Sumario. Editorial. Revisiones. Lectura crítica de la literatura Mariam Aguas, Javier P. Gisbert. Debate

Transcripción

1 Sumario Editorial Revisiones 3 Debería evaluarse el intestino a los pacientes con espondiloartropatías? Lara Luzón Solanas, Javier Manero Ruiz, Santiago García López 11 Ustekinumab en la enfermedad de Crohn Manuel Barreiro-de Acosta 17 Malabsorción de ácidos biliares en la enfermedad de Crohn: es necesario diagnosticarla? Alexandra Ruiz Cerulla, Francisco Rodríguez Moranta, Jordi Guardiola 23 Virus varicela zóster en la enfermedad inflamatoria intestinal Noemí Manceñido Marcos Artículos relevantes en investigación clínica y básica Investigación básica y aplicada Luis Menchén Viso 31 MicroRNA-124 regula la expresión de STAT-3 y está disminuido en el colon de pacientes pediátricos con colitis ulcerosa 33 La Escherichia coli adherente-invasiva asociada a la enfermedad de Crohn modula los niveles de microrna en las células epiteliales intestinales con la consiguiente reducción de la autofagia 35 Efectos de infliximab y adalimumab sobre los niveles de los factores angiogénicos VEGF y angiopoietin1 en la enfermedad inflamatoria intesitnal: observaciones seriadas en 37 pacientes Lectura crítica de la literatura Mariam Aguas, Javier P. Gisbert 37 Adalimumab es más eficaz que azatioprina y mesalazina en la prevención de la recurrencia postquirúrgica en la enfermedad de Crohn: ensayo clínico controlado aleatorizado Debate 42 Es igual la eficacia de los anticuerpos anti- TNF en el tratamiento de la colitis ulcerosa que de la enfermedad de Crohn? Fernando Bermejo San José, Ana Echarri Piudo Casos clínicos Alicia López García, Ingrid Ordás 49 Diagnóstico diferencial de la colitis: a propósito de un caso clínico Trucos de la experiencia Isabel Vera Mendoza 52 Cómo comunicar el diagnóstico de enfermedad inflamatoria intestinal al paciente Vol. 13 Nº 1 Año

2 Editorial El cambio es ley de vida. Cualquiera que sólo mire al pasado o al presente, se perderá el futuro John Fitzgerald Kennedy Con este primer número del año 2014, se inicia una profunda renovación de la revista EII al día. Tras contrastar la opinión de los lectores recogida en forma de una encuesta realizada en 2013, se ha decidido suprimir, cambiar o añadir nuevas secciones. Con estos cambios se busca que la revista siga siendo una de las preferidas por los médicos y enfermeras españoles que se dedican al tratamiento de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Pero los cambios actuales son sólo el inicio de un proceso de renovación que busca conseguir a medio plazo la indexación en PUBMED de la revista. Desde hace años se viene valorando esta posibilidad, pero es ahora cuando se ha adoptado un plan estratégico para conseguir dicho objetivo. Esto no se puede conseguir sin la colaboración de todos, en especial de los médicos y enfermeras más dedicados a la investigación, para que envíen a partir de comienzos de 2015 trabajos originales que serán la piedra angular sobre la que se articulará el proceso de indexación. También se irán incorporando al consejo editorial médicos dedicados a la EII de América, lo cual ampliará tanto nuestra perspectiva de la enfermedad en dicho entorno, como la difusión de la revista en ese continente. Queremos que EII al día sea la revista de referencia para todos aquellos médicos y enfermeras interesados en la EII de habla castellana, independientemente del país donde residan o trabajen. Os pedimos toda vuestra colaboración, ya que estamos convencidos de que, con la ayuda de todos, sí se puede. Ignacio Marín-Jiménez y Joaquín Hinojosa

3 EII Revisiones Debería evaluarse el intestino a los pacientes con espondiloartropatías? Lara Luzón Solanas 1, Javier Manero Ruiz 2, Santiago García López 1 1 Servicio de Aparato Digestivo. 2 Servicio de Reumatología. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza Resumen Las espondiloartritis (EsA) son un grupo de enfermedades reumáticas inflamatorias crónicas, con diferente expresión clínica pero que comparten un patrón de afectación articular periférica y axial, cuya base patogénica es la entesitis, además de un síndrome extraarticular que puede incluir la afectación intestinal. Así, además de lesiones intestinales de incierto significado, la EII se ha descrito en el 5-10% de pacientes con EsA, con datos que incluso sugerirían vías de inflamación intestino-sinovial conjuntas. Por ello, en la práctica clínica, en las EsA se puede plantear la evaluación intestinal. En nuestra opinión, el cribado sistemático mediante ileocolonoscopia en las EsA no está indicado, sobre todo en ausencia de sintomatología intestinal. Sin embargo, en especial en algunos tipos de EsA, la existencia de síntomas digestivos obliga a realizar una ileocolonoscopia. El papel de los métodos no invasivos, como cribado previo, está aún por determinar. Abstract Spondyloarthritis (SpA) are a group of chronic inflammatory rheumatic diseases, with different clinical expression but sharing a joint involvement pattern (axial and peripheral), with enthesitis as pathogenic basis, and also an extraarticular syndrome, which may include intestinal involvement. Thus, inflammatory bowel disease has been described in 5-10% of these patients, with some data even suggesting a common intestinal tract-synovial joint inflammation pathway. Therefore, to assess bowel disease in SpA arises in clinical practice. In our opinion, systematic screening by ileocolonoscopy in subjects with SpA is not indicated, especially in the absence of intestinal symptoms. However, especially for some types of SpA, digestive symptoms must be evaluated by an endoscopy. The role of non-invasive methods such as fecal markers, such as pre-screening is yet to be determined. Palabras clave Enfermedad inflamatoria intestinal, espondiloartritis, espondilitis anquilosante, artritis enteropática. Keywords Inflammatory bowel disease, spondyloarthritis, ankylosing spondylitis, enteropathic arthritis. Introducción El manejo de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) requiere de la colaboración multidisciplinar entre diversos especialistas, dado que estos pacientes presentan con frecuencia manifestaciones extraintestinales. Dentro de ellas, una de las más importantes son las articulares, por lo que con frecuencia solicitamos colaboración al reumatólogo. Además, el reumatólogo también nos remite a pacientes con patologías articulares concretas en las que la frecuencia de EII se encuentra incrementada y de ahí el interés de esta revisión. Nos referimos a las espondiloatropatías o espondiloartritis (EsA). Repasaremos algunos conceptos reumatológicos que nos ayudarán a entender la patología que vamos a tratar, analizaremos los datos específicos disponibles sobre la afectación intestinal en pacientes con EsA y, finalmente, intentaremos dar unas recomendaciones concretas como respuesta a la pregunta que se plantea. Vol. 13 Nº 1 Año

4 EII Espondiloartritis indiferenciadas Artritis reactiva Fémur Músculo vasto medial Artritis enteropática Espondilitis anquilosante Artropatía psoriásica Entesis Tendón Rótula Espondiloartritis crónica juvenil Bolsa serosa Figura 1. Tipos de espondiloartritis. Representación esquemática de los tipos de espondiloartritis, un conjunto de entidades con aspectos comunes y otros diferentes entre ellas. Espondiloartritis: concepto, características comunes y clasificación Se trata de un grupo heterogéneo de enfermedades articulares crónicas que comparten características comunes, entre ellas su naturaleza inflamatoria. Por ello, aunque se usan ambos términos, espondiloartropatías y espondiloartritis, este último es más adecuado y el que emplearemos en adelante. Entre ellas se incluyen la espondilitis anquilosante (EA), la artritis reactiva (ARe), la artritis psoriásica (APs), la artritis asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal ó artropatía enteropática (EsAEII), la artritis crónica juvenil (ESAJ) y las espondiloartritis indiferenciadas (EsAInd) (Fig. 1). Este último grupo se refiere a EsA con las características clínicas y radiológicas comunes, pero que no cumplen los criterios diagnósticos específicos de ninguna de las anteriores. La prevalencia global estimada de las EsA en la población caucásica es de 0,5-2%, con una variación significativa en todo el mundo (1-3). Según los estudios nacionales emar II y REGISPONSER, la entidad individual más frecuentemente diagnosticada dentro de este grupo de enfermedades es la EA (4). Las características comunes compartidas por las EsA y que, a su vez, las diferencian del resto de reumatismos inflamatorios, son clínicas, radiológicas y patogénicas. Entre ellas se incluyen la agregación familiar, asociación con el HLA-B27, ausencia de factor reumatoide y un patrón típico de afectación articular axial (sacroileítis y/o espinal) y artritis periférica (generalmente oligoarticular asimétrica, de predominio en miembros inferiores), junto con la posibilidad de manifestaciones extraarticulares. Clínicamente el síntoma más importante es el dolor glúteo (fijo o alternante), dorso-lumbar y/o cervical, de carácter inflamatorio (predominantemente nocturno y con buena respuesta a antiinflamatorios no esteroideos). La afectación articular es típicamente y, como aspecto más específico de este grupo de artropatías, un síndrome entesopático, con dolor e inflamación de las entesis (Fig. 2). Esta es la zona de Tuberosidad tibial Entesis: diana del proceso inflamatorio en las espondiloartritis (EsA). Figura 2. Anatomía articular básica (en el esquema la rodilla), con las principales estructuras implicadas en las artritis/ espondiloartritis. (Agradecimiento a J. Antonio Luzón Asensio. Servicio de Rehabilitación. Hospital Royo Villanova. Zaragoza). unión o inserción del ligamento, fascia o cápsula articular de cualquier articulación, clínicamente más evidente en las articulaciones periféricas. Esto, entre otras cosas, las diferencia de otras artritis inmunes, como la reumatoide, donde la diana del proceso inflamatorio es la sinovial. Además, en las EsA con frecuencia existen manifestaciones extraarticulares, que pueden incluir afectación ocular, renal, mucocutánea y gastrointestinales (1,2,4). Tanto la afectación articular como la extraarticular varían según el tipo de EsA y de forma individual. Concretamente, la afectación intestinal constituye una manifestación extraarticular en la EA, ARe y EsAInd (además de por supuesto, en la EsAEII) y no lo es en la APs y ESAJ (puede asociarse pero no más que en la población general). Los criterios de clasificación suelen utilizarse como herramienta de diagnóstico en la práctica diaria y sirven para definir grupos de enfermedades para estudios clínicos y epidemiológicos (5). La necesidad de un enfoque estandarizado en el campo de las EsA llevó a comienzos de los años noventa al desarrollo casi simultáneo de 2 sistemas de criterios de clasificación, los de Amor y los del Grupo Europeo para el Estudio de las EsA (GEEE) (Tabla I); ambos útiles en términos de sensibilidad (Amor 90,8% y GEEE 83,5%) y especificidad (Amor 96,2% y GEEE 95,2%) (1,2,6). Posteriormente, dada la introducción de nuevos procedimientos diagnósticos por imagen, especialmente la resonancia magnética, y la eficacia de los fármacos biológicos en estadios tempranos de la enfermedad, se introdujo el sistema internacional de clasificación ASAS (Assesment of spondyloartrhtitis International Society), que propone dividir a los pacientes con EsA en dos grupos: EsA pre- 4 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

