Linfoma linfoblástico en nmos.

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1 Rev lnvest Clin 1994; 46: Linfoma linfoblástico en nmos. Respuesta pobre en enfermedad avanzada con quimioterapia de linfoma no Hodgkin t *Roberto Rivera-Luna * Rocio Cárdenas-Cardós *Armando Martínez-Avalos *Carlos Leal-Lea/ *}osé Ruano-Aguilar *Clemente Meza-Caria **Teresa Lanche-Guevara ***Beatriz de León-Bojorge LYMPHOBLASTIC LYMPHOMA IN CHILDREN. POOR RESPONSE IN ADVANCED CASES WITH THE CHEMOTHERAPY OF NON-HODGKIN'S LYMPHOMA. Abstract Fifty three pediatric patients with the histopathological diagnosis of lymphoblastic lymphoma (LL) were studied in a retrospective analysis during a 14 year period. Their age ranged from 1 to 16 vears with a median of 7 years. Clinical staging was performed according lo Murphy's system. There was one child in stage 1 (2%), 11 in stage JI (21%), 14 stage Jll (26%) and 27 stage IV (51%). Patients in stage IV, 21 (7B%) had initial bone marrow involvement, 4 (15 /o) central nervous system (CNS) infiltration and 2 (7%) simultaneous infiltration to the bone marrow and the CNS. The chemotherapy program consisted of induction, consolidation and maintenance with CNS prophylaxis. The whole program!asted 36 months. Out of 53 patients there were only 45 evaluable for treatment analysis response. A total of 14 (31 %) are alive and ir: a continous complete remission, with a median tluration of remission of 66 months, 8 (18%) children abandoned treatment with a median duration of remission of 10 months. Twenty three patients (51%) are dead. The actuarialsurvival at 11 years is of 39% ± 11% with a median remission rate for the whole group of 11.8 months. No patient in complete remission for more than 24 months has relapsed. We conclude that our chemotherapy program is more than adequate for early stages, but for advanced disease it has been a failure. There is a need to modify the chemotherapy program using a very similar protocol as the one used in high risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Keywords. Lymphoblastic lymphoma, Children, Chemotherapy, Survival. Resumen Se analizan en forma retrospectiva 53 pacientes con edades entre 1 y 16 años y mediana de 7 años. La población se registró en el Departamento de Oncología del Instituto Nacional de Pediatría (INP) en un periodo de 14 años. lngresar n 32 niños y 21 niñas y se estadificaron de acuerdo al método de Murphy. Un paciente presentó estadio 1 (2%), 11 pacientes (21%) estadio JI, catorce (26%) estadio Jll, r Investigador SNI * Departamento de Oncología ** Servicio de Radioterapia *** Departamento de Patología. Instituto Nacional de Pediatría. México, D.F. Reimpresos: Dr. Roberto Rivera-Luna, Depto. Oncología, Instituto Nacional de Pediatría. Insurgentes Sur 3700-C México D.F. Recibido el l O de febrero de 1994 y?ceptado el8 de julio de Vol. 46/No. 5/Septiembre-Octubre,

2 370 R Rivera-Luna y co/s y 2 7 estadio IV (51%). De los pacientes en estadio JV, 21 de 27 (78%) tuvieron compromiso a médula Osea, 4 (15%) con compromiso a sistema nervioso central (SNC), y dos (7%) enfermedad simultánea en médula y SNC. El protocolo de quimioterapia estuvo compuesto de inducción, consolidación y mantenimiento por un total de 36 meses. De 53 pacientes, solamente 45 fueron evaluables en su respuesta al tratamiento. Catorce pacientes de 45 (31 %) están vivos y libres de enfermedad, con una mediana de duración de la remisión de 66 meses, 8 (18%) abandonaron el tratamiento, con una mediana de remisión al tiempo de abandono de 1 O meses, y 23 pacientes (sryo) están muertos al corte del estudio, con una mediana de duración de la remisión de cinco meses. La- curva de sobrevida actuaria[ de los evaluables, proyectada a 11 años, fue del 39% con una desviación estándar de 11.1% y una mediana de remisión de 11.8 meses. Ninguno de los pacientes en remisión por más de 24 meses ha presentado recurrencia. La mortalidad por complicaciones de la quimiotérapia-se observó en 12 pacientes (23%). Concluimos que el esquema utilizado logra resultados favorables en etapas tempranas y muy pobre respuesta en enfermedad avanzada, por lo cual se sugiere modificar los protocolos de quimioterapia semejantes a los que se usan en leucemia aguda linfoblástica de alto riesgo. Palabras clave. Linfoma linfobiástico, Niños, Quimioterapia, Sobrevida. Introducción El linfoma no Hodgkin (LNH) y la enfermedad de Hodgkin, son la tercera neoplasia maligna más frecuente en la infancia únicamente antecedida por las leucemias agudas y las neoplasias del sistema nervioso central. 