Analgésicos secundarios

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1 SAUNDERS Anesthesiology Clin N Am 25 (2007) CLÍNICAS ANESTESIOLÓGICAS DE NORTEAMÉRICA Analgésicos secundarios Helena Knotkova, PhD a,*, y Marco Pappagallo, MD b a Department of Pain Medicine and Palliative Care, 353 E 17th Street, Gilman Hall, Unit 4C, Beth Israel Medical Center, New York, NY 10003, USA b Department of Anesthesiology, Mount-Sinai Hospital, One Gustave L. Levy Place, 1190 Fifth Avenue, New York, NY 10029, USA Los analgésicos secundarios representan un grupo diverso de fármacos que se desarrollaron inicialmente para indicaciones distintas del dolor. Muchos de estos medicamentos se emplean en la actualidad para potenciar la analgesia en circunstancias específicas [1]. Es interesante destacar que algunos de estos fármacos se emplean actualmente como analgésicos primarios en dolores específicos, y como secundarios en otros procesos que van acompañados de dolor. La aplicación correcta de estos fármacos es una de las claves para que el tratamiento del dolor sea eficaz. Los analgésicos secundarios suelen administrarse habitualmente en pacientes que ya están recibiendo otros muchos fármacos, de modo que las decisiones relativas a su administración y dosificación deben adoptarse teniendo un conocimiento claro de la etapa de la enfermedad y de las metas asistenciales [2,3]. Dado que los fármacos secundarios tienen sus propios efectos adversos, es conveniente utilizarlos cuando no se puede lograr un alivio satisfactorio del dolor con un medicamento primario (esto es, paracetamol, antiinflamatorios no esteroideos, opioides). Como recomendación general, los fármacos secundarios no deberían utilizarse solamente para reducir la dosis de opioides en pacientes funcionales cuyo dolor está bien controlado y con efectos adversos mínimos. Antidepresivos Los antidepresivos desempeñan un papel importante en el tratamiento del dolor crónico, ya que presentan una amplia gama de interacciones con las vías nociceptivas del neuroeje: modulación de monoaminas, interacciones de opioides, inhibición descendente y bloqueo de canales iónicos [4,5]. Los antidepresivos tricíclicos (ADT), como la Una versión de este artículo apareció originalmente en el volumen 91:1 de Clínicas Médicas de Norteamérica. Este trabajo no está financiado. *Autora para la correspondencia. Dirección electrónica: HKnotkov@chpnet.org (H. Knotkova). 775

2 776 HELENA KNOTKOVA Y MARCO PAPPAGALLO amitriptilina, nortriptilina y desipramina, inhiben con grados variables la recaptación de serotonina y noradrenalina, y son eficaces en la mayoría de los procesos neuropáticos [5]. La utilización de ADT debe monitorizarse estrechamente, dada la relativa frecuencia de efectos adversos mal tolerados, como cardiotoxicidad, confusión, retención urinaria, hipotensión ortostática, pesadillas, ganancia de peso, somnolencia, boca seca y estreñimiento. Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), como la duloxetina y la venlafaxina, carecen de los efectos anticolinérgicos y antihistamínicos de los ADT [6-8]. Se ha demostrado que la venlafaxina modula la alodinia y la hiperalgesia a la punción en modelos de seres humanos experimentales, y alivia el dolor neuropático en el cáncer de mama, quizás ampliando su cobertura monoamina al inhibir la captación presináptica, tanto de serotonina como de noradrenalina y, en menor medida, de la dopamina. La duloxetina ha recibido recientemente la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para utilizarse en el tratamiento del dolor secundario a la neuropatía diabética. También se han confirmado indicios de que el bupropión, otro antidepresivo que inhibe la recaptación de dopamina, es eficaz para el tratamiento del dolor neuropático [9]. Los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina (IRSS), como la paroxetina y la fluoxetina, son antidepresivos eficaces, pero relativamente ineficaces como analgésicos. Aunque se han utilizado para el control de procesos mórbidos asociados, como ansiedad, depresión e insomnio, que con frecuencia afectan a los pacientes con dolor neuropático crónico, no se ha demostrado que tengan la misma eficacia que los ADT en el tratamiento del dolor neuropático [10]. Anticonvulsivos Los anticonvulsivos (AC) se están convirtiendo en los fármacos más prometedores para el tratamiento del dolor neuropático, dada su propensión a amortiguar la excitabilidad neuronal. Estas cualidades han convertido a algunos AC en fármacos de primera línea para los procesos neuropáticos. La aplicación de los AC para el dolor proviene de la fisiopatología compartida del dolor neuropático con la epilepsia. La hiperexcitabilidad neuronal caracteriza a ambos procesos. El estado de hiperexcitabilidad del dolor neuropático se caracteriza por umbrales más bajos (sensibilización) y descargas ectópicas en el asta dorsal medular o en las neuronas de señalización del dolor del ganglio radicular dorsal (GRD) debidas, por ejemplo, a la regulación de los canales de membrana para el Na + y el Ca ++ [11]. Los AC gabapentinoides, como la gabapentina y la pregabalina, tienen establecida su eficacia para el dolor neuropático. La gabapentina y la pregabalina no actúan ni sobre los receptores del ácido gammaaminobutírico (GABA) ni sobre los canales de sodio. De hecho, modulan el flujo de entrada de calcio a la célula en las neuronas nociceptivas al unirse a los canales de calcio con puerta de voltaje, y en particular a la subunidad α-2-δ del canal [12,13]. La gabapentina se ha considerado un fármaco de primera línea para los síndromes dolorosos neuropáticos, gracias posiblemente a su perfil de toxicidad favorable y a la falta de interacciones farmacológicas importantes [14,15]. Por dicho motivo, cuando se administran específicamente para el dolor neuropático, los

3 ANALGÉSICOS SECUNDARIOS 777 AC gabapentinoides deberían dejar de considerarse como analgésicos secundarios y pasar a ser analgésicos primarios [15-18]. En un estudio con grupos cruzados, aleatorio, doble ciego, con control de placebo activo [19], los pacientes con dolor neuropático recibían placebo activo (loracepam) o morfina de liberación controlada, gabapentina y una combinación de gabapentina y morfina, y cada tratamiento se mantenía por vía oral a lo largo de 5 semanas. En el estudio se destacaba que la mejor analgesia se obtenía a partir de la combinación de gabapentina y morfina, administrando cada uno de los medicamentos en una dosis menor que cuando se administraban por separado [19]. Además, en otros trabajos [20-22] se ha confirmado que la administración simultánea de gabapentina reduce las necesidades de opioides en el período postoperatorio [20,21]. Los efectos adversos de la gabapentina suelen aparecer al comienzo del tratamiento. Los incidentes adversos más frecuentes consisten en somnolencia, mareos, ataxia, fatiga, trastornos de la concentración y edema. También se sabe que la pregabalina produce un aumento de peso. La carbamacepina, otro AC, es sumamente eficaz en el tratamiento de la neuralgia del trigémino (un proceso neuropático caracterizado por dolores lancinantes atroces de corta duración), pero sus efectos adversos y la necesidad de monitorizar la función hematológica son inconvenientes importantes que han persuadido a los médicos para prescribir otros fármacos, y especialmente oxacarbamazepina, que es el análogo con grupo «ceto» de la carbamazepina. La oxacarbamazepina se une a los canales de sodio en su estado inactivo, aumenta la conductancia del canal de potasio y modula los canales de calcio activados de alto voltaje [23]. Se ha utilizado a veces con éxito en el tratamiento de síndromes de dolor neuropático. Los efectos adversos observados con mayor frecuencia son mareos, somnolencia, diplopía, fatiga, náuseas, trastornos de la visión e hiponatremia. Así pues, hay que monitorizar la concentración de Na +. La lamotrigina ha demostrado cierta eficacia para la neuralgia del trigémino resistente a la carbamazepina [24]. El beneficio de la lamotrigina puede derivar del bloqueo de los canales de Na + resistentes a la tetrodotoxina [25] y a la inhibición de la liberación de glutamato desde las neuronas presinápticas [26]. La lamotrigina se ha estudiado ampliamente en modelos animales y de seres humanos, y ciertos indicios apuntan hacia su eficacia en el control del dolor. Las observaciones y los estudios preliminares han sugerido la utilidad potencial de la lamotrigina para el dolor asociado a la neuropatía diabética, la esclerosis múltiple, las lesiones medulares, el dolor central posterior al ictus, las polineuropatías, el síndrome de dolor regional complejo y la neuralgia del trigémino [27-30]. Varios AC modernos, como el levetiracetam, la zonisamida y la tiagabina, junto con el topiramato, pueden tener efectos analgésicos en las cefaleas primarias [13,30]. El topiramato se ha utilizado esporádicamente en el tratamiento del síndrome de dolor regional complejo (SDRC) de tipo 1 [31]. Agonistas adrenérgicos α-2 Se sabe que los agonistas adrenérgicos α-2 poseen un efecto antinociceptivo espinal a través de los subtipos del receptor α-2 [32]. La clonidina, un agonista adrenérgico α-2

4 778 HELENA KNOTKOVA Y MARCO PAPPAGALLO bien conocido, da lugar a un efecto antinociceptivo sinérgico con los opioides [33]. Además de ser un analgésico primario cuando se administra por vía intratecal en el período postoperatorio, potencia los beneficios que aportan los opioides [34]. La tizanidina es un agonista adrenérgico α-2 de acción relativamente corta con un efecto hipotensor mucho menor que la clonidina. Su aplicación principal ha sido para el tratamiento de la espasticidad. Sin embargo, los estudios en animales y la experiencia clínica señalan cierta utilidad de este fármaco para una gama amplia de estados dolorosos, como los trastornos con dolor neuropático [35-37]. Corticoides Los corticoides, como la prednisona y la dexametasona, son eficaces como fármacos secundarios en pacientes con un dolor neuropático inflamatorio secundario a lesiones nerviosas periféricas. Además, se han aplicado con éxito para tratar osteodinias, dolores secundarios a obstrucción intestinal, dolores secundarios a linfedema y cefaleas asociadas con el aumento de la presión intracraneal. Se ha descrito el efecto analgésico de la prednisona y la dexametasona en un amplio abanico de dosis. A pesar de todo, no se han llevado a cabo estudios analgésicos acerca de la potencia relativa de determinados corticoides, de su eficacia a largo plazo, ni de la relación entre la dosis y la respuesta. La administración de altas dosis de corticoides a corto plazo se ha recomendado fundamentalmente para los pacientes cuyo dolor aumenta rápidamente con deterioro funcional. El riesgo de efectos adversos aumenta con la dosis y con la duración de la terapia, y consiste en edema, síntomas dispépsicos, candidiasis y hemorragias digestivas esporádicas. Anestésicos locales Los anestésicos locales actúan disminuyendo la excitabilidad neuronal en los canales de Na + que propagan los potenciales de acción. Este bloqueo de los canales tiene consecuencias tanto sobre el dolor espontáneo como sobre el dolor provocado [38]. Un aspecto interesante acerca de estas propiedades analgésicas es que se producen con dosis subanestésicas (la lidocaína suprime la frecuencia más que la duración de la apertura del canal de sodio) [39,40]. Además, los modelos de animales sugieren que tanto los anestésicos tópicos como los de acción central pueden mostrar sinergismo con la morfina [41,42]. La lidocaína transdérmica muestra una buena eficacia para el dolor postherpético [43]. En un estudio clínico controlado, la formulación transdérmica de lidocaína al 5% aliviaba el dolor asociado con la neuralgia postherpética (NPH) sin efectos adversos destacables [44]. Existen también observaciones que sugieren ciertos beneficios para otros estados dolorosos neuropáticos [45], como la neuropatía diabética [46], el SDRC, el dolor posmastectomía y la neuropatía relacionada con el VIH [47]. La lidocaína intravenosa también se ha utilizado en pacientes con dolor neuropático [48]. La mexiletina, un anestésico local antiarrítmico, bloquea los canales de sodio con propiedades analgésicas para el dolor neuropático similares a las de algunos AC (p. ej.,

5 ANALGÉSICOS SECUNDARIOS 779 lamotrigina, carbamazepina). La mexiletina está contraindicada en presencia de bloqueos de conducción auriculoventriculares de segundo y de tercer grado. Asimismo, la incidencia de efectos adversos gastrointestinales (p. ej., diarrea, náuseas) es bastante elevada en los pacientes tratados con mexiletina. Fármacos por vía tópica Un fármaco de administración por vía tópica clásico es la capsaicina. Se trata de una sustancia natural presente en los pimientos rojos picantes, que activa el receptor de la membrana neuronal vanilloide, clonado recientemente [49,50]. Después de la despolarización inicial, la administración de una sola dosis grande de capsaicina parece que produce una desactivación prolongada de los