5 REVISIONES Tabla I. Criterios diagnósticos de espondiloartritis del Grupo Europeo para el estudio de las espondiloartropatías. Criterios de clasificación Dolor de espalda inflamatorio o sinovitis asimétrica o, predominantemente, en miembros inferiores y uno o más de los siguientes: a) Historia familiar positiva b) Psoriasis c) Enfermedad inflamatoria intestinal d) Uretritis, cervicitis o diarrea aguda un mes antes de la artritis e) Dolor glúteo alternante f) Entesitis g) Sacroileítis Interpretación: se diagnostica espondiloartritis si cumple el primer criterio y al menos uno de los restantes (a-g). Tabla II. Criterios de Nueva York modificados, para el diagnóstico de espondilitis anquilosante. Criterios de clasificación A) Criterios clínicos: - Dolor lumbar y rigidez > 3 meses de duración que mejora con el ejercicio pero no se alivia con el reposo - Limitación de movimientos de la columna lumbar en el plano sagital y frontal - Limitación de la expansión torácica con respecto a los valores normales corregidos para edad y sexo B) Criterios radiológicos: - Sacroileítis bilateral de al menos grado 2 o unilateral grado 3-4 Interpretación: se establece el diagnóstico de espondilitis anquilosante si se cumple el criterio radiológico y al menos uno de los clínicos. dominantemente axial, que incluiría a la EA y a las formas iniciales, actualmente denominadas EsA axial no radiográfica, y EsA predominantemente periférica (incluye la ARe, la APs, la EsAEII y la EsAInd). La sensibilidad y la especificidad de los nuevos criterios son: para EsA axial, el 82,9 y el 84,4%, respectivamente, y para EsA periférica, el 78,0 y el 82,2% (5,6). Establecido el diagnóstico de EsA, al cumplir los criterios de clasificación del grupo, en segundo lugar se intentará establecer si es posible el diagnóstico de una entidad específica e identificar la forma de expresión predominante (axial, periférica, y presencia o no de manifestaciones extraarticulares). Así, los criterios diagnósticos más utilizados para la EA son los criterios de Nueva York modificados (2,7-10) (Tabla II). Espondilitis anquilosante La EA es una de las principales formas de artritis crónica inflamatoria y el prototipo de enfermedad para las EsA. Normalmente, se manifiesta en la tercera década de la vida y su prevalencia se estima de 0,2 a 1,2%, siendo 2,5 veces más común en los hombres que en las mujeres (5,9,11). La inflamación del esqueleto axial es su característica principal, que se produce en más del 90% de los pacientes, típicamente caracterizado por dolor a nivel dorsolumbar de tipo inflamatorio y rigidez matutina debido a la espondilitis y/o sacroileítis (Fig. 3), que conduce a pérdida de la lordosis lumbar y a deformidades espinales, con limitación secundaria en la movilidad de la columna (9). También puede afectar a las articulaciones periféricas, aproximadamente en el 30% de los pacientes (generalmente oligoarticular asimétrica, de predominio en miembros inferiores). La más típica es la causada por una reacción inflamatoria local en la inserción ósea del tendón de Aquiles, que sucede en el 25-40% de los pacientes (Fig. 4). Desde un punto de vista patogénico, la entesitis es la base del cuadro, y Figura 3. EsA axial. Radiografía simple en proyección AP. Sacroileítis grado 4 de la clasificación de Nueva York: anquilosis sacroilíaca. progresa a osificación y anquilosis. La evaluación de la entesitis se puede llevar a cabo con el índice Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score (MASES), que evalúa 13 entesis y solo tiene en cuenta la presencia o ausencia de dolor (12). Las manifestaciones extraarticulares varían en frecuencia y gravedad, según el tipo de EsA (aunque nos centramos en la EA, comentaremos aquí algunos aspectos de otras de ellas) y caso concreto. Afectación ocular La uveítis es la manifestación extraarticular más frecuente, de forma que los sujetos con EA tienen una probabilidad del 20-30% de desarrollar uveítis durante el curso de la enfermedad, prevalencia que aumenta con la duración de la misma. Clínicamente, se caracteriza por dolor ocular, hiperemia conjuntival, fotofobia y visión borrosa. En aproximadamente Vol. 13 Nº 1 Año

6 EII hasta en el 50-60% en EA (8,9,13). Dentro de estas lesiones microscópicas intestinales en pacientes con EsA, desde el punto de vista estrictamente morfológico y no referido a la aparición o no de enfermedad, podemos distinguir dos tipos, agudas y crónicas (1,14). El tipo agudo imita la enterocolitis bacteriana aguda: la arquitectura de la mucosa está conservada, hay una infiltración de polimorfonucleares de las vellosidades del íleon y criptas, y un aumento del número de células inflamatorias (granulocitos, linfocitos y células plasmáticas) en la lámina propia. Estas lesiones agudas se observan principalmente en pacientes con ARe. Por el contrario, el tipo crónico es, a menudo, indistinguible de la EC: las vellosidades son irregulares; las criptas están distorsionadas y la lámina propia es edematosa con infiltrado por células mononucleares. En algunos casos existen úlceras y granulomas aftoides. Las lesiones crónicas están más frecuentemente presentes en EsAInd y EA (1). Sin embargo, solo una pequeña proporción de estos pacientes con inflamación intestinal subclínica desarrollarán EII manifiesta con el tiempo (9), por lo que el cribado sistemático por ileocolonoscopia en sujetos con EA no se indica en ausencia de sintomatología intestinal. Figura 4. Entesitis periférica. Radiografía lateral del tobillo. La tendinitis aquílea es una zona frecuente de entesitis periférica en la EsA y se produce a nivel de la inserción del tendón de Aquiles en la tuberosidad posterosuperior del calcáneo. Imagen correspondiente a paciente con EA y aquilalgias en este caso sin afectación radiológica. el 90% de los casos es anterior, aguda y unilateral. Por lo general, tiene buen pronóstico, y responde apropiadamente al tratamiento con midriáticos tópicos, ciclopléjicos y corticosteroides. Adecuadamente tratada se suele resolver en 2-3 meses sin problemas visuales residuales. De lo contrario, puede progresar de forma desfavorable, con reducción de la visibilidad, formación de sinequias, cataratas y glaucoma (11,12). Hay una fuerte tendencia a la recurrencia, que a menudo se produce en el ojo contralateral. Afectación gastrointestinal Existe una estrecha relación entre la enfermedad articular y la inflamación intestinal. La enfermedad de Crohn (EC) o colitis ulcerosa (CU) parecen estar presentes en el 5-10% de los pacientes con EA (9,11,12). Sin embargo, un porcentaje mayor de pacientes con EA puede presentar afectación intestinal de otro tipo, aunque su relevancia clínica no está clara en todos los casos. Así, se ha demostrado inflamación intestinal subclínica revelada por ileocolonoscopia en el 25-49% de pacientes con EA. Por otra parte, el análisis histológico de biopsias intestinales encuentra lesiones microscópicas incluso con mayor frecuencia en las EsA, Afectación cardiovascular La prevalencia de patologías cardiacas en pacientes con EA se estima en un 10-30%. Varios estudios indican una tasa más alta de valvulopatías, miocardiopatías, y alteraciones de la conducción, tales como el bloqueo auriculoventricular, bloqueos de rama y bloqueos intraventriculares (3-33%). Como consecuencia, la insuficiencia cardiaca y los accidentes cerebrovasculares se incrementan en pacientes con EA. Esto se asocia a una disminución de la esperanza de vida, con una tasa de muerte dos veces superior a la de la población general, ocasionada predominantemente por el aumento del riesgo cardiovascular (11,12). Afectación cutánea Entre el 10-25% de los pacientes con EA pueden presentar psoriasis concomitante. La afectación articular sacroilíaca y de la columna vertebral se produce en el 5% de los pacientes con psoriasis. Además, los pacientes con psoriasis tienden a mostrar con mayor frecuencia afectación articular periférica (11,12). Afectación pulmonar Están descritas la asociación con enfermedad pulmonar intersticial, la fibrosis apical, enfisema y bronquiectasias (11). Afectación renal La incidencia de anomalías renales (incluyendo glomerulonefritis, en particular asociada a depósito de inmunoglobulina A, depósito de amiloide, hematuria microscópica, microalbuminuria e insuficiencia renal) se estima en un 10-35% en pacientes con EA (11). 6 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