1.2 La respuesta al tratamiento quimioterápico varía de acuerdo a la histopatología Actualmente se considera que el linfoma linfoblástico (LL) es de pronóstico desfavorable Esto pudiera estar en relación al inmunofenotipo T en la mayoría de estos niños/' además de que la mitad presentan enfermedad avanzada 7 al momento del diagnóstico. Por ello, se considera que el tratamiento del LL debe ser agresivo, siguiendo un razonamiento diferente al resto de los linfomas. Los programas de quimioterap'1a más frecuentemente utilizados son aquéllos que se basan en protocolos de leucemia aguda linfoblástica (LAL). 8 9 Sin embargo, no todos estos esquemas ofrecen resultados semejantes. El estudio VIII del Hospital de Niños de San Judas" produjo solamente 1 O% de sobrevida a dos años. De ahí que, posterio a este reporte, existan diferentes estudios que han demostrado una respuesta más favorable Qué tan intenso debe ser un esquema de quimioterapia para el LL? La respuesta a esta interrogante se conoce en estadios tempranos, 13 pero en la enfermedad avanzada, queda aún por demostrarse el esquema que produzca una tasa mayor de curació,\1. El propósito de nuestro trabajo es ~malizar la respuesta de tratamiento que se obtuvo en niños registrados con LL en un periodo de 14 años. Debido al esquema de quimioterapia utilizado y el índice de respuesta tan pobre, sugerimos que el tratamiento deba ser semejante al de la leucemia aguda linfoblástica de alto riesgo. Material y métodos Se revisaron todos los expedientes de los pacientes registrados en el Departamento de Oncología con diagnóstico histopatológico de LL en un periodo de 14 años (octubre de 1978 a octubre de 1992). Se analizaron los resultados de laboratorio y gabinete a su primer ingreso, incluyendo citología hemática (CH), cuenta de plaquetas, examen general de orina, transaminasas oxalacética y pirúvica, deshidrogenasa láctica (DHL), fosfatasa alcalina, urea, creatinina, ácido urico, médula ósea por aspiración y líquido cefalorraquídeo. Además, se revisaron los reportes de telerradiografía de tórax en proyección ánteroposterior y lateral, de serie ósea metastásica y de ultrasonido abdominal. En ocasiones y de acuerdo al sitio de presentación, se efectuaron urografía excretora o tomografía de tórax y/o de abdomen. En el seguimiento de los paci ntes se analizaron los estudios que se efectuaron cada seis semanas incluyendo: CH, plaquetas, médula ósea por aspiración y estudio de líquido cefalorraquídeo el cual se practicó cada 12 semanas hasta completar 36 mes~s de tratamiento. Una vez obtenido el diagnóstico histopatológico, a través de biopsia del tumor primario y/o ganglio más representativo, los pacientes se estadificaron, con base en los hallazgos clínicos, de laboratorio Y gabinete, de acuerdo al sistema de estadificación de La Revista de Investigación Clínica

