Otros tumores torácicos: mesotelioma, timoma y tumores germinales mediastínicos

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1 ACTUALIZACIÓN Otros tumores torácicos: mesotelioma, timoma y tumores germinales mediastínicos J.L. López González, M. Arroyo Yustos, B. Martínez- Amores Martínez y M. Álvarez-Mon Soto Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (Centro Nacional de Biotecnología). Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Madrid. Mesotelioma Se trata de un tumor de crecimiento inicial lento, que surge fundamentalmente a partir de la pleura y el peritoneo, pero que también puede aparecer en el pericardio o incluso en la túnica vaginal. En más del 70% de los casos se documenta una exposición previa a asbesto, que es el carcinógeno principal implicado en su desarrollo, y es posible que en la mayoría de los casos restantes haya existido también dicha exposición, pero no se pueda documentar. Los tratamientos previos con radioterapia y algunos virus, como el SV-40, también se han relacionado con su origen. Su incidencia está aumentando en todo el mundo, especialmente en los países en desarrollo, por la pobre regulación en el uso del asbesto. En nuestro medio, y puesto que desde la exposición al asbesto hasta el desarrollo del tumor pueden pasar más de 30 años, se espera un descenso en su incidencia a partir de los próximos años por el mayor control que se inició en la década de los ochenta sobre la exposición a dicho carcinógeno. El pronóstico continúa hoy en día siendo malo, con una media de supervivencia de alrededor de 16 meses para pacientes con enfermedad localizada, e inferior a 6 meses en los avanzados. Clasificación histológica PUNTOS CLAVE Mesotelioma. Se trata de un tumor de crecimiento inicial lento que surge fundamentalmente a partir de la pleura y el peritoneo. En más del 70% de los casos se documenta una exposición previa a asbesto, que es el carcinógeno principal implicado en su desarrollo. Es posible que en la mayoría de los casos restantes haya existido también dicha exposición, pero no se pueda documentar. El pronóstico continúa hoy en día siendo malo, con una media de supervivencia de alrededor de 16 meses para pacientes con enfermedad localizada, e inferior a 6 meses en los avanzados. La neumonectomía extrapleural en pacientes seleccionados con enfermedad en estadio inicial puede obtener buenos resultados en términos de supervivencia libre de enfermedad. No obstante, actualmente la mayoría de los pacientes no son candidatos a cirugía, y su mejor opción es la poliquimioterapia paliativa con premetrexed y cisplatino. Timoma. Los timomas y los carcinomas tímicos constituyen neoplasias del mediastino anterior poco comunes, representando menos del 1,5% de todos los tumores. Los carcinomas tímicos son aún menos frecuentes. El tratamiento de elección es quirúrgico de ser posible, con resección en bloque de la tumoración. Por tanto, ante una masa mediastínica con sospecha de timoma la resección quirúrgica debe ser la primera opción. Tumores germinales mediastínicos. Actualmente se acepta que los tumores germinales mediastínicos son de origen primario local y no provenientes, salvo en excepciones, de tumores gonadales ocultos. En cualquier caso, el mediastino es la localización extragonadal más frecuente de los tumores germinales. Ocurren con mayor frecuencia en la tercera década de la vida, con una gran predominancia de hombres frente a la incidencia en mujeres. La diferenciación en seminomas puros y tumores no seminomatosos tiene gran implicación en el pronóstico y en el tratamiento. Se clasifica clásicamente en tres subtipos: epitelial, sarcomatoide y bifásico, siendo los epiteliales los de mejor pronósti- Medicine. 2009;10(25):

2 enfermedades Oncológicas (II) co. La forma epitelial puede confundirse con carcinomas anaplásicos periféricos de pulmón o carcinomas metastásicos. También es difícil su diferenciación de un adenocarcinoma de pulmón, por lo que se recomienda la obtención de biopsia mejor que una citología. En este sentido, la toracoscopia 1,2 puede ser necesaria para la obtención de muestras suficientes. En ocasiones se precisa de microscopia electrónica para ayudar al diagnóstico anatomopatológico. TABLA 1 Sistema de estadificación del mesotelioma Estadio I Estadio II Estadio III Estadio IV Modificada de Rusch VW 3. Enfermedad confinada dentro de la cápsula de la pleura parietal Estadio I