7 REVISIONES Artritis reactiva Es una artritis no infecciosa (aséptica) inducida por la respuesta inapropiada del huésped a una infección, generalmente entérica o urogenital. Descrita por Hans Reiter en 1916, se le denomina síndrome de Reiter cuando se presenta con la tríada clásica de artritis, uretritis y conjuntivitis. La constelación de estos hallazgos es infrecuente (30%), por lo que se acuñó el término Reiter incompleto, que luego se abandonó por el de ARe. Los agentes causales habituales son Salmonella, Shigella flexneri, Yersinia enterocolitica, Campylobacter jejuni, Chlamydia y Ureaplasma urealyticum (1,7,9,15). El cuadro clínico se presenta con artritis que aparece 1 a 4 semanas después de la diarrea o uretritis. Es frecuente la participación de rodilla, tobillo, muñeca, y articulaciones sacroilíacas. Para confirmar la sospecha clínica es útil la demostración del patógeno mediante cultivos (con frecuencia son negativos porque el cuadro infeccioso suele haberse resuelto), o aumento del título de anticuerpos. El tratamiento con antibióticos se puede plantear durante la fase de la infección, pero no habitualmente en la fase de artritis (1). El curso de la enfermedad puede ser autolimitado, a veces crónico o recurrente pudiendo, muy ocasionalmente, evolucionar a una verdadera EA. En general no es una de las entidades que plantee muchos problemas diagnósticos y que nos sea derivada para evaluar el aparato digestivo, porque los síntomas de la infección intestinal ya han pasado o son leves. Artropatía enteropática Dentro de las manifestaciones extraintestinales en la EII, los trastornos articulares son los más frecuentes, con una prevalencia que oscila entre el 16-33% (8). Se dividen en dos grupos fundamentales, la artritis axial y la artritis periférica, con una prevalencia del 3-25% y 5-20%, respectivamente (15). Aunque generalmente la clínica articular coincide o se presenta tras el diagnóstico de EII (7,8,10,11), puede precederla y, por lo tanto, puede plantear la evaluación del intestino en esos casos. Artropatía periférica Artritis periférica: aunque no de forma universal se acepta, generalmente, la existencia de dos tipos: Tipo 1 o pauciarticular: afecta a menos de 5 articulaciones, generalmente las grandes articulaciones de extremidades inferiores. Es de curso agudo autolimitado, con una duración inferior a 10 semanas y no produce daño permanente en la articulación. Habitualmente es dependiente de la actividad de la EII. Su prevalencia aproximada es del 4-8%. Tipo 2 o poliarticular: afecta a más de 5 articulaciones, de distribución simétrica, habitualmente pequeñas articulaciones de miembros superiores. Cursa con síntomas persistentes durante meses/años y es independiente de la actividad de EII. Su prevalencia se estima del 1-3%. Artralgias sin artritis: en estos pacientes también son frecuentes las artralgias sin artritis (presencia de dolor articular sin evidencia objetiva de inflamación o derrame), con una prevalencia que oscila del 8-30%, y que supone, además, un importante impacto en la calidad de vida relacionada con la salud (8). Artropatía axial Puede manifestarse en forma de una verdadera EA en un 5-10% de los pacientes, o como una sacroileítis aislada, mucho más benigna, con una prevalencia que varía ampliamente en los estudios, entre el 2-32%. Dekker y cols. no encontraron ninguna asociación entre la clasificación radiológica de la sacroileítis con el grado de afectación, ni con la duración de la enfermedad intestinal en un grupo de 109 pacientes con EII y sacroileítis. Por el contrario, de Vlam y cols. encontraron mayor prevalencia de sacroileítis en pacientes con enfermedad de duración de 10 años en comparación con aquellos con una duración igual o inferior a 5 años (8). Artritis crónica juvenil La EsA en los niños, a diferencia de los adultos, a menudo son indiferenciadas al inicio, es menos probable que incluyan el esqueleto axial, pero más probable que afecten a las caderas y entesis periféricas (16). La EsAJ, incluida dentro del grupo de las EsA, constituye la patología reumática pediátrica más frecuente, con una incidencia anual estimada de aproximadamente de 3-6 casos por cada niños. Describe un grupo clínicamente heterogéneo de enfermedades, caracterizadas por artritis, que comienza antes de los 16 años de edad, implica una o más articulaciones y tiene una duración de al menos 6 semanas. Aproximadamente el 45% de los niños son HLA-B27 positivo, y el 20% tienen antecedentes familiares de la enfermedad asociada a HLA-B27, tales como la ARe, EA, o EII (17). Además, a pesar de ser una de las EsA que no asocia afectación intestinal, la mencionamos porque, en ocasiones, plantean problemas de diagnóstico diferencial, puesto que la EII en los niños a veces se manifiesta más por síntomas generales que digestivos (fiebre, retraso del crecimiento, incluso artritis). Vínculos inmunes y genéticos entre la inflamación intestinal y la articular: existe el eje intestino-sinovial? La relación entre la inflamación intestinal y la articular parece más allá de una simple asociación casual; de hecho se habla con frecuencia del eje intestino-sinovial, aunque sin embargo no conocemos exactamente los mecanismos íntimos de esta relación. El daño en ambos casos es inmunomediado. En el caso de la EII, aunque no es ni mucho menos exacto, se dice que la EC asocia una respuesta de predominio Th1 (citocinas de células T cooperadoras como Vol. 13 Nº 1 Año

8 EII el TNF-α, IFN-γ, IL-12), mientras que la CU sería consecuencia de una respuesta principalmente Th2 (citocinas tales como IL-15, IL-10). Además también se han descrito otras vías inmunológicas; una de ellas relacionada con la IL-23/ IL-12/IL-17 y que podría ser un nexo importante de unión con la inflamación articular. Así, la IL-23 es producida por una célula presentadora de antígeno capaz de promover un subconjunto poblacional de células Th para producir IL-17, responsable de activar la inflamación. La unión de IL23 y IL12 al complejo receptor conduce a la activación y fosforilación de janus cinasa 2 (JAK2) y tirosín cinasa 2 (TYK2) que, a su vez, fosforilan proteínas STAT (transductor de señal y activador de la transcripción). STAT3 y STAT4 activan la transcripción, transformando células T vírgenes en células T activadas que producen IL17A, IL17F, IL22, IL26, y TNF-α, e inducen un estado inflamatorio local en la mucosa intestinal, que conduce a la pérdida de la barrera mucosa. El TNF-α induce disfunción endotelial microvascular y expresión de integrinas en la superficie de las células polimorfonucleares, linfocitos y células endoteliales. Las células T y los macrófagos activados acceden a la circulación sistémica a partir de los vasos linfáticos eferentes y a través del reconocimiento selectivo de una variedad de moléculas de adhesión tales como las integrinas α4β7; la molécula de adhesión intercelular (ICAM-1/CD54), y la proteína de adhesión vascular (VAP- 1). Así, se produce una expansión clonal de células T en la membrana sinovial, idénticas a las de la mucosa del colon, generando un medio inflamatorio similar en la articulación (7,9,10,18). El papel que desempeña la genética es esta asociación/ supuesto eje tampoco es bien conocido. Así, la prevalencia del HLA-B27 varía en gran medida en los diferentes grupos étnicos que van desde 0% en algunas regiones de África y los aborígenes australianos hasta el 50% en nativos estadounidenses. En el caso de Europa occidental varía del 3-18% (2). El HLA-B27 tiene una fuerte asociación genética con las EsA; se encuentra aproximadamente en el 90% de pacientes con EA idiopática (2,13), en el 70% de EsAInd y en el 30-70% de pacientes con ARe (2). La frecuencia de HLAB27 en la población de pacientes con EII no está incrementada en relación con la población general (9). Por ejemplo, en un estudio a gran escala de Noruega en 406 pacientes con EII, el HLA-B27 fue positivo en el 13% de los pacientes, lo que refleja una prevalencia similar a la encontrada en la población general. Sin embargo, en pacientes con EII que sufren de forma concomitante EA, esta asociación aumenta y entre un 25-78% (8-10,14,18) son HLA-B27 positivos. En relación al eventual papel de los polimorfismos del gen NOD 2 (CARD15), varios estudios demuestran que no existe asociación con las EsA, aunque sí se ha relacionado débilmente con la existencia de inflamación intestinal crónica subclínica en estos pacientes o con la sacroileítis radiológica en sujetos con EII (9,10). Cómo debemos evaluar el intestino en pacientes con espondiloartritis? Para descartar patología intestinal en personas con EsA y síntomas digestivos planteamos las mismas exploraciones que en otros pacientes con sospecha de EII. La ileocolonoscopia es la técnica diagnóstica clave e inicial, aunque otras también pueden ser necesarias. Esto es así porque establecer el diagnóstico requiere, al igual que en cualquier otro caso, la demostración de lesiones típicas, con toma de biopsias, y la exclusión de diagnósticos diferenciales alternativos. No obstante, dado que los sujetos con algunas EsA presentan basalmente una mayor frecuencia de afectación intestinal que la población general, resultaría muy interesante disponer de exploraciones no invasivas, en especial pacientes sin clínica digestiva, que podrían servir de cribado previo a indicar una endoscopia, si sus valores diagnósticos predictivo positivo y negativo fueran adecuados. Su utilidad en pacientes con EsA y síntomas digestivos es, previsiblemente, inferior. Dentro de estos métodos no invasivos nos referimos a la ecografía abdominal, los marcadores fecales y serológicos e incluso a la cápsula endoscópica. En cuanto a los marcadores fecales, el aumento de la calprotectina en las heces de pacientes con EII es un resultado directo de la migración de neutrófilos hacia la mucosa intestinal inflamada. Entre los marcadores serológicos, la EII se asocia con una variedad de anticuerpos; los más utilizados son los anticuerpos anti-saccharomyces-cerevisiae (ASCA) y los anti citoplasma de neutrófilos (p-anca). La especificidad de los dos marcadores es muy alta (90-100%), pero su sensibilidad es más bien baja (31-45%) y, en consecuencia, no son adecuados para los propósitos de cribado. En un estudio reciente de Matzkies y cols. nos informan de una prevalencia más alta y aumento de los niveles de calprotectina fecal, así como una asociación con los marcadores serológicos ANCA y ASCA, además de anti-cbir1, anticuerpos anti-i2 y anti-ompc, en una cohorte de pacientes con EA. En este estudio, el 41% de pacientes presentan una calprotectina fecal > 50 mg/g, porcentaje incluso superior (68%) en el estudio de Klingberg, en el que se incluían pacientes con EA en tratamiento habitual para la enfermedad, incluyendo AINE (y agentes anti-tnf). Además, no se realizaron colonoscopias o estudios con cápsula a los pacientes con EA, exploraciones que podrían haber confirmado si la positividad de la calprotectina fecal se correlaciona verdaderamente con la inflamación intestinal. Por todo ello y, a pesar de estos resultados, se necesitan estudios longitudinales para determinar la importancia clínica y relación entre la calprotectina fecal y las serologías en EII y EA (14). En relación a la utilidad de la cápsula endoscópica, su principal ventaja respecto a la ileocolonoscopia es la valoración de todo el intestino delgado y no solo del íleon terminal. Así, en un pequeño estudio prospectivo de Eliakim y cols., la cápsula detectó más lesiones en intestino delgado que la ileocolonoscopia, en 8 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

