Terapias biológicas para el tratamiento del cancer

Transcripción

1 Terapias biológicas para el tratamiento del cancer Farm. Ariel G. Vallaro Unidad de Reconstitución de Citostáticos Hospital San Martín Paraná E. Ríos Your Logo

2 Terapia en cáncer La quimioterapia tradicional citotóxica actúa básicamente sobre la división celular.

3 Sitios de acción quimioterapia Here comes your footer Page 3

4 Qué es la terapia biológica? La terapia biológica usa organismos vivos, sustancias procedentes de organismos vivos o versiones producidas en el laboratorio de tales sustancias para tratar enfermedades. Algunas terapias biológicas para el cáncer usan vacunas o bacterias para estimular el sistema inmunitario del cuerpo para que actúe contra las células cancerosas. Estos tipos de terapia biológica, los cuales algunas veces se llaman colectivamente inmunoterapia" o terapia modificadora de la respuesta biológica", no se apuntan directamente a las células cancerosas. Otras terapias biológicas, como los anticuerpos o segmentos de material genético (ARN o ADN), sí se apuntan directamente a células cancerosas. Las terapias biológicas que interfieren con moléculas específicas que participan en el crecimiento y evolución de tumores se llaman también terapias dirigidas. Here comes your footer Page 4

5 Qué es la terapia biológica? Para pacientes con cáncer, las terapias biológicas pueden usarse para tratar el cáncer mismo o los efectos secundarios de otros tratamientos del cáncer. Aunque ya se han aprobado muchas formas de terapia biológica por la Administración de Alimentos y Drogas (FDA), otras son todavía experimentales y están disponibles para pacientes con cáncer principalmente por medio de participación en estudios clínicos (estudios de investigación en los que participan personas). Here comes your footer Page 5

6 Qué son las terapias dirigidas contra el cáncer? Las terapias dirigidas contra el cáncer son fármacos u otras sustancias que bloquean el crecimiento y la diseminación del cáncer al interferir en moléculas específicas ("blancos moleculares") que participan en el crecimiento, el avance y la diseminación del cáncer. Las terapias dirigidas contra el cáncer se llaman algunas veces "fármacos dirigidos molecularmente", "terapias dirigidas molecularmente", "medicinas de precisión", o términos semejantes. Here comes your footer Page 6

7 Qué son las terapias dirigidas contra el cáncer? Las terapias dirigidas difieren de la quimioterapia en varias formas: - Las terapias dirigidas actúan en blancos moleculares específicos que están asociados con el cáncer, mientras que la mayoría de las quimioterapias regulares actúan en todas las células que se dividen con rapidez, normales y cancerosas. - Las terapias dirigidas se eligen o diseñan deliberadamente para que actúen en sus blancos, mientras que muchas quimioterapias regulares se identificaron porque destruyen células. - Las terapias dirigidas son con frecuencia citostáticas (es decir, bloquean la proliferación de las células tumorales), mientras que las sustancias ordinarias de quimioterapia son citotóxicas (es decir, destruyen células tumorales). Here comes your footer Page 7

8 Qué son las terapias dirigidas contra el cáncer? Las terapias dirigidas son, en la actualidad, en donde se centra la mayor creación de fármacos contra el cáncer. Son la piedra angular de la medicina de precisión, una forma de medicina que usa información de los genes y proteínas de una persona para prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades. Here comes your footer Page 8

9 Qué es el sistema inmunitario y cuál es su función en la terapia biológica para el cáncer? El sistema inmunitario es una red compleja de órganos, tejidos y células especializadas. Reconoce y destruye invasores foráneos, como bacterias o virus, así como algunas células dañadas, enfermas o anómalas en el cuerpo, incluso células cancerosas. Una respuesta inmunitaria se desencadena cuando el sistema inmunitario encuentra una sustancia, llamada antígeno, que reconoce como "foráneo". Los glóbulos blancos de la sangre (leucocitos) son los que participan en primer lugar en las respuestas del sistema inmunitario. Algunos glóbulos blancos de la sangre, incluso los macrófagos y los linfocitos citolíticas naturales, rondan por el cuerpo en busca de invasores foráneos y de células enfermas, dañadas o muertas. Estos glóbulos blancos de la sangre proveen un grado de protección inmunitaria general, o no específica. Here comes your footer Page 9