3 Linfoma linfoblástico en niños 371 Tabla 1. Linfoma linfoblástico. Protocolo de quimioterapia. Inducción (del día 1 al35) -Ciclofosfamida 1200 mgjm~, iv, dosis única día 1 -Vincristina 2 mg/m 2 (2 mg dosis máxima), iv semanal -Doxorrubidna 40 mg/m', iv, día 21 dósis única -Prednisona 60 mgjm~ (dosis máxima 60 mg/día) va, 28 días, con disminución progresiva en 7 días y suspender -Terapia triple intratecal (!T) Metotrexate 12 mg/m 2 (dosis máxima de 12 mg), citosina arabinósido 60 mg/m 2, hidrocortisona 30 mgjm~. Aplicar IT 2 veces por semana /5 dosis comenzando en el día 1; seguir con dosis única cada 12 semanas Consolidación (del día 36 al 77) -L asparaginasa Uljm 2, im semanal por 12 semanas -6 mercaptopurina 50 mgjm 2, diario del día 36 al 77 Mantenimient~'(del. día 78 hasta completar 36 meses) -Ciclofosfamida 600 mg/m 2 iv cada 3 semanas -Doxorrubicina 50 mgjm 2 iv cada 3 semanas hasta completar 450 mgjm~ -Vincristina 2 mg/m 2 iv (dosis máxima 2 mg) iv cada 3 semanas -Metotrexate 8 mg/m 2 im diario por 5 días cada 3 semanas al terminar doxorrubicina -Prednisona 120 mg/m 2 vo por 5 días cada 3 semanas vo =vía oral, iv = endovenoso, im = intramuscular. Murphy. 14 Independientemente de la estadificación, todos los pacientes se sometieron al mismo protocolo de quimioterapia (tabla 1) con una duración de 36 meses. El tratamiento de radioterapia (cobalto 60) sólo se administró inicialmente a seis pacientes que presentaron, al momento del diagnóstico inicial, infiltración al sistema nervioso central (SNC) con una dosis promedio de 24 Gy a cráneo y 18 Gy al neuroeje. Esta modalidad terapéutica también se utilizó cuando cualquiera de los niños presentaba infiltración al SNC durante la quimioterapia. Una vez completado el esquema de tratamiento, los pacientes pasaron a vigilancia mensual por 12 meses; posteriormente hubo visitas cada cuatro meses por dos años consecutivos, seguido de visitas cada seis meses por dos años hasta completar un mínimo de cinco años de vigilancia. La respuesta al tratamiento se valoró de acuerdo a los sistemas establecidos en la literatura Se consideró como evaluable aquel paciente que, por lo menos, había completado el periodo de inducción á la quimioterapia. La duración de sobrevida se definió desde el momento en que el paciente inició el tratamiento al momento en que se cerró el estudio y/o fecha de abandono-muerte. Se analizaron las complicaciones relacionadas a la quimioterapia y los eventos no producidos por ésta. En e[ análisis estadístico se utilizó la prueba exacta de Fisher 15 con una o dos variables; en algunos casos se utilizó el factor de corrección de Tabla 2. linfoma linfoblástico. Presentación inicial. Sitio primario Número de pacientes % * Mediastino Cuello Retroperitoneo 4 7 Inguinal 4 7 lntraabdominal 3 6 Paravertebral 2 4 Orofaringe 2 4 Extralinfático 2 4 Otros sitios 4 7 Total * Significativamente mayor (p < ) Yates. La curva de sobrevida actuaria! se elaboró con la formula de Kaplan y Meier." Todos los datos estadísticos y su análisis se llevaron a cabo con un programa pre-establecido (Graph Pad Software, San Diego CA EUA). Resultados Un total de 53 pacientes se incluyeron en el estudio con un rango de edad de 1 a 1 7 años y mediana de 7 años. Treinta y dos pacientes fueron niños (60%) y.. 21 niñas (40%) con una relación masculino:femenino de 1.5:1. El sitio de presentación inicial más frecuente fue el mediastino (38%) (p < ). La distribuciéin por estadios mostró un paciente (2%) en estadio 1, el 21% (11. niños) en estadio 11, 14 pacientes (26%) en estadio Vol. 46/No. 5/Septiembre-Octubre, 1994

4 372 R Rivera-Luna y cols Tabla 3. Linfoma linfoblástico. Pacientes evaluables por estadio.* Estadio Abandonan Vivos Muertos Total 1 1 2% JI (p 0.8) 11 25% % IV % Total % % 18% 31% 51_% 100% *Sistema de Murphy 111 y 27 niños (51%) en estadio IV. Al comparar la frecuencia de estadios tempranos (1 y 11) contra los avanzados (111 y IV);'el valor de p fue de en favor a los estadios avanzados (77%). De los 27 pacientes en estadio IV, hubo 21 (78%) que al diagnóstico presentaron infiltración en médula ósea, 4 (15%) con infiltración inicial al SNC, y solamente dos casos (7%) con compromiso simultáneo a médula y SNC. Al comparar la elevación de DHL al diagnóstico en los estadios tempranos cootra los avanzados, ésta fue más significativa en el último grupo (p ). Un solo paciente presentó evidencia clínica y de laboratorio de insuficiencia renal aguda con hiperuricemia (12 mg/dl) y una creatinina sérica de 3 mg/dl. La tabla 3 muestra los 45 pacientes evaluqbles: 51% murieron, mientras que 14 