9 REVISIONES sujetos con artritis seronegativa (30 vs 9%) (1,19). La cápsula proporciona información adicional sobre lesiones del tracto gastrointestinal superior, información que podría ser útil en enfermos que a menudo necesitan tratamiento con AINEs. En este estudio la endoscopia relevó ileítis macroscópica en una proporción menor que en otros estudios, lo que podría deberse a que excluyó a los pacientes que se encontraban en tratamiento con AINEs en los 2 meses previos. Una cuestión clave y de momento sin respuesta es si las lesiones encontradas se deben realmente a una EII asociada o si simplemente reflejan el uso de AINEs en los cambios de la mucosa. En el estudio más reciente de Maiden y cols., en el que se examinan pacientes libres de tratamiento con AINEs durante 1 mes, no se encontraron erosiones, úlceras o aftas en la cápsula endoscópica. Estos datos sugieren que los AINE son un indudable factor de confusión, el origen de lesiones intestinales en un porcentaje relevante, y que se requiere un plazo suficientemente largo sin usarlos para una correcta evaluación de la mucosa y evitar falsos positivos/ sobrediagnósticos (9). El papel de la enteroscopia para filiar mejor las lesiones encontradas en la cápsula endoscópica es desconocido, aunque indudablemente solo estará justificada en algunos casos concretos. En resumen, se necesitan más datos para determinar la utilidad diagnóstica de los métodos no invasivos y de la cápsula endoscópica y poder establecer recomendaciones sobre su uso. Sí Riesgo incrementado de EII? (según tipo de EsA) Sí EA, EsAInd, ARe Ileocolonoscopia EsA Síntomas intestinales? No APs, ACJ Ileocolonoscopia según indicaciones habituales Figura 5. Aproximación diagnóstica a la patología intestinal en paciente con EsA. (EsA: espondiloartritis; EII: enfermedad inflamatoria intestinal; EA: espondilitis anquilosante; EsAInd: espondiloartritis indiferenciada; ARe: artritis reactiva; APs: artritis psoriásica; ACJ: artritis crónica juvenil). Recomendaciones finales: cuándo y cómo evaluar el intestino en los pacientes con espondiloartritis? Disponemos de una guía clínica específica que trata sobre las EsA (20). En ella se aborda específicamente la afectación intestinal dentro de las manifestaciones extraarticulares. Sin embargo, su recomendación es muy poco precisa: Se recomienda enviar al especialista del aparato digestivo ante la mínima sospecha de afectación intestinal para continuar el estudio (nivel 5, grado de recomendación D). Ante la ausencia de recomendaciones concretas en las guías de práctica clínica, intentaremos establecer algunos consejos prácticos sobre cuándo y cómo evaluar el intestino de los pacientes con EsA (Fig. 5). Sobre cuándo evaluar el intestino en estos pacientes, es cierto que la frecuencia de afectación intestinal en los sujetos con EsA es superior a la población general. Sin embargo, no es muy elevada, al menos en cuanto a la coexistencia de una EII, y se encuentra incrementada solo en algunas EsA, concretamente en la EA y las EsAInd, además de la ARe, en la que el diagnóstico clínico suele ser más sencillo. El riesgo en las APs y en las EsAJ sería, por tanto, el mismo que en la población general. Mencionar que la artritis reumatoide no incrementa tampoco el riesgo de afectación intestinal y que la asociación con una EII no es superior a su prevalencia en la población general. Teniendo todo esto presente y aplicando las probabilidades pre-test para las exploraciones diagnósticas, nuestras recomendaciones concretas en pacientes con EsA y, por tanto, nuestra contestación a la pregunta de esta revisión sería: 1. Pacientes sin síntomas intestinales : no recomendamos evaluar sistemáticamente el intestino en pacientes asintomáticos con EsA. No obstante, en aquellas EsA con riesgo incrementado de afectación intestinal como manifestación extra articular, las pruebas no invasivas podrían desempeñar un papel en el futuro. 2. Pacientes con síntomas intestinales : la evaluación variaría discretamente en dependencia del tipo de EsA (riesgo incrementado o no de afectación intestinal asociada) y, por supuesto, de los síntomas del paciente: a. Riesgo incrementado (EA, EsAInd, ARe): ante la aparición de síntomas digestivos que podrían sugerir una afectación intestinal indicaremos el estudio con un umbral bajo, ante mínima sospecha. b. Riesgo no incrementado (EsA en APs o ESAJ): indicaciones normales, correctamente adecuadas a la clínica del paciente. Sobre cómo evaluar el intestino en estos enfermos, actualmente tenemos que indicar una ileocolonoscopia. En el futuro podría ser que medidas no invasivas, en especial los marcadores fecales, podrán servir de cribado previo a las técnicas endoscópicas, al menos en algunos casos. Otro aspecto importante es que no siempre que encontremos lesiones digestivas en estos pacientes es- No No realizar ileocolonoscopia Papel de los marcadores fecales en las EsA con riesgo incrementado? Vol. 13 Nº 1 Año

10 EII taremos indefectiblemente ante una afección crónica idiopática del intestino, es decir, ante una EII. Tendremos en cuenta el consumo de AINEs, causa potencial y frecuente de lesiones intestinales en estos enfermos. El diagnóstico de una EII en un paciente con una EsA requiere también cumplir los criterios habituales que no debemos olvidar son clínicos, endoscópicos, radiológicos e histológicos. Bibliografía 1. Orlando A. Gastrointestinal lesions associated with spondyloarthropathies. World J Gastroenterol. 2009;15(20): Salvarani C. Clinical features and epidemiology of spondyloarthritides associated with inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2009;15(20): Ariza Ariza R. Common aspects between psoriatic spondylitis and ankylosing spondylitis. Reumatol Clin. 2010;6 Suppl 1: Casals-Sánchez JL, García De Yébenes Prous MJ, Descalzo Gallego MÁ, Barrio Olmos JM, Carmona Ortells L, Hernández García C. Characteristics of patients with spondyloarthritis followed in rheumatology units in Spain. emar II study. Reumatol Clin. 2014;8(3): Akgul O, Ozgocmen S. Classification criteria for spondyloarthropathies. World J Orthop. 2011;2(12): Collantes-Estévez E. New paradigms in the diagnosis and classification of the spondylarthritis. Reumatol Clin. 2014;9(4): Colombo E. Enteropathic spondyloarthropathy: a common genetic background with inflammatory bowel disease? World J Gastroenterol. 2009;15(20): Brakenhoff LKPM, van der Heijde DM, Hommes DW, Huizinga TWJ, Fidder HH. The joint-gut axis in inflammatory bowel diseases. J Crohns Colitis. B.V. 2010;4(3): Rudwaleit M, Baeten D. Ankylosing spondylitis and bowel disease. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2006;20(3): Sheth T, Pitchumoni CS, Das KM. Musculoskeletal manifestations in inflammatory bowel disease: a revisit in search of immunopathophysiological mechanisms. J Clin Gastroenterol. 2014;48(4): El Maghraoui A. Extra-articular manifestations of ankylosing spondylitis: prevalence, characteristics and therapeutic implications. Eur J Intern Med. 2011;22(6): Van der Horst-Bruinsma IE, Nurmohamed MT. Management and evaluation of extra-articular manifestations in spondyloarthritis. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2012;4(6): Matzkies FG, Targan SR, Berel D, Landers CJ, Reveille JD, McGovern DP et al. Markers of intestinal inflammation in patients with ankylosing spondylitis: a pilot study. Arthritis Res Ther. 2012;14(6):R Dal Pont. Non-invasive investigation in patients with inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2009;15: Shivashankar R, Jr EVL, Tremaine WJ, Harmsen WS, Zinsmeister AR, Ph D et al. Incidence of spondyloarthropathy in patients with Crohn s disease: a population-based study. J Rheumatol. 2013;39(11): Colbert RA. Classification of juvenile spondyloarthritis: enthesitis-related arthritis and beyond. Nat Rev Rheumatol. 2010;6(8): Weiss PF. Diagnosis and treatment of enthesitis-related arthritis. Adolesc Health Med Ther. 2012;3: Fantini M-C. Common immunologic mechanisms in inflammatory bowel disease and spondylarthropathies. World J Gastroenterol. 2009;15(20): Meir SB, Abramowich D. Comparison of capsule endoscopy with ileocolonoscopy for detecting small-bowel lesions in patients with seronegative spondyloarthropathies. Endoscopy. 2005;37: Carmona Ortells L, Loza Santamaría E; grupo ESPOGUIA. Management of spondyloarthritis (ESPOGUIA): methodology and general data from the document. Reumatol Clin. 2010;6 Suppl 1: practicaclinica/espoguia/ 10 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

11 REVISIONES Ustekinumab en la enfermedad de Crohn Manuel Barreiro-de Acosta Unidad Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario de Santiago. Santiago de Compostela, A Coruña Resumen Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 totalmente humano que se une con gran afinidad y especificidad a la subunidad proteica p40 de las citocinas humanas IL-12 e IL-23. Actualmente su uso está aprobado y se emplea con buenos resultados en psoriasis y artritis psoriásica. En enfermedad de Crohn se han publicado 2 ensayos clínicos controlados con placebo que han demostrado la eficacia de este fármaco en pacientes que previamente habían recibido fármacos anti-tnf. Recientemente varios casos clínicos y series de casos de nuestro país en pacientes en los que se empleó el fármaco como uso compasivo confirmaron la eficacia de ustekinumab en enfermedad de Crohn. El principal problema para su empleo es que las dosis en Crohn son más altas que en otras patologías, lo que condiciona un aumento en el coste. Summary Ustekinumab is a human monoclonal antibody IgG1 against IL-12 and IL-23. This drug is already approved as a therapeutic agent for psoriasis and psoriasis arthritis. Two randomized, placebo-controlled, dose-finding study in patients with moderately to severely active Crohn s disease showed the effectiveness of ustekinumab for Crohn s disease, especially in patients who had previously failed anti-tnf therapy. Recently some independently open-label studies confirmed the efficacy in this group of patients. The main problem of ustekinumab is that doses for Crohn s disease are higher than for psoriasis and psoriasis arthritis, with the consequently increase of costs. Palabras clave Ustekinumab, enfermedad de Crohn, Anti-TNF. Keywords Ustekinumab, Crohn s disease, Anti-TNF. Introducción A la hora de revisar la evidencia científica, a día de hoy todavía muy limitada, sobre ustekinumab en la enfermedad de Crohn (EC), intentaré seguir el siguiente guión: en primer lugar, definiré qué tipo de fármaco es, su mecanismo de acción, así como las otras patologías en las que tiene indicación. Seguidamente se evaluarán los datos tanto de eficacia como de seguridad existentes en EC, empezando por los estudios pivotales y continuando por series de casos, alguna de ellas solo referida a información expuesta en congresos. En la siguiente parte de la revisión intentaré contestar algunas dudas que, como clínico que trata estas enfermedades, me he planteado sobre el empleo de este fármaco. Estas dudas incluyen si sería eficaz en formas perianales, si sería necesario su empleo concomitantemente con inmunomoduladores, su eficacia ante reacciones paradójicas a otros anti-tnf y, finalmente, un tema que a todos nos preocupa en la actualidad, como es si considero asumible el coste de este fármaco. Posteriormente intentaré hacer una pequeña reflexión sobre el lugar que podría ocupar en el algoritmo de tratamiento de esta enfermedad, es decir, si realmente vemos necesaria una nueva alternativa terapéutica. Qué es ustekinumab? Lo primero que tenemos que saber, y probablemente uno de los aspectos más relevantes en el que se profundizará al hablar de los estudios en EC, es que ustekinumab no es otro fármaco anti-tnf alfa. Se trata de un anticuerpo monoclonal IgG1κ totalmente humano que se une con gran afinidad y especificidad a la subunidad proteica p40 de las Vol. 13 Nº 1 Año