10 Qué es el sistema inmunitario y cuál es su función en la terapia biológica para el cáncer? Otros glóbulos blancos de la sangre, incluso los linfocitos T citotóxicos y los linfocitos B, actúan contra blancos específicos. Los linfocitos T citotóxicos sueltan sustancias químicas que pueden destruir directamente microbios o células anormales. Los linfocitos B producen anticuerpos que se adhieren a intrusos foráneos o a células anormales y los marcan para que los destruya otro componente del sistema inmunitario. Aún más, otros glóbulos blancos de la sangre, incluso las células dendríticas, tienen funciones de apoyo para asegurar que los linfocitos T citotóxicos y los linfocitos B hagan su trabajo con eficacia. Here comes your footer Page 10

11 Qué es el sistema inmunitario y cuál es su función en la terapia biológica para el cáncer? Generalmente se cree que la capacidad natural del sistema inmunitario para detectar y destruir células anormales impide la formación de muchos cánceres. Sin embargo, algunas células cancerosas son capaces de evitar ser detectadas al usar una o varias estrategias. Por ejemplo, las células cancerosas pueden tener cambios genéticos que resultan en la falta de antígenos asociados con cáncer lo que las hace menos "visibles" al sistema inmunitario. Ellas pueden también usar varios mecanismos diferentes para suprimir las reacciones inmunitarias o para evitar ser destruidas por los linfocitos T citotóxicos. El objetivo de la inmunoterapia para el cáncer es el de superar estas barreras para una reacción inmunitaria anticancerosa efectiva. Estas terapias biológicas restauran o incrementan las actividades de componentes específicos del sistema inmunitario o contraatacan las señales inmunosupresoras producidas por las células cancerosas. Here comes your footer Page 11

12 Sistema Inmunitario Hueso Médula Ósea Célula madre hematopoyética Macrófago Célula madre multipotencial Eritrocitos Célula progenitora linfoide Eosinófilo Mastocito Célula progenitora Neutrófilo mieloide Basófilo Megacariocito Plaquetas Las células destinadas a convertirse en células inmunes, como todas las células de la sangre, surgen en la médula ósea a partir de las células madre. Algunas se desarrollan en células progenitoras mieloides, mientras que otros se convierten en células progenitoras linfoides. Linfocito T Linfocito natural Killer Linfocito B Célula dendrítica Here comes your footer Page 12

13 Sistema Inmunitario Hueso Médula Ósea Célula madre hematopoyética Macrófago Célula madre multipotencial Eritrocitos Célula progenitora linfoide Linfocito T Linfocito natural Killer Monocito Eosinófilo Here comes your footer Page 13 Mastocito Célula progenitora Neutrófilo mieloide Linfocito B Basófilo Megacariocito Plaquetas Célula dendrítica Los progenitores mieloides se desarrollan en las células que responden temprano y no específicamente a la infección. Los neutrófilos fagocitan las bacterias al contacto y envían señales de advertencia. Los monocitos se convierten en macrófagos en los tejidos corporales y engullen invasores extranjeros. Los granulocitos eosinófilos atacan a los parásitos, mientras que los basófilos liberan gránulos que contienen histamina y otras moléculas relacionadas con la alergia.

14 Sistema Inmunitario Hueso Médula Ósea Célula madre hematopoyética Macrófago Célula madre multipotencial Eritrocitos Célula progenitora linfoide Linfocito T Linfocito natural Killer Eosinófilo Mastocito Célula progenitora Neutrófilo mieloide Linfocito B Basófilo Megacariocito Plaquetas Célula dendrítica Los precursores linfoides se desarrollan en pequeños glóbulos blancos llamados linfocitos. Los linfocitos responden más tarde en la infección. Se montan un ataque más adaptado específicamente después de las células presentadoras de antígenos, como las células dendríticas (o macrófagos) muestran en su superficie fragmentos de antígenos. La célula B se convierte luego en una célula plasmática que produce y libera en el torrente sanguíneo miles de anticuerpos específicos. Las células T coordinan la respuesta inmune y eliminar los virus que se encuentran en las células infectadas Here comes your footer Page 14