pacientes {31 %) se encue_ntran vivos y sin evidencia de actividad del linfoma (p 0.2). Al comparar Jet sobrevida de los estadios tempranos contra los avanzados, existió una mortalidad mayor en este último grupo (p ~ 0.04). Veinte pacientes tuvieron presentación mediastinal, de los cuales el 95% correspondieron a estadios 111 o IV (tabla 4); en ocho de éstos (40%), la médula ósea se encontraba infiltrada. Por otro lado, en cinco pacientes con esta presentación se Tabla 4. linfoma linfoblástico. Presentación en mediastino. n Estadio Mo SCVCS** Estado actual Total observó un síndrome de compresión de vena cava superior (SCVCS). Se obtuvo una respuesta completa en todos los niños a las 72 horas de haber iniciado el tratamiento de quimioterapia. La duración de la remisión en pacientes con presentación mediastinal fue de cero a 1 08 meses con una mediana de seis meses. Dentro de este grupo sólo hay tres sobrevivientes a largo plazo (15%). La respuesta completa al final de la inducción se documentó en 44 pacientes (98%) de los 45 evaluables. Dentro de este grupo se incluyeron a 21 niños en estadio IV. En la tabla 5 se muestra la duración de la remisión la cual, para todo el grupo de pacientes evaluables, correspondió a una mediana de 30 meses. No se observó diferencia (p ~ 0.3) entre los estadios de los sobrevivientes (14 pacientes) contra aquéllos que fallecieron (23 pacientes). Ninguno de los 14 sobrevivientes presentó recurrencia, y por lo tanto se les consideró en remisión continua y completa. Al efectuar el análisis de duración de la remisión en el grupo evaluable, se encontró que los 14 pacientes vivos (31 %) tuvieron una mediana de 66 meses con una dispersión de 8 a 132 meses; los 23 que fallecieron (51%) tuvieron una mediana de 5 meses con un rango de 1 a 18 meses.- Cuando se comparó -la mediana de estas dos poblaciones, se documentó una diferencia significativa (p ). Los 8 pacientes que abandonaron el tratamiento (18%), tuvieron una mediana de duración de la remisión de 1 O meses con un rango de 1 a 40 meses. Este último grupo, al momento de abandonar el tratamiento, no mostró indicios de recaída. La mediana de la duración de remisión para todo el grupo de evaluables fue de 11 meses con un dispersión de 1 a 132 meses. La figura 1 ilustra la curva de sobrevida actuaria/ proyectada a 11 años de los 45 pacientes evaluables, mostrando un periodo libre de 10 IJ? 1/20 abandonó 111 4/20 vivo 2 muerto 7 abandonó 9 IV 8 5/20 vivo '* médula ó;;ea, muerto 7 abandonó 1 Total 8/20 10/20 vivos 3(15%) ** síndrome.compresión vena cava superior Tabla 5. linfoma linfoblástico. Duración de la remisión. Estadio Vivo Muerto Abandona Total 1-1 (12) - 1 (12) 11 4 (61) 4 (6) 3 (6) 11 (24) (100) 6 (8) 1 (14) 9 (40) IV 8 (49) 12 (4) 4 (16) 24 (23) Total 14 (70) 23 (8) 8 (12) 45 (30) Entre paréntesis se dan las medianas de sobrevida en meses. La Revista de lnvestig:ación Clínica _

5 Linfoma linfoblástico en niños 373 o.a 0,6 0,4 0,2 MEDIA 11.8 MESES SOBREVIDA 39% o o B 10 ~AROS Figura 1. Sobrevida actuaria! en 45 niños con linfoma linfob!ástico. enfermedad de 39% con una desviación estándar de 11.1%. Un total de 23/45 pacientes evaluables (51%) fallecieron; en seis, la causa de muerte fue secundaria a complicaciones del tratamiento, mientras que 17 presentaron recaída (38%), de los cuales 7 (16%) fueron al SNC con una mediana de presentación de 9 meses, 5 (11 %) con enfermedad a médula ósea y rango de recaída de 1 a 18 meses, y 2 niños (4%) con infiltración simultánea a médula y S N C. El total de recaída al SNC fue de 20%. Otros dos niños (4%) tuvieron'recaída al sitio primario (mediastino). Un solo paciente tuvo recaída en hueso-fémur (con demostración histopatológica). En la tabla 6 se describe la mortalidad por complicaciones (23%), siendo las infecciosas y hematológicas las más comunes. Tabla 6. linfoma linfoblástico. Complicaciones y mortalidad. Tipo (n) Infecciosa neumonía/pneumocistis 2 septicemia/estafilococo meningitis/pseudomonas Hematológjca apla~ia