12 EII citocinas humanas IL-12 e IL-23 (1). La IL-12 y la IL-23 son citocinas heterodiméricas segregadas por células presentadoras de antígeno activadas, tales como los macrófagos y las células dendríticas. Ustekinumab impide que la IL-12 y la IL-23 se unan a las proteínas receptoras expresadas en la superficie de los inmunocitos, reduciendo así su activación. Por lo tanto, se cree que ustekinumab interrumpe la señalización y las cascadas de citocinas que son relevantes en las patologías inflamatorias (2). En qué otras patologías se ha empleado este fármaco? A día de hoy, este fármaco no tiene aprobada su indicación para el tratamiento de la EC en nuestro país, sin embargo sí está autorizado su empleo en otras patologías inflamatorias como la psoriasis y la artritis psoriásica. Además, se han publicado resultados esperanzadores de su empleo en casos refractarios y complejos de otras enfermedades inflamatorias. La indicación en psoriasis la obtuvo tras la publicación de los estudios PHOENIX, en que participaron pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave (3). El criterio de valoración principal en ambos estudios fue el porcentaje de pacientes que alcanzó una respuesta PASI 75, es decir, mejoría del 75% en este índice (el índice de intensidad y gravedad de la psoriasis) con respecto al basal, desde el inicio hasta la semana 12ª. Posteriormente se ha demostrado que se mantiene la respuesta PASI 75 en el seguimiento a largo plazo de hasta 5 años en pacientes con una pauta de administración cada 12 semanas (4). En psoriasis, a diferencia de en enfermedad inflamatoria intestinal (EII), se llevó a cabo un estudio (ACCEPT) que comparó la eficacia entre dos terapias biológicas. Se comparó, en un ensayo clínico aleatorizado y en que participaron 903 pacientes con psoriasis en placa de moderada a grave, la eficacia de 45 y 90 mg de ustekinumab con dosis altas de etanercept. El criterio de valoración principal era el porcentaje de pacientes que alcanzaba una respuesta PASI 75 en la semana 12ª y se observó que un 67% de los pacientes que recibieron 45 mg de ustekinumab y un 74% de los que recibieron 90 mg de ustekinumab habían alcanzado la respuesta PASI 75. En comparación, solo un 57% de los pacientes que recibieron 50 mg de etanercept alcanzó la respuesta PASI 75 (p=0,01 para 45 mg de ustekinumab y p<0,001 para 90 mg de ustekinumab frente a etanercept) (5). Con estos resultados se aprobó el uso de este fármaco en psoriasis a las siguientes dosis (una dosis inicial de 45 mg administrada por vía subcutánea, seguida de otra dosis de 45 mg 4 semanas después y posteriormente cada 12 semanas, solamente recomendándose doblar dosis en los pacientes con más de 100 kg). Recientemente, ustekinumab ha obtenido la aprobación para su empleo en artritis psoriásica. Los datos que han apoyado esta aprobación provienen de un ensayo clínico randomizado controlado con placebo que en más de 600 pacientes comparó 45 y 90 mg de ustekinumab con placebo. El criterio de evaluación fue una mejora del 20% en los síntomas según los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR 20), que en la semana 24ª fue claramente superior en las dos ramas de ustekinumab (42,4% con 45 mg y 49,5 en 90 mg) respecto del grupo placebo (22,8%), siendo las diferencias estadísticamente significativas (p<0,001) (6). La posología recomedada en artritis psoriásica es dosis inicial de 45 mg administrada por vía subcutánea, seguida de otra dosis de 45 mg 4 semanas después y, posteriormente, cada 12 semanas. Como alternativa, se puede utilizar una dosis de 90 mg en los pacientes con un peso superior a 100 kilogramos. Estas dosis, similares a las de la psoriasis, deberemos tenerlas en cuenta al evaluar los costes del fármaco y cuando se comparen con las que van a emplearse en los pacientes con EC. Existen series de casos y casos clínicos que han mostrado la eficacia de ustekinumab en otras patologías, fundalmente cutáneas, como la hidrosadenitis supurativa (7), la dermatitis herpetiforme (8), y en una patología íntimamente relacionada con la EII, como es el pioderma gangrenoso (9). Ustekinumab en enfermedad de Crohn Eficacia en ensayos clínicos Si bien en el año 2004, cuando la única terapia biológica disponible para EC era el infliximab, se publicaron los primeros resultados de ustekinumab in vitro y en modelos animales (10), hasta el año 2008 no se realizó el primer estudio diseñado para evaluar la eficacia de este fármaco en la EC. En un estudio fase 2a, doble ciego y controlado con placebo, se incluyeron 104 pacientes con EC moderada-grave (con un CDAI entre 220 y 450) que recibieron ustekinumab o placebo por vía subcutánea (en las semanas 0, 1ª, 2ª, 3ª, 8ª, 9ª, 10ª y 11ª) o endovenosa (semanas 0 y 8ª). Las tasas de respuesta clínica del grupo que recibió ustekinumab (combinando las dos vías de administración) fueron del 53% y en el grupo de placebo del 30% tanto en las semanas 6ª como en la 8ª (p<0,01). Sin embargo, en el objetivo primario las tasas de respuesta a la semana 8ª fueron del 49% en el grupo placebo y del 40% en el control (p=0,33, no significativas) (11). Sin duda el resultado de mayor valor de este estudio es el que se extrapola del subanálisis realizado para evaluar la eficacia en los pacientes (n=49) que previamente habían recibido infliximab, pues se observó que en estos pacientes, en teoría los más graves, la eficacia de ustekinumab era superior a placebo en todas las semanas evaluadas (2,4,6 y 8) (Fig. 1). Estos resultados se pueden considerar como relevantes, sobre todo teniendo en cuenta que con otros fármacos son precisamente este subgrupo de pacientes (los previamente tratados con anti-tnf), los que suelen obtener resultados más pobres. En un análisis post-hoc de este estudio, que evaluó el efecto de ustekinumab sobre el descenso de la proteína C reactiva (PCR), los resultados son superponibles 12 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

13 REVISIONES Ustekinumab Placebo Ustekinumab Placebo P=0,04 P=0,01 P=0,04 P=0, Respuesta clínica Remisión clínica Figura 2. Porcentajes de respuesta clínica y remisión clínica en pacientes con EC con ustekinumab o placebo en el mantenimiento de la remisión (estudio CERTIFI). 0 Sem 2 Sem 4 Sem 6 Sem 8 Figura 1. Porcentajes de respuesta clínica en pacientes con EC con ustekinumab o placebo que previamente habían recibido infliximab. a los previamente descritos. Así, en el total de pacientes en la semana 8ª, en el grupo placebo se produjo un descenso de la PCR de 0,3 mg/l, mientras que el descenso en el grupo con ustekinumab fue de 3,1 mg/l; sin embargo, a pesar de la diferencia numérica, los resultados no fueron estadísticamente significativos (p=0,074). Cuando se analizaron solamente aquellos pacientes que previamente habían recibido infliximab, se observó que, en el grupo de placebo, la PCR había aumentado una media de 2 mg/l, mientras que había descendido 2,6 mg/l en los que habían recibido ustekinumab (p<0,001) (12). Sin duda, el ensayo clínico más relevante y que ha aportado datos más robustos sobre la eficacia y seguridad de ustekinumab en EC ha sido el estudio CERTIFI, ensayo clínico fase 2b, aleatorizado, controlado con placebo en el que han participado muchos países, entre ellos varios centros de GETECCU, donde en 526 pacientes con EC moderada-grave refractaria a anti-tnf (en ocasiones más de uno) evalúan la eficacia de ustekinumab en inducción y mantenimiento. Una de las peculiaridades del estudio es que, en la fase de inducción, comparan una sola dosis de ustekinumab (1, 3 o 6 mg/kg vía endovenosa) con placebo, mientras que en la fase de mantenimiento comparan 90 mg subcutáneo cada 8 semanas con placebo. En cuanto a los resultados en la inducción, no se alcanzaron diferencias significativas en remisión ni en la semana 6ª ni en la 8ª, pero en esas mismas semanas, sí unas tasas mayores de respuesta clínica con 6 mg/kg de ustekinumab que con placebo (13). En cuanto al mantenimiento de la remisión, en la semana 22ª, tanto en tasas de respuesta como de remisión, ustekinumab fue superior a placebo (Fig. 2). Los autores concluyen que ustekinumab es un fármaco efectivo en la inducción y mantenimiento de la remisión en pacientes con EC moderada-grave que previamente han recibido tratamiento anti-tnf. En la actualidad se están realizando varios ensayos clínicos fase 3, tanto de inducción como de mantenimiento en pacientes naive y en pacientes que han recibido anti-tnf previo. Sigue llamando la atención que en la inducción continúan empleando la vía endovenosa. Eficacia en estudios no controlados y series de casos Como suele ser habitual en el tratamiento de enfermedades tan complejas como la EC, a pesar de no estar aún aprobada su indicación, recientemente se han publicado casos clínicos y se han referido a congresos internacionales series multicéntricas de casos. En este caso es destacable que, probablemente sea de nuestro medio, de donde se ha extrapolado una mayor experiencia. Se han publicado independientemente dos series de casos procedentes de nuestro país que han aportado información sobre el uso de este fármaco en práctica clínica (14,15). Además, la serie abierta más extensa también proviene de nuestro país y, aunque no ha sido todavía publicada, se ha presentado en el congreso de la ECCO en el año 2013 celebrado en Viena. El estudio consiste en una serie de 33 pacientes de 15 hospitales en los que retrospectivamente se obtuvieron datos clínicos de pacientes en los que se había utilizado ustekinumab como uso compasivo. Lo primero que llama la atención del estudio es que son un grupo de pacientes muy graves: casi la mitad habían sido operados y todos habían recibido tratamiento al menos con un anti-tnf, si bien el 58% habían recibido previamente dos y un 24%, tres fármacos anti-tnf. Al ser una serie retrospectiva, la posología empleada es heterogénea, aunque el régimen más empleado ha sido la inducción con 90 mg/subcutáneo semanal (4 dosis a las semanas 0, 1ª, 2ª y 3ª) y mantenimiento con 90 mg/8 Vol. 13 Nº 1 Año