15 Linfocitos B Sistema Inmunitario Las células B funcionan principalmente mediante la secreción de sustancias solubles conocidas como anticuerpos. Generalmente se encuentran circulando alrededor de un ganglio linfático, esperando que un macrófago presente un antígeno o que un invasor, como una bacteria llegue. Cuando un anticuerpo específico coincide con un antígeno presente en la célula B, se produce una notable transformación. El antígeno se une al anticuerpo, la célula B engulle al complejo, y, luego un linfocito T helper se une a la acción, la célula B se convierte en una gran fábrica de células plasmáticas que produce copias idénticas de moléculas de anticuerpos específicos a un ritmo asombroso de más de 10 millones de copias por hora. Antígeno presente en una bacteria Célula B Receptor específico para el antígeno Linfocito T helper activado Célula plasmática. Anticuerpos Here comes your footer Page 15

16 Región constante Sistema Inmunitario Anticuerpos Cada anticuerpo se compone de dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas, para dar una molécula en forma de Y. Las secciones que componen la punta de los brazos de la Y varían mucho de un anticuerpo a otro; esto se denomina la región variable. Estos dominios únicos que se unen al antígeno permiten que el anticuerpo reconozca a su antígeno correspondiente, tanto como un llave coincide con una cerradura. El tallo de la Y une el anticuerpo a los demás participantes en las defensas inmunitarias. Esta área es idéntica en todos los anticuerpos de la misma clase (por ejemplo, es igual en todas las IgE) y se llama la región constante. Cadenas pesadas Cadenas livianas Región de unión al antígeno Here comes your footer Page 16

17 Inmunoglobulinas Sistema Inmunitario Los anticuerpos pertenecen a una familia de grandes moléculas de proteínas conocidas como inmunoglobulinas. Los científicos han identificado nueve clases químicamente distintas de inmunoglobulinas humanas, cuatro tipos de IgG y dos tipos de IgA, además de IgM, IgE, e IgD. Las inmunoglobulinas G, D, y E son similares en apariencia. La IgG es la principal inmunoglobulina en la sangre, también es capaz de entrar en los espacios entre los tejidos; funciona eficientemente para cubrir microorganismos, acelerando su destrucción por otras células en el sistema inmune. La IgD se encontró casi exclusivamente inserta en la membrana de las células B, donde regula de algún modo la activación de la célula. La IgE normalmente está presente sólo en cantidades traza, pero es responsable de los síntomas de la alergia. La IgA - un doblete - guarda la entrada al cuerpo. Se concentra en los fluidos corporales, tales como las lágrimas, la saliva y las secreciones de las vías respiratorias y gastrointestinales. La IgM generalmente se combina en grupos en forma de estrella, y tiende a permanecer en el torrente sanguíneo, donde es muy eficaz para matar las bacterias. IgG, IgD, IgE, y IgA IgA IgM Here comes your footer Page 17

18 Células T Célula T ayudante en reposo Célula T ayudante activada Célula T citotóxica en reposo Célula T asesina activada Sistema Inmunitario Las células T contribuyen a las defensas inmunes de dos maneras principales. Algunos ayudan a regular el complejo funcionamiento de la respuesta inmune en general, mientras que otras son citotóxicas y entran directamente en contacto con las células infectadas y las destruyen. La principal de las células T reguladoras son las células T helper. Ellas son necesarios para activar muchas células inmunes, incluyendo las células B y otras células T. Las células T citotóxicas a veces denominadas células T asesinas (Killer) ayudan al organismo a deshacerse de las células que han sido infectadas por virus, así como las células que han sido transformadas por el cáncer, pero todavía no se han adaptado a evadir la detección del sistema inmunológico. También son responsables del rechazo de injertos de tejidos y órganos.