medular/sangrado coag. intravascular dis. Gastrointestinal perforación intestinal 2 enterocolitis necrotizante Renal trombosis renal 3 Total n % / La morbilidad a la quimioterapia (clasificación de toxicidad de la Organización Mundial de la Salud) se observó en 38 pacientes (84%) manifestada a través de 43 eventos en el periodo de inducción y caracterizada por arreflexia (neurológico 2+) con la administración de vincristina, y la presencia de ulcerac;iones en cavidad oral (gastrointestinal 2+) entre los 6 a 9 días después de la administración de adriamicina. En 40 pacientes (89%) se documentó náusea y/o vómito (1+ a 3+). Durante la consolidación, lo más relevante consistió en la elevación de la amilasa sérica (normal hasta 200 U/dL) en dos pacientes (4%). Estas elevaciones fueron transitorias y no ameritaron ningún manejo específico. Durante la fase de mantenimiento no se presentó morbilidad digna de cuantificarse. Los seis pacientes con infiltración inicial al SNC y los nueve que recayeron al SNC durante el tratamiento, recibieron radioterapia a cráneoneuroeje; ninguno presentó toxicidad a esta modalidad. Discusión No hay duda que uno de los factores pronósticos más relevantes en el LNH lo constituye la variedad histopatológica. En la infancia, el concepto importante es su característica de difuso: siguiendo la clasificación del National Cancer lnstitute estadounidense, 17 la mayoría de los linfomas en esta edad corresponden a la variedad de alto grado de malignidad. Desde el punto de vista conceptual el LL constituye una entidad con una historia natural particular, con presentación clínica muy específica, con patrones biológicos bien definidos así como con pronóstico diferente al de sus congéneres, y por lo tanto, con un tratamiento diferente al utilizado tradicionalmente en la edad pediátrica.v.a,n En nuestra experiencia, 18 el LL representa el 15% de todos los LNH. Sin embargo, la frecuéncia en niños norteamericanos es del 35%. 19 El inmunofenotipo del LL es de células T inmaduras, aun cuando algunos de estos pacientes se pueden identificar como pre-b. 20 En relación a su presentación, el 50 al 70% está en el mediastino 21 correlacionándose con el inmunofenotipo. Por otro lado, en nuestra experiencia, solamente el 3 7% tuvo presentación mediastinal, pudiendo especular qtle el resto de nuestros niños fueron de estirpe pre-b. En nuestra experiencia y en la de otros, 19 el compromiso a Vol. 46/No. 5/Septiembre-Octubre, 1994

6 374 R Rivera-Luna y cofs médula ósea y presentación mediastinal es alrededor del 50%; sin embargo, esta observación probablemente esté en relación a la historia naturalevolución y diagnóstico oportuno. El sistema de estadificación propuesto por Murphy 14 es el que se usa universalmente. Se cons.idera como infiltración a médula ósea únicamente hasta 25% de blastos; esto, por supuesto, excluye aquellos nfños con un número mayor de blastos. Por otro lado el National Cancer lnstitute 22 ha propuesto un sistema de estadificación para LL tomando en consideración el papel tan importante que tiene la infiltración a médula ósea con o sin compromiso al SNC. Aún más, Wollner y cols 23 han llegado a proponer un sistema de estadificación con compromiso a la médula ósea con más de 25% de blastos; esto, por supuesto, tiene la desventaja de incluir a muchos pacientes con leucemia aguda linfoblástica (LAL), y por lo tanto distorsiona la verdadera frecuencia, pronóstico y tratamiento de LL de la infancia. 