14 EII semanas. En los resultados destaca una tasa de respuesta al año del 57% de los pacientes y que, además de tener un alto perfil de seguridad, el 52% de los pacientes con respuesta a la inducción presentaron remisión al año de tratamiento (16). En el reciente congreso de la ECCO 2014 en Copenhague se ha presentado una serie de 37 pacientes de un hospital canadiense tratados con ustekinumab. Las dosis, aunque también heterogéneas, eran muy similares a las empleadas en la serie española. Se trataba de pacientes en los que previamente se había empleado anti-tnf (en el 87% dos fármacos), observándose una tasa de respuesta del 59%, muy similar a la serie española. De este estudio cabe destacar el dato de que el 63% de los pacientes fueron capaces de retirar esteroides (17). Seguridad Tanto en los datos de seguridad provenientes de los ensayos clínicos de psoriasis, artritis psoriásica y EC, no se han observado un número significativo de mayores efectos adversos en los pacientes tratados con ustekinumab respecto de los tratados con placebo (4,6,13). No existen muchos datos sobre tumores y, en principio, la tasa de reactivación de tuberculosis descrita es menor que con los anti-tnf. El hecho de la poca experiencia con el fármaco hace que no se hayan reportado efectos adversos, sin embargo recientemente se ha descrito un caso de desmielinización en un paciente con EC (18). Preguntas clínicas sobre el uso de ustekinumab Podemos usar ustekinumab en las formas perianales? Por experiencia sabemos que las formas perianales son, probablemente, uno de los subtipos de Crohn más graves y con unas tasas mayores de fracaso o pérdida de respuesta a anti-tnf. Por lo tanto es lógico preguntarnos si existe experiencia con este fármaco en la EC perianal. A día de hoy, no existe ningún estudio específico que lo evalúe, ni se han descrito casos clínicos. Analizando con detenimiento los ensayos pivotales publicados observamos que, en la fase 2a no se hace ninguna referencia a las formas perianales (11). Sin embargo, en el ensayo tipo 2b, en uno de los apéndices relacionados con la descripción basal de los pacientes, se describen 61 pacientes con al menos una fístula (lo que no se especifica es si son o no perianales). Sin embargo, no se ha publicado ni referido ningún dato ni subanálisis de la eficacia de ustekinumab en estos pacientes. Por lo tanto, con la evidencia actual, no podemos recomendar el uso de este fármaco en las formas perianales. Debemos usar inmunomoduladores concomitantes con ustekinumab? El uso de inmunomoduladores concomitantemente a las terapias biológicas ha sido debate y causa de controversia en los últimos años. Las últimas guías de GETECCU abogan por el uso de la combinación de los dos fármacos (19), sin embargo, a pesar de que para los clínicos esta es una cuestión importantísima en el manejo diario de nuestros pacientes, los nuevos fármacos no suelen, en sus primeros estudios, aportar suficiente información a este respecto. Al intentar extrapolar los resultados de otras patologías observamos que en los estudios de psoriasis no se ha tenido en consideración este aspecto (4), mientras que en los estudios de artritis psoriásica, el uso concomitante de metotrexato no pareció influir en la seguridad o eficacia de ustekinumab (6). Centrándonos en los estudios diseñados específicamente para evaluar la eficacia de ustekinumab en EC, observamos que en el ensayo fase 2a (11), cuando en una tabla se analiza la población de estudio, se describe que el 34% de los pacientes tenían inmunomoduladores concomitantes; sin embargo, no existe en resultados ni una sola referencia sobre si su empleo tiene alguna influencia en eficacia o seguridad. Todavía más sorprendente es que, en el estudio fase 2b que, como recordamos, incluyó a 526 pacientes, no existe ninguna alusión ni en el texto, ni en las 55 páginas de apéndices a si existían pacientes con inmunomoduladores concomitantes, por lo tanto no refieren en ningún momento si podrían tener alguna influencia en términos de eficacia o de seguridad (13). Todo esto nos hace plantear una nueva pregunta: será que no se producen anticuerpos anti-ustekinumab? La respuesta es que sí se producen. Aproximadamente el 5% de los pacientes tratados en los estudios clínicos desarrollados en psoriasis desarrollaron anticuerpos (generalmente, de título bajo) frente a ustekinumab (20). No se observó ninguna correlación aparente entre el desarrollo de anticuerpos y las reacciones en el punto de inyección, pero la eficacia tendió a ser inferior en los pacientes con resultado positivo para anticuerpos frente a ustekinumab. En los estudios específicos de EC, solamente se detectaron anticuerpos en el 0,7% de los pacientes tratados, si bien los análisis son limitados en el tiempo (13). Podría ser ustekinumab el fármaco de elección en los pacientes con efectos paradójicos producidos por anti-tnf? Cada vez son más comunes las publicaciones que nos confirman los efectos paradójicos de los biológicos, que son aquellos que aparecen tras el uso de estos medicamentos, a pesar de que para estas complicaciones estos mismos fármacos tienen un efecto beneficioso conocido (21). Sin duda el efecto paradójico más descrito en los pacientes con EC es la psoriasis (22). Dado que ustekinumab es un fármaco tan eficaz para el tratamiento de la psoriasis, se podría pensar que podría ser el fármaco de elección en este tipo de efectos paradójicos. De hecho, se ha referido su empleo con excelentes resultados en casos aislados (23) ; sin embargo, también se han referido casos de psoriasis pustular en pacientes con tratamiento con ustekinumab (24). 14 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

15 REVISIONES Realmente ustekinumab es un fármaco tan caro? En el momento actual de recortes sanitarios, además de la eficacia y seguridad, al evaluar los nuevos fármacos debemos analizar los aspectos farmacoeconómicos. No podemos negar la evidencia, a día de hoy el empleo de ustekinumab en pacientes con EC es muy caro, incrementando el coste de otras terapias biológicas. No voy a extrapolar números, dado que en nuestro país el precio de los fármacos es variable entre comunidades autónomas y hospitales, pero intentaré explicar el porqué de su alto coste. La principal razón es la dosis del ustekinumab; como se refirió con anterioridad, las dosis de ustekinumab en psoriasis y artritis psoriásica eran una dosis inicial de 45 mg administrada por vía subcutánea, seguida de otra dosis de 45 mg 4 semanas después y, posteriormente, cada 12 semanas. Con esta posología, si comparamos en un paciente de 70 kg con infliximab o adalimumab, observamos que en un escenario teórico sin intensificaciones, tanto el tratamiento el primer año con inducción, como el tratamiento el teórico segundo año de mantenimiento, no existirían apenas diferencias entre los 3 fármacos. Por lo tanto, vemos que en psoriasis y artritis psoriásica los tres fármacos podrían ser una alternativa de coste similar. Sin embargo, en EC la situación cambia radicalmente. En primer lugar porque en nuestro país, por uso compasivo, no se puede administrar ni obtener el ustekinumab endovenoso que, como recordamos, es la forma de inducción empleada en los ensayos clínicos controlados. Las dosis más empleadas en nuestro medio, según el estudio multicéntrico presentado en ECCO (16), han sido la inducción con 90 mg/subcutáneo semanal (4 dosis a las semanas 0, 1ª, 2ª y 3ª) y mantenimiento con 90 mg/8 semanas. De esta forma, si con esta posología comparamos ustekinumab con infliximab y adalimumab en un teórico paciente de 70 kg, observamos que en el primer año de tratamiento el coste se triplicaría con ustekinumab con respecto a cualquiera de los otros dos. En el segundo año y progresivos de tratamiento, manteniendo las condiciones ideales sin intensificación, el coste sería casi el doble con ustekinumab. Conclusiones En el momento actual, en el algoritmo terapéutico del tratamiento de la EC, cualquier avance terapéutico es bienvenido. Sabemos que los fármacos anti-tnf, que se emplean en las formas más graves de la enfermedad, presentan unas tasas de fracaso y sobre todo unas pérdidas de respuesta considerables (25,26). Apenas existen datos de práctica clínica con un tercer biológico, en un estudio retrospectivo con 67 pacientes se observaron unas tasas de respuesta razonables con un tercer anti-tnf (27). Otro fármaco biológico, con un mecanismo de acción distinto como es ustekinumab, podría suponer una gran ayuda a los clínicos que tratamos a pacientes con EC. Son varios los argumentos a favor del uso de ustekinumab en EC: en primer lugar, está el escenario recientemente descrito de la pérdida de respuesta a otros fármacos, donde ustekinumab, con un mecanismo de acción distinto, ha demostrado ser eficaz y seguro en pacientes que han recibido anti-tnf, que son los pacientes en los que existen menos opciones terapéuticas. Por otra parte, cada vez se están empleando más algoritmos de actuación en las pérdidas de respuesta basados en niveles de fármacos y anticuerpos anti-tnf, existiendo alguna situación en la que se recomienda cambiar a otro fármaco no anti-tnf, siendo hoy en día ustekinumab el único disponible de estas características. Todo ello corroborado en las series abiertas no controladas. Los argumentos en contra del uso de ustekinumab, además del ya explicado del coste, serían que se necesita un mayor conocimiento de sus dosis y posología, sobre todo en inducción, y que su eficacia, a expensas de lo que nos deparen los estudios en marcha, en pacientes no tratados previamente con anti-tnf, es limitada. En resumen, ustekinumab es un fármaco biológico no anti- TNF con unos resultados prometedores en EC, pero que necesita más estudios y, sobre todo, clarificar la posología y, por ende, los aspectos farmacoeconómicos, para poder utilizarse con mayor frecuencia en nuestro medio. Bibliografía 1. Elliott M, Benson J, Blank M, Brodmerkel C, Baker D, Sharples KR, et al. Ustekinumab: lessons learned from targeting interleukin-12/23p40 in immune-mediated diseases. Ann N Y Acad Sci. 2009;1182: Gisbert JP. Ustekinumab. En: Tratado de terapéutica en enfermedad inflamatoria intestinal. Gomollón F, ed. 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16 EII 6. McInnes IB, Kavanaugh A, Gottlieb AB, Puig L, Rahman P, Ritchlin C, et al. Efficacy and safety of ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis: 1 year results of the phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled PSUMMIT 1 trial. Lancet. 2013;382: Gulliver WP, Jemec GB, Baker KA. Experience with ustekinumab for the treatment of moderate to severe hidradenitissuppurativa. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012;26: Gkalpakiotis S, Arenberger P, Sticova E, Sefrnova P, Arenbergerova M. Long-term combination therapy of ustekinumab and dapsone in a patient with psoriasis and dermatitis herpetiformis Duhring. J Dermatol. 2012;39: Goldminz AM, Botto NC, Gottlieb AB. Severely recalcitrant pyodermagangrenosum successfully treated with ustekinumab. J Am Acad Dermatol. 2012;67:e Stallmach A, Marth T, Weiss B, Wittig BM, Hombach A, Schmidt C, et al. An interleukin 12 p40-igg2b fusion protein abrogates T cell mediated inflammation: anti-inflammatory activity in Crohn s disease and experimental colitis in vivo. Gut. 2004;53: Sandborn WJ, Feagan BG, Fedorak RN, Scherl E, Fleisher MR, Katz S, et al. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn s disease. Gastroenterology. 2008;135: Toedter GP, Blank M, Lang Y, Chen D, Sandborn WJ, de Villiers WJ.Relationship of C-reactive protein with clinical response after therapy with ustekinumab in Crohn s disease. Am J Gastroenterol. 2009;104: Sandborn WJ, Gasink C, Gao LL, Blank MA, Johanns J, Guzzo C, et al. Ustekinumab induction and maintenance therapy in refractory Crohn s disease. N Engl J Med. 2012;367: Sansó Sureda A, Rocamora Durán V, Sapiña Camaró A, Royo Escosa V, Bosque López MJ. Ustekinumab in a patient with Crohn s disease and anti-tnf-α-induced psoriasis. Gastroenterol Hepatol. 2011;34: Pisabarros Blanco C, ÁlvarezCuenllas B, García Alvarado M, Vaquero L, del Pozo Maroto E, de Miguel A, et al. Use of ustekinumab in inflammatory bowel disease: apropos of three cases. Gastroenterol Hepatol. 2012;35: Ginard D, Khorrami S, Marín-Jiménez I, Chaparro M, Aguas M, Martínez- González J, et al. One-year outcomes of ustekinumab therapy in a multi-drug refractory Crohn s disease cohort. J Crohns Colitis. 2013;7 supplement 1:S Kopylov U, Afif W, Cohen A, Bitton A, Wild G, Bessissow T, et al. Subcutaneous ustekinumab for the treatment of anti-tnf resistant Crohn s disease-the McGill experience. J Crohns Colitis. 2014;8 supplement 1:S Badat Y, Meissner WG, Laharie D. Demyelination in a patient receiving ustekinumab for refractory Crohn s disease. J Crohns Colitis. 2014;pii: S (14)00052-X. 19. Cabriada JL, Vera I, Domènech E, Barreiro-de Acosta M, Esteve M, Gisbert JP, et al. Recommendations of the Spanish Working Group on Crohn s disease and ulcerative colitis on the use of anti-tumor necrosis factor drugs in inflammatory bowel disease. Gastroenterol Hepatol. 2013;36: Hsu L, Snodgrass BT, Armstrong AW. Antidrug antibodies in psoriasis: a systematic review. Br J Dermatol. 2014;170: Marín-Jimenez I. Efectos secundarios paradójicos de los fármacos biológicos anti-tnf-α. Enfermedad Inflamatoria al Día. 2012;11: Cullen G, Kroshinsky D, Cheifetz AS, Korzenik JR. Psoriasis associated with anti-tumour necrosis factor therapy in inflammatory bowel disease: a new series and a review of 120 cases from the literature. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34: Andrisani G, Marzo M, Celleno L, Guidi L, Papa A, Gasbarrini A, et al. Development of psoriasis scalp with alopecia during treatment of Crohn s disease with infliximab and rapid response to both diseases to ustekinumab. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013;17: Gregoriou S, Kazakos C, Christofidou E, Kontochristopoulos G, Vakis G, Rigopoulos D. Pustular psoriasis development after initial ustekinumab administration in chronic plaque psoriasis. Eur J Dermatol. 2011;21: Gisbert JP, Panés J. Loss of response and requirement of infliximab dose intensification in Crohn s disease: a review. Am J Gastroenterol. 2009;104: Billioud V, Sandborn WJ, Peyrin-Biroulet L. Loss of response and need for adalimumab dose intensification in Crohn s disease: a systematic review. Am J Gastroenterol. 2001; 106: Allez M, Vermeire S, Mozziconacci N, Michetti P, Laharie D, Louis E, et al. The efficacy and safety of a third anti-tnf monoclonal antibody in Crohn s disease after failure of two other anti-tnf antibodies. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31: ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