con ganglios linfáticos intratorácicos positivos Extensión local de la enfermedad a la pared torácica o al mediastino, al corazón o a través del diafragma, al peritoneo, con o sin complicación extratorácica o contralateral (N3) de los ganglios linfáticos Enfermedad metastásica distante Estadificación De los distintos sistemas de estadificación empleados destacaremos por su mayor utilidad práctica, además del TNM, el propuesto por el International Mesothelioma Interest Group 3 (tabla 1 y fig. 1). Fig. 1. Masas pleurales secundarias a mesotelioma pleural. La neumonectomía extrapleural en pacientes seleccionados con enfermedad en estadio inicial puede obtener buenos resultados en términos de supervivencia libre de enfermedad, pero no está claro su beneficio en términos de supervivencia global. Otras técnicas quirúrgicas, como la decorticación, tienen sólo indicación paliativa, mejorando la disnea y el dolor. Para los enfermos tratados con estrategias quirúrgicas agresivas los factores relacionados con una mayor supervivencia incluyen histología epitelial, ganglios linfáticos negativos y márgenes quirúrgicos negativos. La resección quirúrgica en bloque debe incluir estructuras contiguas para asegurar márgenes libres de enfermedad amplios 4,5. A pesar de diversos ensayos al respecto, la administración de radioterapia o quimioterapia por separado tras la intervención quirúrgica no ha demostrado en general mejoras en la supervivencia 6,7. Sin embargo, existe una modalidad de tratamiento triple que incluye cirugía radical con neumonectomía extrapleural y posteriormente radioterapia y quimioterapia. Se trata de una terapia muy agresiva reservada para pacientes jóvenes sin comorbilidad asociada, pero que parece mejorar los resultados frente a la cirugía sola. Por otro lado, la radioterapia paliativa en el mesotelioma pleural para el control del dolor tiene una eficacia parcial y de corta duración 8. En cuanto a los derrames pleurales recidivantes, pueden tratarse con procedimientos esclerosantes como la pleurodesis; sin embargo, tienen una alta tasa de fracaso debido a la afectación tumoral extensa que dificulta la adhesión e impide al pulmón expandirse en su totalidad. La quimioterapia con intención paliativa ha sido durante mucho tiempo uno de los tratamientos de elección en pacientes no candidatos a cirugía Los fármacos más activos son doxorrubicina, epirrubicina, vinblastina, pemetrexed, carboplatino y cisplatino, pero se ha demostrado también cierta actividad con gemcitabina, mitomicina, ciclofosfamida e ifosfamida. Actualmente, la mejor opción de quimioterapia paliativa en pacientes con buena situación funcional es la poliquimioterapia con pemetrexed y cisplatino. La eficacia de este esquema ha quedado demostrada en un ensayo aleatorizado fase III 12. Este ensayo comparó pemetrexed (500 mg/m 2 ) y cisplatino (75 mg/ m 2 el primer día) con cisplatino solo (75 mg/m 2 el primer día, de forma intravenosa cada 21 días). Los pacientes que recibieron pemetrexed tomaron ácido fólico y vitamina B 12 para reducir los efectos secundarios. Se confirmó que la combinación de pemetrexed y cisplatino produce una mejoría estadísticamente significativa en cuanto a la supervivencia en comparación con cisplatino solo. La supervivencia media fue de 12,1 frente a 9,3 meses, respectivamente (p = 0,020). Además el tiempo de progresión fue significativamente mayor en el brazo con pemetrexed más cisplatino (5,7 meses frente a 3,9 meses, p = 0,001). En general la toxicidad de este esquema es manejable. En ensayos clínicos pequeños se ha utilizado terapia intracavitaria mediante la administración intrapleural o intraperitoneal de fármacos citostáticos como cisplatino, mitomicina y citarabina. Se han conseguido reducciones transitorias en el tamaño de las masas tumorales y control temporal de derrames. No obstante, dado el pequeño tamaño de dichos estudios, se requieren ensayos adicionales para definir la función de esta terapia. El tratamiento de las progresiones generalmente se realiza con procedimientos o fármacos que no han sido previamente empleados en el tratamiento inicial 13. Ningún enfoque de tratamiento ha mostrado mejorar la supervivencia o el control de síntomas respecto a otro en esta situación, por lo que estos pacientes deben considerarse como candidatos para ensayos clínicos Medicine. 2009;10(25):

3 Otros tumores torácicos: mesotelioma, timoma y tumores germinales mediastínicos El término timoma es generalmente utilizado para describir neoplasias del timo que no presentan atipia manifiesta del componente epitelial. Cuando un tumor tímico exhibe claramente atipia citológica y características histológicas que ya no son específicas del timo, se le conoce como carcinoma tímico o timoma tipo C. Se desconoce la etiología de estos tumores. Los timomas y los carcinomas tímicos constituyen neoplasias del mediastino anterior (fig. 2) poco comunes, representando menos del 1,5% de todos los tumores. Los carcinomas tímicos son aún menos frecuentes 14. En general, los timomas son lesiones indolentes con tendencia a la agresividad local y a producir metástasis tardías. Los carcinomas tímicos, sin embargo, tienen mayor riesgo de recaída a distancia y peores índices de mortalidad 15. El diagnóstico diferencial incluye tumores neuroendocrinos, tumores de células germinales, linfomas, tumores estromales, hiperplasia tímica, quiste tímico, tumores metastásicos y cáncer de pulmón. La edad de presentación habitual es entre los 40 y 60 años. Aproximadamente el 30% de los pacientes se encuentra asintomático en el momento del diagnóstico, y se detectan como hallazgo en una radiografía realizada por otro motivo. En el resto de los casos se presentan fundamentalmente con tos, dolor torácico o disnea. Entre los síndromes paraneoplásicos autoinmunes que se relacionan con el timoma destaca por su frecuencia la miastenia gravis, y parece que condiciona mejor pronóstico. También son habituales la polimiositis, tiroiditis y síndrome de Sjögren, entre otros. Además, la aplasia pura de serie roja y la hipogammaglobulinemia afectan aproximadamente del 5 al 10% de los pacientes con timomas 16. En contraste con el timoma, la relación entre el carcinoma tímico y enfermedades autoinmunes es poco común. Los enfermos con timomas tienen un aumento en el riesgo de desarrollar tumores secundarios, lo que parece no tener relación alguna con la timectomía, radioterapia o presencia de miastenia gravis. Debido a este aumento en el riesgo de desarrollar tumores secundarios y al hecho de que el timoma pueda reaparecer después de un largo intervalo, se recomienda seguimiento de por vida. Clasificación histológica Fig. 2. Masa en mediastino anterior. Timoma. Actualmente están en estudio numerosos fármacos novedosos, entre ellos los inhibidores de tirosina-quinasas como imatinib y sorafenib, inhibidores de VEGF como bevacizumab y vatalanib, e inhibidores del proteosoma como bortezomib. En los próximos años tendremos datos consistentes sobre su utilidad. Timoma La más empleada es la clasificación realizada por la Organización Mundial de la Salud. Timoma Es un tumor tímico en el cual el componente epitelial no presenta atipia clara y mantiene las características histológicas específicas del timo normal. Los linfocitos inmaduros no neoplásicos están presentes en número variable dependiendo del tipo histológico de timoma. Timoma tipo A. Es el menos frecuente de todos ellos. El tumor está compuesto de células epiteliales tímicas neoplásicas que carecen de atipia o muestran atipia ligera, y están acompañadas de escasos linfocitos no neoplásicos 17. La apariencia de este tumor puede confundirse con la de una neoplasia mesenquimal, y la mayoría están encapsulados. Aproximadamente el 17% de ellos se asocia a miastenia gravis. El pronóstico para este tipo de tumor es excelente, con tasas de supervivencia a largo plazo (de 15 años o más) cercanas al 100% 18. Timoma tipo AB. También llamado timoma mixto. Supone aproximadamente el 30% de todos los timomas. Morfológicamente, el timoma tipo AB es un tumor tímico en el que focos que tienen características de timoma tipo A están mezclados con focos ricos en linfocitos no neoplásicos. El pronóstico para este tipo de tumor es bueno, y según los informes de dos estudios retrospectivos tienen tasas de supervivencia a largo plazo (15 años o más) de aproximadamente un 90% 19. Timoma tipo B1. El timoma tipo B1 o timoma linfocítico constituye aproximadamente del 10 al 20% de todos los timomas. Hasta un 60% de todos los casos podrían estar relacionados con la miastenia gravis. Morfológicamente es similar al timo normal y contiene un gran número de células casi indistinguibles de la corteza del timo, con áreas que asemejan la médula tímica. Distinguir un timoma de este tipo del timo normal puede ser muy difícil bajo el examen microscópico. El pronóstico es bueno, con una tasa de supervivencia a largo plazo de alrededor del 90%. Timoma tipo B2. Del 20 al 36% de todos los timomas son B2. El componente epitelial neoplásico se compone de células con núcleos vesiculares, entre una gran agrupación de linfocitos no neoplásicos. Este tipo de timoma semeja al tipo B1 por la predominancia de linfocitos, pero los focos de diferenciación medular son menos evidentes o están ausentes. Medicine. 2009;10(25):