14 A pesar de que más del 50% de nuestros pacientes tuvieron infiltración a médula ósea, en el análisis final de sobrevida libre de enfermedad no hubo diferencia en aquéllos que tuvieron por debajo o por arriba de 25% de blastos en la médula ósea. Debido a las observaciones mencionadas en párrafos anteriores, Wollner y cols 24 diseñaron un programa de quimioterapia para LNH sin distinción de variedad histológica y jo estadio: por más de una década se pensó que éste era el abordaje terapéutico correcto. Posteriormente se efectuó un estudio prospectivo aleatorio, para etapas tempranas, comparando el esquema de quimioterapia LSA2-L2" con el esquema de COMP 25 (ciclofosfamida, vincristina, metotrexate y prednisona). El resultado más sobresaliente fue que los_ niños con LL, a pesar de estar en etapas tempranas, tuvieron un índice de remisión superior con el programa de LSA2-L2, y que el esquema de COMP fue muy efectivo en los estadios 1 y JI pero con histologías favorables. En base a los resultados de Wollner y cols/ 4 la mayoría de los programas de quimioterapia, incluyendo el nuestro, se han diseñado apoyados en el principio del tratamiento de LAL. Aún más, un grupo cooperativo 25 ha reportado 34% de periodo libre de enfermedad en estadios 111 y IV con COMP, enfatizando la necesid?d de utilizar esquemas mucho más agresivos para et9pas avanzadas. Podemos mencionar que Ja, utilización de nuestro esquema, - - en etapas tempranas, tiene resultados semejantes a lo reportado en la literatura; sin embargo, nuestro fracaso es evidente en etapas avanzadas a pesar de que nuestro esquema es relativamente agresivo. El grupo cooperativo BFM 12 incluye, en fase avanzada, tenopósido, citosina de arabinósido (ara-c) y un antracíclico obteniendo un periodo Jib 1 e de enfermedad del 78%, lo cual constituye uno de los mejores resultados informados. Recientemente, el grupo cooperativo CCG (children's chemotherapy group) 26 añade, al programa original de COMP, la L-asparaginasa y la daunomicina para obtener una sobrevida global de 65%. Sin duda alguna, estos resultados son superiores a los obtenidos en nuestra serie; esta aportación es muy importante, sobre todo en etapas avanzadas. Por otro lado, el grado de respuesta probablemente no se basa en la duración del esquema de quimioterapia sino en la utilización de múltiples agentes, a grandes dosis y a intervalos cortos. Este razonamiento nos obliga, por un lado y en forma prospectiva, a determinar el inmunqfenotipo de todos nuestros pacientes; por otro, a utilizar además de L-asparaginasa en la cons'olidación, ara-c y tenopósido, y en mantenimiento, un programa más continuo e intenso durante un total de 18 meses. La utilización del esquema de CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona) en la fase de mantenimiento si' bien es bueno para histologías favorables, no lo es para el LL, sobre todo si consideramos que la mayoría de nuestros pacientes, al recaer, se encontraban recibiendo este esquema de segunda generación, el cual da una pobre cobertura en et.ipas avanzadas, principalmente cuando existe infiltración a la médula ósea. Por otro lado, nuestro alto índice de recaídas al SNC (19%) durante el tratamiento de mantenimiento denota que la terapia sistémica utilizada fue subóptima debiendo ser más agresiva con medicamentos que atraviesen la barrera hemato-encefálica, como el metotrexate a dosis intermedias, además de la quimioterapia triple intratecal. Aquellos niños que permanecieron en remisión continua por más de 30 meses, tal y como se señala, 22 se pueden considerar curados, a pesar de presentar etapas avanzadas. No h<ly duda que la propuesta de esquemas diferentes reportada en años recientes 7 1 L definen que el LL en etapas avanzadas se trata como LAL de alto riesgo. La radioterapia está indicada en infiltración al SNC, y no necesariamente en la profilaxis. 7 La Revista de Investigación Clínica

7 Linfoma linfoblástico en niños 375 Finalmente, en nuestra experiencia, podemos concluir y sugerir que el LL en etapas 1 y 11 se puede tratar con COMP o esquemas similares y sin radioterapia, por un Periodo de nueve meses. En los estadios 111 y IV, el abordaje terapéutico es de esquemas de LAL de alto riesgo por un periodo de 18 a 24 meses como máximo. Referencias l. Young JL jr, Heiss HW, Silverberg E, Myers MH. Cancer incidence, survival and mortality for children under 15 years of age. New York: American Cancer Society, Young JLJr, Miller RW. lncidence of malignant tumors in US chhdren. j Pediat 1975; 86: Sullivan MP, Boyettj, Pullen