17 REVISIONES Malabsorción de ácidos biliares en la enfermedad de Crohn: es necesario diagnosticarla? Alexandra Ruiz Cerulla, Francisco Rodríguez Moranta, Jordi Guardiola Unidad de Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de Bellvitge Resumen La malabsorción de ácidos biliares es la causa más frecuente de diarrea crónica. En la enfermedad de Crohn existe una mala correlación entre los síntomas y la actividad inflamatoria. Estudios previos han demostrado que la presencia de malabsorción de ácidos biliares es común en la enfermedad de Crohn, incluso en ausencia de lesiones ileales y es, prácticamente universal, en pacientes con resección ileal. Por tanto, la malabsorción de ácidos biliares puede explicar, al menos en parte, las manifestaciones clínicas en ausencia de lesiones estructurales. En la presente revisión se evaluará la idoneidad de investigar la presencia de malabsorción de ácidos biliares en los pacientes con enfermedad de Crohn. Summary Bile acid malabsorption is the most common reason of chronic diarrhea. In Crohn s disease, clinical symptoms are not a reliable measure of the underlying inflammation. Previous studies demonstrate that bile acid malabsorption is common in Crohn s disease, even in absence of endoscopic ileal lesions, particularly in patients who have had a bowel resection. The presence of clinical symptoms in the absence of structural lesions can be explained, in part at least, by bile acid malabsorption. In this review we will try to establish if it might be appropriate to investigate bile acid malabsorption in Crohn s disease. Palabras clave Ácidos biliares, malabsorción de ácidos biliares, enfermedad de Crohn, FGF19, SeHCAT. Keywords Bile acids, bile acid malabsorption, Crohn s disease, FGF19, SeHCAT. Introducción La malabsorción de ácidos biliares (MAB) es la causa más frecuente de diarrea crónica en la población general (1,2). Los ácidos biliares (AB) son sintetizados en el hígado, secretados en la bilis y reabsorbidos a través de un transportador específico, para regresar al hígado siguiendo la circulación enterohepática. En la enfermedad de Crohn (EC) se ha demostrado una prevalencia significativa de malabsorción de ácidos biliares. Los mecanismos por los que ambas patologías coexisten no están totalmente aclarados, pero no depende solo de la existencia de lesiones ileales. En la presente revisión intentaremos establecer si podría ser adecuado investigar la presencia de MAB en los pacientes con enfermedad de Crohn. Diagnosticar la MAB en pacientes con EC sintomática podría ser beneficioso para evitar la intensificación de tratamientos. Sabemos por qué tienen síntomas los pacientes con enfermedad de Crohn? La EC no presenta signos ni síntomas patognomónicos, por lo que, para su diagnóstico y manejo, se utilizan una combinación de datos clínicos, analíticos, radiológicos, endoscópicos e histológicos. Los índices clínicos utilizados como el CDAI o el Harvey-Bradshaw (HB) son subjetivos y poco específicos (3). Diversos estudios han puesto de manifiesto que en la EC existe una mala correlación entre los síntomas y la actividad inflamatoria (4-6). En el estudio SONIC, alrededor de un 20% de los pacientes con EC con actividad clínica moderada-grave, que disponían de estudio endoscópico, no presentaban lesiones endoscópicas (7). Por otro lado, aproximadamente la mitad de los pacientes en remisión clínica de larga duración presentan úlceras en el estudio endoscópico (8). Por lo Vol. 13 Nº 1 Año

18 EII tanto, la existencia de pacientes sintomáticos sin evidencia de actividad luminal, o viceversa, es frecuente en la EC. En los últimos años se ha realizado un gran esfuerzo en analizar la importancia de alcanzar la curación mucosa. Sin embargo, no se ha prestado la misma atención a los pacientes que, estando en remisión endoscópica, persisten sintomáticos con la consecuente pérdida de su calidad de vida (9). Se ha informado de una elevada prevalencia de síntomas compatibles con síndrome del intestino irritable (SII) en la EC. Un estudio publicado en 2010 concluye que el 60% de pacientes con EC en remisión clínica (CDAI 150), cumplía criterios de Roma II para SII. Estos pacientes tenían niveles superiores de calprotectina fecal por lo que se ha sugerido que, en realidad, presentaban inflamación oculta. La interpretación de estos resultados se ve limitado por la ausencia de valoración endoscópica en este estudio (10). Según un reciente metaanálisis, el 46% de los pacientes con EC cumple criterios de SII. En los pacientes con EC activa y en remisión, la prevalencia es del 48 y 41%, respectivamente (OR 3,8; IC: 95%, 2,11-6,96) (11). Se ha hipotetizado que los síntomas compatibles con SII en la EC quiescente son debidos a una inflamación subclínica persistente asociada a un aumento en la permeabilidad del epitelio intestinal. Un aumento persistente del TNFα en la mucosa podría contribuir a los defectos en la barrera epitelial en los pacientes con EC quiescente que presentan dolor abdominal (12). Por otro lado, en la población sin enfermedad inflamatoria intestinal (EII), alrededor de un 30-40% de pacientes diagnosticados de un SII presentan malabsorción de ácidos biliares (MAB) (1,13). Sería razonable considerar que un porcentaje significativo de pacientes con EC sintomáticos sin evidencia de enfermedad activa pueda presentar MAB. Sin embargo, el papel de la MAB en la EC ha sido poco evaluado. Síntesis y metabolismo de los ácidos biliares. Circulación enterohepática Los AB son sintetizados en el hígado a partir del colesterol, son liberados a nivel duodenal donde facilitan la absorción de las vitaminas liposolubles y contribuyen en la digestión de las grasas de la dieta. En su mayor parte son conjugados e ionizados tras su secreción y, posteriormente, son reabsorbidos de forma activa en el íleon terminal a través del transportador de los AB dependiente del Na + apical (ASBT), localizado en el borde en cepillo de los enterocitos (14). La reabsorción activa tiene lugar de forma predominante en los últimos 100 cm del íleon (15). Existe también una reabsorción pasiva y menos eficaz de los AB no conjugados en el íleon proximal y en el distal (16). Los AB regresan al hígado a través de la circulación enterohepática, se absorben activamente en la membrana sinusoidal de los hepatocitos y son secretados de nuevo en la bilis, realizando entre 4-6 ciclos al día. Menos del 10% son eliminados con las heces. Estudios en animales han evaluado el efecto de la administración de AB (ácido quenodesoxicólico, CDCA) por vía duodenal y endovenosa. Solo la administración enteral se asoció a una reducción de la síntesis hepática de AB (17). Para explicar este fenómeno se propuso la existencia de un mecanismo de feedback negativo desde el intestino al hígado. En 2005 se descubrió el factor de crecimiento del fibroblasto 15 (FGF15) en ratas, un factor de crecimiento atípico que funciona como una hormona (18). Posteriormente fue descrito su ortólogo en humanos, el factor de crecimiento del fibroblasto 19 (FGF19) (19). Una vez en el interior del enterocito, los AB estimulan la liberación del FGF19 a la circulación enterohepática. El FGF19 se encuentra bajo el control transcripcional del Receptor Farnesoide X (FXR), un miembro de la familia de los receptores de hormonas esteroideas. Los AB en el enterocito activan la transcripción del factor FXR, siendo el CDCA su ligando más potente (20). Una vez en el hepatocito, el FGF19 se une al receptor de superficie FGFR4. Este promueve señales intracelulares que culminan con la inhibición transcripcional del CYP7A1, gen que codifica la 7α-colesterol-hidroxilasa, enzima limitante de la síntesis de nuevos AB (18,21,22). De esta manera, se produce un feedback negativo sobre la síntesis de nuevos AB. La 7α-colesterol-hidroxilasa es responsable de la producción del 7α-hidroxy-4-cholesten-3-one (C4). Este intermediario se incrementa de forma proporcional al aumento en la síntesis de AB. Por ello, podremos utilizar C4 como un marcador indirecto de la actividad enzimática del gen CYP7A1 (23). En condiciones normales, los niveles séricos de FGF19 aumentan pocas horas después de la ingesta, cuando la reabsorción ileal de AB es máxima. Los niveles séricos de FGF19 y C4 se han utilizado en estudios clínicos para estimar la síntesis de AB, existiendo entre ellos una relación inversamente propocional (24). En controles sanos, se ha observado que el tratamiento con quelantes de AB administrados por vía oral reduce un 87% los niveles séricos de FGF19 a la vez que aumenta 18 veces los niveles de C4. Contrariamente, el tratamiento con CDCA vía oral aumenta los niveles séricos de FGF19 incrementando la señal inhibitoria sobre la síntesis de nuevos ácidos biliares (25). En los pacientes con MAB primaria no se ha detectado ningún déficit en la absorción de los AB sino niveles reducidos de FGF19. En consecuencia, se produce un feedback defectuoso que conducirá a una síntesis excesiva de AB saturando la capacidad de reabsorción ileal (24). La elevada concentración de AB en el colon da lugar a un aumento del movimiento de agua y electrolitos a la luz intestinal y de la motilidad colónica provocando diarrea (26). Es por esto que debería hablarse de diarrea por ácidos biliares y no MAB. El patrón oro para el diagnóstico de MAB es el test de 75Se-homotaurocolato (SeHCAT). Este test valora mediante gammagrafía la retención abdominal de un ácido biliar marcado con selenio (75Se-homotaurocolato) administrado por 18 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