4 enfermedades Oncológicas (II) TABLA 2 Estadificación del timoma según Masaoka Estadios I II III IVa IVb Hasta el 70% de los casos presentan miastenia gravis. La supervivencia a largo plazo es peor que en los tipos de timomas previos, ya que a 20 años alcanza aproximadamente el 60%. Timoma tipo B3. También llamado timoma epitelial, atípico, o carcinoma tímico bien diferenciado. Supone del 10 al 15% de todos los timomas. Está compuesto fundamentalmente de células epiteliales redondas o poligonales con atipia ligera o ausente. Las células epiteliales están mezcladas con un componente escaso de linfocitos no neoplásicos. Casi la mitad de ellos presentan miastenia gravis. La supervivencia a 20 años es de aproximadamente el 40%. Carcinoma tímico El carcinoma tímico o timoma tipo C es un tumor epitelial con una clara atipia citológica y un conjunto de características no específicas al timo, sino parecidas a las que se observan en los carcinomas de otros órganos. En contraste con el timoma tipo A y tipo B, los linfocitos presentes son maduros y generalmente están mezclados con células plasmáticas. Se sospecha que podría surgir de la transformación maligna de un timoma preexistente. Suelen estar avanzados en el momento del diagnóstico. La supervivencia es claramente inferior a la de otros timomas (a los 10 años, un 30% de supervivientes 15 ). Como comentamos anteriormente, es poco común la existencia de enfermedades autoinmunes relacionadas 20. Timoma combinado Se trata de combinaciones de los tipos histológicos que acabamos de citar. A pesar de la importancia de la clasificación histológica del timoma, el estadio del tumor es el factor más importante para la supervivencia global. El grado de invasión locorregional, la presencia o no de implantes, ganglios linfáticos afectados o metástasis a distancia son un factor pronóstico independiente del tipo histológico. Además del sistema de clasificación TNM, el propuesto por Masaoka en 1981 es uno de los que más se emplea 21 (tabla 2), aunque tiene menos valor en el carcinoma tímico. Grado de la enfermedad Macroscópicamente, completamente encapsulado; microscópicamente, sin invasión capsular Invasión macroscópica al tejido adiposo circundante o pleura mediastínica; invasión microscópica a la cápsula Invasión macroscópica de los órganos circundantes (pericardio, pulmones y grandes vasos) Diseminación pleural o pericárdica Metástasis hematógenas o linfáticas El tratamiento de elección es quirúrgico de ser posible, con resección en bloque de la tumoración. Por tanto, ante una masa mediastínica con sospecha de timoma, la resección quirúrgica debe ser la primera opción. En los pacientes en estadios I, II o III debe contemplarse siempre la resección. Además a los estadios II y III se les puede ofrecer radioterapia postoperatoria. En los pacientes con enfermedad en estadio IVa la resección completa es poco frecuente, pero se puede realizar cirugía citorreductora y radioterapia postoperatoria. Los pacientes con miastenia gravis deben recibir adecuado soporte respiratorio durante y después de la cirugía. Para tumores irresecables la radioterapia a dosis de 60 Gy ha logrado control local de la enfermedad en el 60 a 90% de los casos, con tasas de supervivencia global a los 5 años de aproximadamente el 50% para los pacientes con tumores no resecables en estadio III. Los pacientes no susceptibles de cirugía o radioterapia se benefician de quimioterapia, en algunos casos con remisiones completas patológicas. Se han empleado múltiples esquemas de monoterapia o combinando algunos de los siguientes fármacos: cisplatino, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, ifosfamida y etopósido 22. La quimioterapia con intención neoadyuvante puede ofrecer posibilidades de curación en casos seleccionados. Por último, cabe destacar que tras el uso de corticoides, la reducción del tamaño tumoral podría reflejar una disminución de los componentes linfáticos