nociceptores sensibles a la capsaicina [51,52]. El efecto analgésico depende de la dosis, y puede perdurar varias semanas. Los resultados de los estudios con bajas concentraciones de capsaicina (0,075% o menos) han sido contradictorios, posiblemente como consecuencia de la falta de cumplimiento terapéutico. Actualmente, se están desarrollando preparados inyectables de capsaicina con anestésicos locales para dolores de moderados a intensos en focos específicos. Estos preparados deberían proporcionar alivio en pacientes con dolores posquirúrgicos, neuropáticos y musculoesqueléticos durante semanas o meses después de una sola dosis. Antagonistas NMDA Los experimentos en animales han demostrado que los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) centrales y periféricos desempeñan un papel fundamental en la hiperalgesia y el dolor crónico [53]. Los antagonistas NMDA, como el dextrometorfano, la metadona, memantina, amantadina y ketamina parecen ser eficaces para el tratamiento de estados neuropáticos hiperalgésicos relativamente insensibles a los opioides [53]. La ketamina, cuando se emplea como complemento de los opioides, parece mejorar la analgesia entre el 20 y el 30%, y permite reducir la dosis de opioides entre el 25 y el 50% [54,55]. Sin embargo, su ventana terapéutica es estrecha, y puede dar lugar a efectos adversos intolerables, como alucinaciones y trastornos de la memoria. Merece la pena destacar la posibilidad de que algunos antagonistas NMDA, como la D-metadona, la memantina y el dextrometorfano, puedan prevenir o contrarrestar la tolerancia analgésica a los opioides [56,57]. Canabinoides El canabinoide más ampliamente estudiado es el δ(9)-trans-tetrahidrocanabinol (Δ-9- THC). Los resultados de estudios en animales y de observaciones clínicas señalan que los canabinoides poseen ciertas propiedades analgésicas [56,58,59]. Se han identificado focos de acción analgésica en áreas cerebrales, en la médula espinal y en la periferia. Parece que los canabinoides poseen efectos antiinflamatorios periféricos e inducen nocicepción con dosis más bajas que las que se obtienen a partir de concentraciones eficaces en el sistema nervioso central (SNC).

6 780 HELENA KNOTKOVA Y MARCO PAPPAGALLO A diferencia de los datos preclínicos sólidos, no existen indicios clínicos buenos acerca de la eficacia de este grupo de sustancias. La depresión del SNC parece ser el efecto adverso limitante predominante. En el dolor neuropático crónico, se ha confirmado que una dosis de 40 mg/día de ácido ajulémico (ácido 1, 1 -dimetilheptil-δ8- tetrahidrocanabinol-11-oic [CT-3]), un análogo sintético del ácido THC-11-oic, en dosis de 40 mg/día, es más eficaz que el placebo y no genera efectos adversos desfavorables reseñables [59]. Es interesante destacar que la adición de dosis inactivas de canabinoides en dosis bajas de agonistas de los receptores opioides μ parece potenciar la antinocicepción de los opioides. Además, parece que el efecto predominante de los canabinoides es antialodínico y antihiperalgésico [56,58-60]. Bifosfonatos y calcitonina El tratamiento con bifosfonatos ha demostrado ser sumamente valioso para controlar numerosos procesos relacionados con los huesos, como la hipercalcemia, la osteoporosis, el mieloma múltiple y la enfermedad de Paget. Los bifosfonatos, análogos sintéticos del pirofosfato, se unen con gran afinidad a los cristales de hidroxiapatita óseos y disminuyen la reabsorción del hueso al inhibir la actividad osteoclástica. Los primeros bifosfonatos, como el etidronato, han sido reemplazados en gran medida por los bifosfonatos de segunda generación, como el pamidronato, y los de tercera generación, como el ácido zolendrónico y el ibandronato. En numerosos estudios, se ha confirmado la eficacia de los bifosfonatos de segunda y tercera generación para la reducción del dolor secundario a las metástasis óseas [61-64]. El ácido zolendrónico y el ibandronato proporcionan un alivio significativo y mantenido del dolor óseo metastásico, mejorando el grado funcional y la calidad de vida de los pacientes. No sólo se ha mencionado su eficacia en el dolor oncológico óseo, sino también en el tratamiento del SDRC, un síndrome doloroso inflamatorio neuropático [65,66]. Sin embargo, no se conoce del todo cuál es el mecanismo que subyace en el efecto analgésico de los bifosfonatos. Podría estar relacionado con la inhibición y la apoptosis de las células fagocitarias activadas, como los osteoclastos y los macrófagos. Esto conduce a una disminución de la liberación de citocinas proinflamatorias en el foco inflamatorio. En modelos de animales con dolor neuropático (ligadura del nervio ciático), los bifosfonatos disminuían el número de macrófagos activados que infiltraban el nervio lesionado, disminuían la degeneración de las fibras nerviosas wallerianas y reducían la hiperalgesia experimental [67]. Un incidente adverso que ha surgido recientemente en algunos pacientes oncológicos tratados con los bifosfonatos más potentes es la osteonecrosis de la mandíbula. Este trastorno afecta a pacientes con cáncer con un tratamiento de bifosfonatos para el mieloma múltiple o para metástasis óseas de cáncer de mama, próstata o pulmón. Entre los factores de riesgo cabe citar una duración prolongada del tratamiento con bifosfonatos (p. ej., administración intravenosa mensual durante más de 1 a 2 años), una higiene oral defectuosa y antecedentes de extracciones dentales recientes. La calcitonina puede tener diversas indicaciones relacionadas con el dolor en pacientes con osteodinia, incluidas las metástasis óseas. Las vías de absorción más frecuentes

7 ANALGÉSICOS SECUNDARIOS 781 son la intranasal y la inyección subcutánea. La calcitonina disminuye la resorción del hueso al inhibir la actividad osteoclástica y la osteólisis [68]. Agonistas GABA El baclofeno es un análogo del neurotransmisor inhibidor ácido gammaaminobutírico (GABA), y posee un efecto específico sobre los receptores GABA-B. Se ha utilizado durante muchos años como espasmolítico eficaz. También se han demostrado indicios puntuales sobre su eficacia en el tratamiento de la neuralgia del trigémino [69]. La experiencia clínica respalda la administración de bajas dosis de baclofeno para potenciar el efecto antineurálgico de la carbamazepina para la neuralgia del trigémino. El baclofeno también se ha administrado por vía intratecal para aliviar la espasticidad intratable, y puede desempeñar un papel como fármaco complementario de los opioides intradurales para el tratamiento del dolor neuropático intratable y la espasticidad. Los efectos adversos más frecuentes del baclofeno son mareos, debilidad, hipotensión y confusión. Es importante destacar que la suspensión de baclofeno debe llevarse a cabo de forma lenta y gradual para evitar la aparición de convulsiones y otras manifestaciones neurológicas graves. Fármacos neuroinmunomoduladores Diversas líneas de investigación señalan que el factor de necrosis tumoral (TFN)-α, así como otras interleucinas proinflamatorias, pueden desempeñar un papel importante en el mecanismo del dolor neuropático inflamatorio. Los anticuerpos que neutralizan el receptor del TNF-α y de la interleucina-1 pueden convertirse en una estrategia terapéutica importante para el dolor inflamatorio intenso resistente a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), así como para otras variantes de dolor inflamatorio neuropático [70-72]. Se ha demostrado que la talidomida previene la hiperalgesia secundaria a lesiones por constricción nerviosa en ratas [73,74], además de inhibir la producción de TNF-α. Los antagonistas del TNF-α o los análogos de la talidomida recientemente desarrollados pueden desempañar un papel relevante en la prevención y el tratamiento de los trastornos dolorosos intratables [75]. Finalmente, se están explorando los inhibidores de la activación de la microglia y del factor de transcripción conocido como NK-kB, y dichas líneas de investigación pueden abrir nuevos e interesantes campos terapéuticos. Resumen El dolor crónico, ya sea de origen visceral, óseo o de cualquier otra estructura tisular, es, con mayor frecuencia de lo que se pensaba, el resultado de una combinación de mecanismos álgicos y, por tanto, no existe una fórmula simple para tratar los estados de dolor complejo crónicos. En el cuadro 1 se resume el algoritmo farmacológico para el dolor crónico de tratamiento difícil, en el que se plantea una mera introducción de los aspectos farmacológicos del tratamiento. De hecho, cualquier algoritmo integral debería exigir una estrategia multidisciplinaria en la que se deberían incluir técnicas de rehabilitación, psicosociales y, en los casos indicados, técnicas intervencionistas.

8 782 HELENA KNOTKOVA Y MARCO PAPPAGALLO Cuadro 1. Algoritmo analgésico para los síndromes dolorosos difíciles de tratar Intervenciones farmacológicas 1 Dolor/deterioro funcional de moderado a intenso; dolor con una puntuación > 4 en la gráfica resumida de dolor [76] 1. Gabapentinoide (gabapentina, pregabalina) ± opioide/rotación de opioides o 2. Antidepresivo (ADT, duloxetina, venlafaxina) ± opioide/rotación de opioides o 3. Gabapentinoide + antidepresivo + opioide/rotación de opioides; además, se pueden valorar los ensayos con uno o más de los fármacos secundarios siguientes, cuando sea conveniente desde el punto de vista clínico: Terapias tópicas para alodinia/hiperalgesia cutánea 2 Antiinflamatorios (corticoides para el dolor neuropático inflamatorio agudo) Bifosfonatos i.v. para el dolor óseo oncológico o los SDRC/RSD AC no gabapentinoides, como carbamazepina o oxcarbamazepina o lamotrigina ± baclofeno para el dolor lancinante intermitente secundario a neuralgias craneales Antagonistas NMDA Mexiletina 1 De forma compasiva, según la situación clínica del paciente y el mecanismo del dolor, el médico puede valorar la instauración empírica de una o más de las terapias tópicas emergentes, orales o parenterales/intratecales comentadas en el texto. 2 Si SMP, valorar la administración de clonidina tópica y de intervenciones simpaticolíticas; si fuese clínicamente plausible, pueden valorarse ensayos con terapias tópicas, como parches de lidocaína al 5%, para una amplia gama de estados y características del dolor. La razón fundamental para introducir fármacos secundarios es equilibrar mejor la eficacia y los efectos adversos. Las situaciones siguientes deberían promover la utilización de fármacos secundarios en la práctica clínica: Cuando se haya alcanzado el límite tóxico de un analgésico primario. Cuando se haya estabilizado el beneficio terapéutico de un analgésico primario, como, por ejemplo, cuando se haya alcanzado el límite de eficacia verdadero o se haya desarrollado tolerancia farmacológica. Cuando esté contraindicado el analgésico primario, como, por ejemplo, adicciones, conductas aberrantes, insuficiencia orgánica, alergia, etc.

9 ANALGÉSICOS SECUNDARIOS 783 Cuando los síntomas subjetivos y cualitativos demandan una cobertura más amplia. Los pacientes comunican a menudo que los medicamentos diferentes les aportarán beneficios analgésicos distintos. Presencia de molestias discapacitantes indoloras y la necesidad de controlar síntomas como insomnio, depresión, ansiedad y fatiga, que agravan la calidad de vida y el grado funcional del paciente. Los médicos se han visto atraídos hacia los fármacos secundarios en vista de las nuevas realidades de la práctica clínica. Además, la aversión a la adicción y a la diversión sigue siendo un impulso potente que forja los perfiles de la prescripción. Bibliografía

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