19 REVISIONES vía oral. Su precisión diagnóstica es elevada. La retención del marcador <10% al 7º día presenta una sensibilidad y especificidad del 85 y 90%, respectivamente (27). Es frecuente la malabsorción de ácidos biliares en la enfermedad de Crohn? En los años 70, Vantrappen y cols. demostraron que los pacientes con EC ileal activa tienen un menor volumen de AB circulantes y un mayor porcentaje de AB conjugados que los controles sanos. Estos datos sugieren la existencia de MAB en pacientes con EC ileal activa (28). Posteriormente se ha observado que la tasa de retención de SeHCAT es mayoritariamente baja en los pacientes con EC ileal activa (29). Por último, los pacientes sometidos a una resección ileal presentaban MAB en un 90% de los casos (30). Nyhlin H. y cols. demostraron que, aproximadamente un tercio de los pacientes con EC y diarrea de larga duración, que no mejoraron tras la optimización del tratamiento médico, presentaban MAB identificada por un test de retención de SeHCAT. En los pacientes con resección ileal este porcentaje se elevaba hasta un 90%. Además, la gravedad de la MAB era proporcional a la longitud de la resección intestinal. Casi la totalidad de los pacientes con MAB (86%) respondieron al tratamiento con quelantes de ácidos biliares (31). Esta elevada prevalencia de MAB en pacientes con EC ha sido reproducida recientemente por Leniceck y cols., en este caso, a través de la demostración en suero de una mayor concentración de C4 y unos niveles reducidos de FGF19. Del mismo modo, la prevalencia de MAB en los pacientes con EC sometidos a una resección intestinal fue elevada (62%) (32). Hay que destacar que, en varios estudios se ha descrito la presencia de MAB en los pacientes con afectación exclusiva del colon (29,32-34). Rutgeerts y cols. ya demostraron, hace más de 20 años, que un 20% de pacientes con EC del colon, con íleon aparentemente indemne, presentaban MAB (33). Un modelo murino de ileítis aguda terminal experimental apoya estos resultados. En este caso, pudo apreciarse una disminución de la reabsorción de AB en segmentos proximales sanos de intestino delgado sugiriendo que, además de la deficiente reabsorción de AB secundaria a la ileítis terminal, pudiera existir un efecto sistémico que agravara la MAB (35). Por lo tanto, estos datos sugieren que la MAB en la EC no es causada exclusivamente por una deficiente reabsorción en una mucosa ileal inflamada, sino que debe existir un efecto sistémico capaz de inhibir la absorción de AB incluso en presencia de un íleon indemne. Por qué existe malabsorción de ácidos biliares en la enfermedad de Crohn? En la EC, la ulceración de la mucosa ileal probablemente disminuye la reabsorción pasiva de los AB. Por otro lado, se ha demostrado que, en biopsias ileales de pacientes con EC, en ausencia de infiltrado inflamatorio, existe una expresión disminuida del transportador ASBT. Asimismo, se ha identificado un aumento de su expresión tras la administración de corticoides de liberación tópica, a través de la inducción del gen del ASBT (SLC10A2), mediada por el receptor de glucocorticoides (GR), tanto en vivo como en vitro. En estudios con animales, la estimulación del gen mostró una mayor afinidad por budesonida (36). En otros estudios se ha observado que la presencia de citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNFα) inhiben la transcripción del promotor del gen ASBT, con la consecuente disminución de su expresión en la mucosa ileal (37,38). En la EII, el factor de trascripción nuclear kappa B (NF-κB) ha sido identificado como un factor clave en la respuesta inflamatoria, dando lugar a un aumento en la expresión de genes proinflamatorios y en el reclutamiento de células inflamatorias en la pared intestinal (39). En estudios con mucosa ileal de roedores in vitro y ex vivo, se ha evidenciado que la transcripción de FXR y, en consecuencia, la transcripción de FGF15, era inhibida por citocinas inflamatorias probablemente a través de la vía NF-κB (40). Los mismos autores demostraron que la activación de FXR mejora los síntomas de la colitis inducida en roedores y preserva la integridad de la barrera intestinal. Además, inhibe la producción de citocinas proinflamatorias in vivo y ex vivo (41). Esto da lugar a un posible círculo vicioso, la activación del FXR tras la reabsorción de AB es capaz de inhibir la respuesta inflamatoria y, a su vez, las citocinas inflamatorias producen su inhibición. Por tanto, una actividad disminuida del FXR da lugar a una menor represión de la inflamación contribuyendo a su cronificación. La menor actividad de FXR implica también un feedback negativo inefectivo sobre la síntesis de AB (42). Estos hallazgos apuntan a FXR como una posible diana terapéutica en la EII a partir del desarrollo de agonistas. Por otro lado, un cambio en la composición de los AB podría alterar su correcta reabsorción y la consecuente activación de FXR. En condiciones normales, la microbiota intestinal metaboliza los AB, dando lugar a AB secundarios. Los AB tienen una acción bactericida (43). La presencia de disbiosis conlleva una menor actividad enzimática y, en consecuencia, una disminución de la producción de AB secundarios y un aumento de los AB sulfatados, perdiendo su capacidad bactericida. Duboc y cols. analizaron los AB en heces y la microbiota fecal en pacientes con EC colónico. Los pacientes con disbiosis se caracterizaron por un descenso en la ratio Faecalibacterium prausntizii y Escherichia coli. Los pacientes con EC activa presentaron mayores concentraciones de AB conjugados y sulfatados en heces junto a menores concentraciones de AB secundarios. Por tanto, la alteración de la actividad enzimática de la microbiota observada en la disbiosis asociada a la EII conduce a modificaciones en la composición de los AB, con la consiguiente pérdida de los efectos antiinflamatorios de algunas tipos de AB, pudiendo participar en el círculo de la inflamación crónica (44). Vol. 13 Nº 1 Año

20 EII % ,1% ,5% ,4% No Roma III SII-D DF Figura 1. Prevalencia de SII D o DF en pacientes con EC (46). % pacientes p=0, ,6% ,4% % Total EC Operados No operados Figura 2. Prevalencia de MAB en pacientes con EC (n=54) (46). Retención SeHCAT(%) ,4% Remisión endoscópica SES-CD 3 17,9% p=0,8 Remisión endoscópica SES-CD 3 Figura 3. Retención de SeHCAT en función de la actividad endoscópica en EC no operada (46). Retención SeHCAT(%) p=0,028 1,2% DF 8,9% SII-D 17,4% Asintomáticos Figura 4. Retención de SeHCAT en función de la presencia de síntomas compatibles con SII-D o DF (46). La malabsorción de ácidos biliares puede explicar los síntomas en la enfermedad de Crohn? Recientemente, se ha publicado un estudio en enfermedad de Crohn pediátrica en la que se ha evaluado la presencia de MAB mediante C4 sérico. En los pacientes portadores de una resección ileal y en aquéllos con enfermedad quiescente pero que presentaban diarrea persistente se detectaron niveles superiores de C4 (45). Esto sugiere que la malabsorción de ácidos biliares está implicada en la clínica de estos pacientes. En nuestro centro hemos diseñado un estudio observacional y prospectivo con el fin de evaluar la contribución de la MAB a la sintomatología de la EC. Por el momento se han incluído 54 pacientes sometidos a una ileocolonocopia por cualquier indicación clínica. A todos ellos se les ha realizado un test de SeHCAT. Se ha evaluado la actividad clínica mediante el índice de HB y se han aplicado los criterios de ROMA III para SII con diarrea (SII-D) o diarrea funcional (DF). Dos tercios de los pacientes cumplían criterios de ROMA III (Fig. 1). La prevalencia global de MAB fue del 70%, siendo en los pacientes operados del 91% y en los no operados del 45% (p=0,001) (Fig. 2). Sorprendentemente, en pacientes no operados, la actividad endoscópica no se asoció a MAB (Fig. 3). La retención de SeHCAT fue significativamente inferior en los pacientes que cumplían criterios de DF y SII-D que en los asintomáticos (Fig. 4). En el análisis multivariado, después de ajustar por la actividad endoscópica, la retención de SeHCAT y el antecedente de resección ileal fueron variables predictivas independientes asociadas a síntomas de características funcionales. Todo ello parece indicar que la presencia de síntomas compatibles con SII-D o DF puede ser explicada, al menos en parte, por la presencia de MAB (46). Tratamiento de la malabsorción de ácidos biliares en la enfermedad de Crohn Quelantes de ácidos biliares Aunque cada vez hay más evidencia de la alta prevalencia de MAB en la EC, existen muy pocos datos sobre la 20 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA