Papel de los Opiáceos en el Dolor Neuropático

Transcripción

1 Unidad para el Estudio y Tratamiento del Dolor Papel de los Opiáceos en el Dolor Neuropático José Luis De la Calle Reviriego

2 I. El dolor neuropático responde raramente a los opiáceos. II. III. Desarrollo precoz de tolerancia. Desarrollo de adicción en tratamientos prolongados. Neuropathic pain. Wall PD. Pain 1990;43: Lack of analgesia effect of opioids on neuropathic and idiopathic forms of pain. Arnér S, Meyerson BA. Pain 1988;33:11-23.

3 I. Los opiáceos son eficaces en dolor neuropático. II. III. Son eficaces en tratamientos prolongados. Tienen un riesgo de adicción muy bajo. The nature of opioid responsiveness and its implications for neuropathiic pain : new hypotheses derived from studies of opioid infusions. Portenoy RK, Foley KM, Inturrisi CE. Pain 1990;43: Association of pain relief with side effects in postherpetic neuralgia:a single-dose study of clonidine, codeine, ibuprofen and placebo. Max MB, Schafer SC, Culnane M. Clin Pharm Ther 1988;43:

4 Pain 47 (1991) 1-2 Editorial comment A call for more science, not more rhetoric, regarding opioids and neuropathic pain Ronald Dubner Neurobiology and Anesthesiology Branch, National Institute of Dental Research, NIH, Bethesda, MD 20892, U.S.A

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7 Cuál es el mejor tratamiento en el contexto particular del enfermo? MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA (MBE) La MBE es la utilización concienzuda, explícita y juiciosa de la mejor evidencia científica actual para la toma de decisiones sobre el cuidado de los pacientes de forma individual

8 Los estudios en los que fundamentar nuestras decisiones clínicas, deben ser aleatorios, doble ciego y controlados con placebo. Por qué deben ser aleatorios? La inadecuada asignación a uno u otro grupo, puede sobrestimar la eficacia del tratamiento hasta en un 41%, y por lo tanto dar respuestas equivocadas. Por qué doble ciego? La ausencia del doble ciego, puede sobrestimar el efecto del tratamiento aproximadamente en un 17%. De qué nos informa el grupo control? La respuesta al efecto placebo oscila entre el 12-40% de los pacientes. McQuay HJ, Moore RA. Placebo. Postgrad Med J Mar;81(953):

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10 Estudio doble ciego, aleatorizado y controlado. Dosis altas y bajas de levorfanol. DISMINUCIÓN DE LA INTENSIDAD DEL DOLOR ALIVIO bueno-moderado 66 ALTAS-COMPLETO BAJAS ALTAS Rowbotham MC, et al. N Engl J Med 2003; 348: %

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12 Estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo. Dosis media de Tramadol de 347 mg/día. Disminución de la intensidad del dolor del 33%. DISMINUCIÓN DE LA INTENSIDAD DEL DOLOR PLACEBO 0 TRAMADOL % Sindrup SH, et al. Pain 1999;83:85-90.

13 VAS medio TRAMADOL PLACEBO ** ** VAS 3 ** DOLOR PARESTESIA ALODINIA ALODINIA DINAMICA * ** p < 0.001; * p < 0.05 Sindrup SH, et al. Pain 1999;83:85-90.

14 Efficacy of oxycodone in neuropathic pain: A randomized trial in postherpetic neuralgia Watson, C. Peter N. MD, FRCP(C); Babul, Najib PharmD NEUROLOGY 1998 ; 50(6):

15 Watson CP, et al. Neurology 1998; 50(6):

16 Watson CP, et al. Neurology 1998; 50(6):

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18 Estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo. Dosis máxima de Oxicodona de 40 mg/día. Disminución de la intensidad del dolor del 67%. DISMINUCIÓN DE LA INTENSIDAD DEL DOLOR PLACEBO 27 OXICODONA % Watson CPN, et al. Pain 2003; 105:71-78

19 VAS medio OXICODONA PLACEBO VAS ** ** ** ** GLOBAL CONTINUO LIMITADO CUTÁNEO ** p < DOLOR Watson CPN, et al. Pain 2003; 105:71-78

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21 Pacebo Oxycodone p = 0.002

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23 Raja SN, et al. Neurology 2002; 59:

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25 washout washout washout washout Opiáceos en dolor neuropático

26 Gilron I, et al. N Engl J Med 2005; 352:

27 Gilron I, et al. N Engl L Med 2005; 352:

28 METAANÁLISIS SOBRE GRUPOS FARMACOLÓGICOS Cuando una revisión sistemática utiliza métodos estadísticos especiales para agrupar los resultados de varios estudios recibe el nombre de metaanálisis. Son revisiones sistemáticas que agrupan los resultados de varios ensayos en una visión de conjunto. Aumentan el tamaño de la muestra y potencian o no la validez de los resultados aislados.

