanea. Efectos secundarios frecuentes y coste elevado Retención de liquidos Hinchazón articular Intolerancia hidrocarbonada Perdida del beneficio durante la fase de mantenimiento. Fármacos análogos de la hormona liberadora de la Hormona del crecimiento. (Tesamorelina).

40 3.-Fármacos sensibilizadores de la insulina Metformina: Indicado como primer fármaco en la DM2, sobre todo si se asocia a obesidad troncular y sobrepeso Disminuye la grasa visceral, y la subcutanea. Rosiglitazona y Pioglitazona: Incrementan grasa subcutanea en pacientes con DM y adultos con lipoatrofia congenita. 4 estudios publicados en VIH, con resultados contradictorios. Rosiglitazona retirada en Europa por incremento del riesgo cardiovascular

41 4.- Uridina Pacientes que seguían tomando An. de la Timidina. No estudiado en pacientes que suspendían lo AN Mean Change From Baseline to Month 3 (g) Mal tolerado Placebo 534* 350* P < * Leg Fat Arm Fat Total Body Fat Uridine supplement Mean Change From Baseline to Month 3 (cm 3 ) P < * Intra-abdominal Fat *P <.05 from baseline. Sutinen J, et al. Lipodystrophy Workshop Abstract 7.

42 5.- Cirugía estetica Liposucción guiada por ultrasonidos o excisión quirúrgica en casos de lipohipertrofia. Infiltraciones subdermicas de polimeros acrílicos/grasa, para paliar la lipoatrofia facial. Implantes de grasa autologa Implante de protesis gluteas Inflitraciones subdérmicas en extremidades

43 5.- Cirugía estetica. Rellenos faciales Sustancias biodegradables. Ac poliláctico Sustancias no biodegradables: Bioalcamid Transferencia de grasa autóloga Mejoran el aspecto físico y reducen la ansiedad Pocos efectos adversos Coste elevado. Actualmente programas de uso tutelado

44 6.- Modificaciones del TAR Sustitución de los Analogos de la timidina, (mejora la lipoatrofia) D4T por Abacavir / Tenofovir / 3TC Valorar sustituir AZT Sustitución de los IPs por ABV o NNRTI. (Posible mejoría en el acumulo de grasa central, no efecto en la lipoatrofia) Sustitución de IPs por Atazanavir. Mejor perfil metabólico, pero no efecto en lipoatrofia. Aparición de lipohipertrofia? Estrategias de inducción/mantenimiento con monoterapia de IP, sin Analogos de nucleosidos. Estudio M Estudios ONLY Kaletra, Estudio Monet

45 Impacto de cambiar d4t sobre los lípidos y la grasa periférica Estudio 903: fase abierta de extensión 96 semanas Datos del subrupo de pacientes que toman d4t 144 semanas y cambian a tenofovir a las 48 semanas Cambio medio en los lipidos a las 48 sem del cambio de D4T por TFV (mg/dl) TGs TC LDL HDL Zhong L, et al. EACS Abstract PE9.3/5. -1 Media de la grasa total de extremidades (kg) d4t 4.60 (n = 74) 5.02 (n = 74) P <.001 TDF sem 96 sem 144 sem 48 tras el cambio

46 MITOX Study: Cambio en la grasa de extremidades al sustituir d4t o ZDV por ABC 2.0 ABC ABC from Week 24 ZDV/d4T only Mean Change in Limb Fat From Baseline (kg) No. patients ABC ABC from week 24 ZDV/d4T only Weeks Martin A, et al. AIDS. 2004;18:

47 Estudio M03-613: Cambios en la grasa de las extremidades 25 EFV + ZDV/3TC LPV/r + ZDV/3TC LPV/r 20 Mediana % del cambio en grasa de extremidades p< 0,001 p< 0,001 approx. 2,3 kg Semana LPV/r: n= EFV: n= Cameron DW et al., 14 th CROI, Los Angeles, February 2007, Oral#44LB

48 Estudio M03-613: Cambios de la grasa troncular LPV/r + ZDV/3TC EFV + ZDV/3TC Mediana % de cambio en grasa troncal LPV/r + ZDV/3TC LPV/r approx. 1,1 kg Semana LPV/r: n= EFV: n= Cameron DW et al., 14 th CROI, Los Angeles, February 2007, Oral#44LB

49 ACTG Diseño del estudio Diseño : Multicéntrico Abierto Aleatorizado Población: 753 pacientes naive a ARV ARN-VIH c/ml Cualquier recuento de CD4 Estratificación: ARN-VIH c/ml Infección por hepatitis Selección de ITIAN LPV/r SGC 533/133 mg BID + EFV 600 mg QD LPV/r SGC 400/100 mg BID + 2 ITIAN EFV 600 mg QD + 2 ITIAN 2 ITIAN = 3TC + seleccionado entre AZT o d4t XR o TDF 96 sem. Riddler SA, et al. 16th IAC. Toronto, Abstract ThLB0204.

50 ACTG 5142: Evolución de la lipoatrofia (> 20% de pérdida de grasa en las extremidades) % de pacientes con lipoatrrofia (>20% pérdida de grasa periférica) 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0% EFV+2 ITIAN LPV/r +2 ITIAN LPV/r+EFV Valores de P a 96s LPV/EFV vs LPV: 0,023 LPV/EFV vs EFV: <0,001 LPV vs EFV: 0,003 21% 10% 7% 32% 17% Basal 48 semanas 96 semanas 9% EFV LPV/r LPV/r + EFV Haubrich R et al. 14 th CROI 2007; Los Angeles. Abstract #38.

51 ACTG Porcentaje de pacientes con lipoatrofia por subgrupos, semana 96 60% 50% 40% 51% n=41 33% n=43 40% n=63 30% 20% 10% 16% n=73 12% n=67 6% n=50 EFV Kaletra 0% d4t AZT TDF Regresión logística lipoatrofia en semana 96 (solo regímenes con ITIAN) El modelo incluye grupo aleatorizado e ITIAN Factor OR (IC95%) P EFV vs LPV/r 2,7 (1,5-4,6) < 0,001 d4t vs AZT 1,9 (1,1-3,5) 0,029 TDF vs AZT 0,24 (0,12-0,5) < 0,001

52 Manejo de las alteraciones de la grasa corporal. Aproximación práctica 1.- Valoración inicial de la presencia de lipoatrofia, y al menos cada 6 meses o al modificar el TAR. 2.- En pacientes NAIVE :Usar nuevos AN combinados a dosis fijas (TFV+3TC y 3TC+ABV). 3.- En pacientes bien controlados, que lleven AN de la timidina, alertar y valorar la existencia de lipoatrofia. Ofertar cambios a los nuevos AN si son activos. 4.- En pacientes mal controlados, intentar la mejor opción terapéutica, sin descartar ningún ARV. 5.- Si lipoatrofia establecida tto cirugía plástica

53 Conclusiones Incidencia media/alta. Aparición insidiosa, precisa sospecha diagnóstica Interrogar de forma activa y explorar Medidas higiénico-dietéticas Elección adecuada de TARGA: opciones menos tóxicas No fármacos actualmente aprobados para su tto. La cirugía es útil y cumple una función de reparación social