j. Pediatric oncology group experience with modified LSA2-L2 therapy in 107 children with non-hodgkin's lymphoma (Burkitt's lymphoma excluded). Cancer 1985; 55: Weinstein HL Lack EE, Cassady JR. APO therapy for mallgnant lymphoma of large cell"histtiocytic" type of childhood: analysis of treatment results for 29 patients. Blood 1984; 64: Rivera-Luna R, Martinez-Guerra G, Martinez-Avalos A, Altamirano-Aivarez E, Ayon-Cardenas A, Cardenas-Cardos R, et al. Treatment of non-hodgkin's lymphoma in Mexican children. The effectiveness of chemotherapy during malnutrition. Am J Ped Hem/Oncol1987; 9: Kaplin ], Mastrangilo R, Peterson WD jr. Childhood lymphoblastic lymphoma. A cancer of thymus-derived lymphocytes. Cancer Res : Murphy SB, Fairclogh DL, Hutchison R. Non-Hodgkin's lymphomas of childhood: an analysis of the histology, staging and response to treatment of 338 cases ata single institution. J Clin Oncol1989; 7: Weinstein HJ, Gassady JR, Levey R. Long term results of the APO protocol (vincristine, doxorubicin fadriamycin], and prednisone) for treatment of mediastinallymphoblastic lymphoma. J Clin Oncol1986; 1: Gernard A, Boumsell L, Patte C. Leukemia versus lymphoma in children: a worthless question? Med Pediatr 1986; 14: O. Murphy SB. The management of childhood non-hodgkin's lymphoma. CancerTreat Rep 1977; 61: Wollner N, Exelby PR, Lieberman PH. Non-Hodgkin's lymphoma in children: a progress report on the original patients treated with the LSA2-L2 protocol. Cancer 1979; 44: Müller-Weihrich S, Henze G, Odenwald E. BFM trials for childhood non-hodgkin's Jymphomas. In: Cavalli F, Bonadona G, Rozenweig M, editors. Malignant lymphomas and Hodgkin's disease: experimental and therapeutic advances. Boston: Martinus Nijhoff, 1985: Anderson JR, Wilson jf, Jenkin RDT, Kjeldsberg CR, Sposto R, Chilcote RR, et al. The results of a randomized therapeutic tria! comparing a 4-drug regimen (COMP) with a 10-drug regimen (LSA2-L2). N Engl J Med 1983; 308; Murphy SB. Classification, staging and end results of treatment of chi!dhood non-hodgkin's lymphomas: dissimilarities from lymphomas in adults. Se m in Oncol1980; 7: Ungerleider RS, EJiender SS. Cancer clinical trials: design, conduct, analysis, and reporting.!n: Pizzo PA, Poplack DG, editors. Principies and practice of pediatric oncology. Philadelphia: JB Lippincott, 1993: Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Statist Assoc 1958; 53: National Cancer lnstitute sponsred study of classifications of non-hodgkin's lymphomas. Summary and description of a working formulation for clinical usage. Cancer 1982; 9; Rivera LR. Linfoma no Hodgkin, experiencia clínica y de tratamiento en población infantil. Cirugía Cirujanos 1 987; 54: White L, Siegel SE. Non-Hodgkin's lymphoma in childhood. In: Sutow WW, Fernbach Dt Vietti TL editors. C!inical pedía trie oncology. St. Louis: CV Mosby, 1984: Cossman J, Chused TM, Fisher Rl.ES: diversity of immunological phenotypes of lymphob!astic lymphoma. Cancer Res 1983; 43: Magrath IT. Malignant non-hodgkin's lymphoma in children. Hematol Oncol Clin North Am 1987; 1: Magrath IT. Malignant non-hddgkin's lymphoma in children. In: Pizzo PA, Poplack DG, editors. Principies and practice of pediatric oncology. Philadelphia: JB Lippincott, 1993; Wollner N, Mandell L, Filippa O, Exelby P, McGowan N, Lieberman P. Primary nasal-paranasal oropharyngeal lymphoma in the pediatric age group. Cancer 1990; 65: Wollner N, Burchenal JH, Ueberman P. Non-Hodgkin's lymphoma in children. Med Pediatr Oncol 1975; 1: Anderson JR, Jenkin RDT, Wilson JF, Kjeldsberg Cr, Sposto R, Chilcote RR, et al. Long-term follow up of patients treated with COMP of LSA2-L2 therapy for childhood non-hodgkin's lymphoma: a report of CCG-551 from the children's cancer group. j Clin Oncol1993; 11: Pochedly C, editor. Npn Hodgkin's lymphomas in children. Proceedings Am Soc Ped Hem/Oncol, 5th Annual Meeting, Chicago, Vol. 46/No. 5/Sepliembre-Octubre, 1994

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