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34 A nt id ep resivo s t ricíclico s, d o sis óp t ima A nt iep ilép t ico s, F enit o ína A nt id ep resivo s t ricíclico s, d o sis f lexib le 2-3 Número de pacientes necesarios a tratar para conseguir al menos un 50% de alivio analgésico, calculado desde ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con dolor neuropático. NNT A nt iep ilép t ico s, C arb amacep ina Op io id es, T ramad o l 3,4 3,3 A nt iep ilép t ico s, Gab ap ent ina 3,8 C ap saicina A nt id ep resivo s, inhib id o res select ivo s A nt iarrit mico s, b lo q uead o res d e lo s canales d e calcio McQuay HJ. Neuropathic Pain: evidence matters. European Journal of Pain 2002:6:11-8. NNT

35 Drug Number of Trials and Type Central Pain Peripheral Pain* Painful Polyneuropathy Postherpetic Neuralgia Peripheral Nerve Injury Mixed Neuropathic Pain Tricyclic antidepressants 16 crossover/4 parallel 4.0 ( ) 2.3 ( ) 2.1 ( ) 2.8 ( ) 2.5 (1.4-11) NA Serotonin noradrenaline reuptake inhibitors Gabapentin/ pregabalin Opioids Tramadol NMDA antagonists 2 crossover/3 parallel 4 crossover/13 parallel 6 crossover/2 parallel 1 crossover/2 parallel 5 crossover/2 parallel ND 5.1 ( ) 5.1 ( ) ND NA ND NA 4.0 ( ) 3.9 ( ) 4.6 ( ) NA 8.0 (5.9-32) ND 2.7 ( ) 2.6 ( ) 2.6 ( ) 3.0 (1.5-74) 2.1 ( ) ND 3.9 ( ) 3.5 ( ) 4.8 (2.6-27) ND ND ND 5.5 (3.4-14) 2.9 ( ) ns Ns ns Topical lidocaine 4 crossover ND 4.4 (2.5-17) ND NA ND 4.4 (2.5-17) Cannabinoids 2 crossover/2 parallel 6.0 ( ) ND ND ND ND ns Capsaicin 11 parallel ND 6.7 (4.6-12) 11 ( ) 3.2 ( ) 6.5 (3.4-69) NA

36 Advances in Neuropathic Pain Diagnosis, Mechanisms, and Treatment Recomendations Arch Neurol. 2003;60: NEUROLOGICAL REVIEW SECTION EDITOR: DAVID E. PLEASURE, MD Avalado por la American Medical Association Asumido como Guía Clínica por la Agency for Healthcare Research and Quality

37 Niveles de evidencia y Grados de recomendación de la Agency for Healthcare Research and Quality

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39 A la hora de establecer las recomendaciones, además de la eficacia, se consideraron: El NNH, la seguridad (RR), efectos adversos e interacciones farmacológicas. a. Fármacos de primera línea: 1. Gabapentina, Opiáceos, Tramadol, Antidepresivos Tricíclicos y Lidocaína en parche. Tolerabilidad, seguridad y limitados efectos adversos b. Fármacos de segunda línea: 1. Lamotrigina No es de primera línea por las necesidades de titulación cuidadosa, y los riesgos de producir rash severo o Sd. de Stevens-Johnson 2. Carbamacepina Estudios antiguos y centrados en la Neuralgia del trigémino Arch Neurol. 2003;60:

40 Dubinsky RM, et al. Neurology 2004;63:

41 Dubinsky RM, et al. Neurology 2004;63:

42 1. Fuerte nivel de evidencia Gabapentina, Pregabalina, Antidepresivos Tricíclicos, Oxicodona, lidocaína en parche Grado de recomendación A Niveles de evidencia I y II 2. Nivel de evidencia insuficiente para aceptarlos o rechazarlos Carbamacepina Grado de recomendación U Niveles de evidencia II aislados y IV Dubinsky RM, et al. Neurology 2004;63:

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44 Argoff CE, et al. Mayo Clin Proc 2006;81: S12-S25

45 Argoff CE, et al. Mayo Clin Proc 2006;81: S12-S25

46 Argoff CE, et al. Mayo Clin Proc 2006;81: S12-S25

47 Argoff CE, et al. Mayo Clin Proc 2006;81: S12-S25

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51 Oxicodona Oxicodona Morfina Metadona Levorfanol

52 Avalado por : American Pain Society Canadian Pain Society Finnish Pain Society Federación Latinoamericana de capítulos de la IASP

53 Fármacos de 1ª línea: - Antidepresivos tricíclicos (Desipramina, Nortriptilina) (Utilizar aminas terciarias [Amitriptilina e Imipramina] sólo si no están disponibles las anteriores) - Inhibidores selectivos de la recaptación de 5HT y Nor (Duloxetina y Venlafaxina)

54 Fármacos de 1ª línea: - Ligandos de la subunidad α2-δ de los canales del Calcio (Gabapentina y Pregablina) - Lidocaína tópica

55 Considerar a los Opiáceos y Tramadol como fármacos de 1ª línea sólo en las siguientes circunstancias: 1. Durante la titulación de los fármacos de 1ª línea, hasta conseguir la dosis eficaz. 2. En la exacerbaciones del dolor de intensidad severa. 3. En el dolor neuropático agudo. 4. En el dolor neuropático asociado a cáncer.

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57 Scottish Intercollegiate Guidelines Network

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60 Gilron I, et al. CMAJ 2006; 175:

61 Tratamientos no farmacológicos Si neuropatía focal o neuralgia post-herpética Lidocaina tópica Ineficaz, Respuesta Parcial, otros diagnósticos Monoterapia con drogas de 1ª línea Gabapentina/ Pregabalina ó TCA ó SNRI Ineficaz o mal tolerado Respuesta Parcial Cambiar por otro fármaco de 1ª línea Ineficaz o mal tolerado Iniciar monoterapia con Tramadol / opioides Añadir otro fármaco de 1ª línea Respuesta Parcial Añadir Tramadol / opioides Ineficaz o mal tolerado Enviar a el paciente a una Unidad del Dolor : Fármacos de tercera línea, Técnicas intervencionistas, Rehabilitación

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63 Dolor neuropático periférico sí Neuralgia Post-herpética y Neuropatía focal no sí TCA Contraindicación Parche de Lidocaína no Gabapentina/ Pregabalina TCA (SNRI) TCA Contraindicación sí no TCA (SNRI) Gabapentina/ Pregabalina Finnerup NB, et al. Pain 2005; 118: Tramadol, Oxicodona

64 PREGUNTAS POR RESPONDER Son eficaces a largo plazo? Efficacy of oxycodone in neuropathic pain:a randomized trial in postherpetic neuralgia. Watson CPN, Babul N. Neurology 1998;50: Son igualmente útiles en dolor central y periférico? The neurochemistry of central pain: evidence from clinical studies, hypothesis and therapeutic implications. Canavero S, Bonicalzi V. Pain 1998;74: Morphine responsiveness in a group of well defined multiple sclerosis patients: a study with i.v. morphine. Kalman S, Sörensen J, Boivie J, Bertler A. Eur J Pain 2002;6: Effects of IV morphine in central pain : a randomized placebo-controlled study. Attal N, Guirimand F, Brasseur L, Gaude V, Chauvin M, Bouhassira D. Neurology 2002;58:

65 o Puede predecirse qué pacientes se beneficiarán del tratamiento? Exposición previa a opiáceos. Polimorfismo del gen MDR1. Variaciones en el gen CYP2D6. Polimorfismo en los receptores μ. Variaciones en la población de receptores. Diferencias entre sexos. Microarrays in pharmacogenomics advances and future promise. Chicurel ME, Dalma-Weiszhausz DD. Pharmacogenomics 2002;3:

66 Qué opiáceo es el más indicado? Morfina Buprenorfina Hidromorfona Metadona Oxicodona Fentanilo Levorfanol Codeína Dextropropoxifeno Tramadol Hasta qué punto se desarrolla tolerancia? Estudios retrospectivos la informan como baja. La tolerancia cruzada es incompleta. Son necesarios estudios longitudinales.

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