benignos del tumor en lugar del componente epitelial maligno. Tumores germinales mediastínicos y tipos histológicos Actualmente se acepta que los tumores germinales mediastínicos son de origen primario local y no provenientes, salvo en excepciones, de tumores gonadales ocultos. No está claro, sin embargo, si se originan en células residuales del timo o se deben a la transformación maligna de células germinales migradas durante la embriogénesis. En cualquier caso, el mediastino es la localización extragonadal más frecuente de los tumores germinales, pero es obligado descartar un tumor gonadal primario. Ocurren con mayor frecuencia en la tercera década de la vida, con una gran predominancia de hombres frente a la incidencia en mujeres. Los pacientes con síndrome de Klinefelter XXY tienen hasta 40 veces más riesgo que la población general. La presentación clínica incluye dolor torácico, tos y disnea, con un pequeño grupo de pacientes asintomáticos al diagnóstico, o por el contrario con clínica importante como un síndrome de vena cava superior. Los subtipos histológicos son similares a los de los tumores gonadales, y los teratomas maduros suponen la mayoría de los casos. En el caso de las pacientes femeninas casi el 100% son teratomas maduros. Por orden de frecuencia le siguen los tumores germinales mixtos, seminomas, teratomas inmaduros y carcinomas embrionarios puros. Los teratomas suelen ser localizados y es suficiente con la resección quirúrgica. No existen recurrencias habitualmente 1670 Medicine. 2009;10(25):

5 Otros tumores torácicos: mesotelioma, timoma y tumores germinales mediastínicos en los teratomas maduros si la resección ha sido completa. Los inmaduros en cambio pueden ser muy agresivos localmente, e incluso producir metástasis a lo largo de su evolución, y en general se tratan como el resto de tumores mediastínicos no seminomatosos. Los seminomas puros, por su parte, aunque tienden a ser localizados hasta en un 25% de los casos, acaban presentando enfermedad a distancia. Si están limitados al tórax la radioterapia es probablemente el tratamiento de elección, dada su gran radiosensibilidad. En enfermedad localmente avanzada se suele administrar quimioterapia con intención neoadyuvante y posteriormente se practica la resección quirúrgica. Para la enfermedad diseminada se usan esquemas basados en platino con posibilidades de curación y supervivencias en general prolongadas 23. Los tumores germinales mediastínicos no seminomatosos tienen claramente peor pronóstico, y a menudo son diagnosticados en fase diseminada. La presencia de alfafetoproteína (AFP) elevada es altamente sugestiva de la presencia de tumor del seno endodérmico o carcinoma embrionario, y es habitualmente suficiente para establecer el diagnóstico diferencial con los seminomas puros, ya que éstos no la expresan. El tratamiento óptimo incluye cirugía agresiva y poliquimioterapia. La determinación de hormona corial gonadotropa y AFP tiene mucha utilidad, tanto para predecir recaídas como para valorar la eficacia del tratamiento. La mayor parte de los esquemas de tratamiento empleados incluyen cisplatino y bleomicina con tasas de respuesta de hasta el 60% 24. La cirugía citorreductora seguida de quimioterapia y de resección de masas residuales debe ser una de las primeras opciones a tener en cuenta en casos no resecables de inicio 25,26. En cualquier caso se deben realizar tratamientos con intención curativa debido a las largas supervivencias conseguidas en muchos pacientes 27. Bibliografía Importante Muy importante Metaanálisis Artículo de revisión Ensayo clínico controlado Guía de práctica clínica 1. Boutin C, Rey F. Thoracoscopy in pleural malignant mesothelioma: a prospective study of 188 consecutive patients. Part 1: Diagnosis. Cancer. 1993;72(2): Chahinian AP, Pass HI. Malignant mesothelioma. En: Holland JC, Frei E, editors. Cancer Medicine. 5th ed. Hamilton, Ontario: B.C. Decker Inc; p Rusch VW. A proposed new international TNM staging system for malignant pleural mesothelioma. International Mesothelioma Interest Group. Chest. 1995;108(4): Rusch VW, Piantadosi S, Holmes EC. The role of extrapleural pneumonectomy in malignant pleural mesothelioma. A Lung Cancer Study Group trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 1991;102(1): Rusch V, Saltz L, Venkatraman E, Ginsberg R, McCormack P, Burt M, et al. 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