19 Sistema Inmunitario Citoquinas Las citoquinas son mensajeros químicos diversos y potentes secretados por las células del sistema inmunológico. Son las señales de comunicación principales de las células T. Las citoquinas incluyen interleuquinas, factores de crecimiento e interferones. Los linfocitos, incluyendo tanto las células T y células B, secretan citoquinas llamadas linfoquinas, mientras que las citoquinas de los monocitos y los macrófagos son denominadas monoquinas. Muchas de estas citoquinas son también conocidos como interleucinas porque sirven como un mensajero entre los glóbulos blancos, o leucocitos. Los interferones son citoquinas de origen natural que pueden Linfoquinas Celula T helper madura Monoquinas Macrofago aumentar la capacidad del sistema inmunitario para reconocer el cáncer como un invasor extraño. La unión a receptores específicos en las células diana, de las citoquinas reclutan muchas otras células y sustancias para el campo de acción. Las citoquinas estimulan el crecimiento celular, promueven la activación de las células, dirigen el tráfico celular, y destruyen las células diana - incluyendo las células del cáncer. Cuando las citoquinas atraen a tipos de células específicos a un área, se les llama quimiocinas. Estos se liberan en el sitio de lesión o infección y llaman a otras células inmunes a la región para ayudar a reparar el daño y defender contra la infección.

20 Sistema Inmunitario Celula asesina (killer) Granulos orientados hacia los objetivos Células asesinas (Killer o Natural Killer) Célula blanco Al menos dos tipos de linfocitos son células asesinas(killer) - células T citotóxicas y células asesinas naturales o Natutal Killer (NK). Ambos tipos contienen gránulos llenos de substancias químicas potentes. Ambos tipos destruyen al contacto. Para atacar, las células T citotóxicas necesitan reconocer un antígeno específico, mientras que las células asesinas naturales (NK) reconocerán y atacan a las células que carecen de ellas. Esto da a las células NK el potencial para atacar a muchos tipos de células extrañas. Superficie de contacto

21 Monocito Fagocitos y células relacionadas Algunas células inmunes tienen más de un nombre. Por ejemplo, el nombre "fagocitos" se da a las células inmunes grandes que pueden englobar y digerir a los invasores extranjeros, y el nombre de "granulocitos" se refiere a las células inmunes que llevan gránulos repletos de substancias químicas. Los fagocitos incluyen monocitos, que circulan en la sangre; macrófagos, que se encuentran en los tejidos de todo el cuerpo; células dendríticas, que son más estacionarias, y los neutrófilos, células que circulan en la sangre, pero se mueven dentro de los tejidos cuando son necesarios. Los macrófagos son células versátiles; además de actuar como eliminadores de fagocíticas, secretan una amplia variedad de señalización de citoquinas (llamados monocinas) que son vitales para la respuesta inmune. Los neutrófilos son tanto fagocitos como granulocitos: contienen gránulos llenos de substancias químicas potentes. Estos productos químicos, además de destruir microorganismos, desempeñan un papel clave en las reacciones inflamatorias agudas. Otros tipos de granulocitos son eosinófilos y basófilos, que desgranulan rociando sus productos químicos en las células o microbios dañinos. Los mastocitos son gemelos del basófilo, excepto que no es una célula sanguínea. Macrofago Célula dendrítica Neutrofilo Eosinofilo Mastocito Basofilo Más bien, es responsable de los síntomas de alergia en los pulmones, la piel y los tejidos de la nariz y el tracto intestinal. Una estructura relacionada, son las plaquetas de la sangre, también, contienen gránulos. Promueven la coagulación de la sangre y la cicatrización de heridas, y activan algunas defensas inmunes.

22 Complemento C1 IgG C2 C3 C3a C3b C5 C5a C5b C6 C5b C7 C8 C4 Enzyme Antigen C9 El sistema del complemento se compone de una serie de cerca de 25 proteínas que trabajan para "complementar" el trabajo de los anticuerpos en la destrucción de bacterias. Complemento también ayuda al cuerpo a deshacerse de los complejos antígeno-anticuerpo. Las proteínas del complemento son los culpables que hacen que los vasos sanguíneos se dilaten y con fugas, causando enrojecimiento y la hinchazón durante una respuesta inflamatoria. Proteínas del complemento circulan en la sangre en una forma inactiva. El llamado "cascada del complemento" se pone en marcha cuando la primera molécula del complemento, C1, se encuentra con anticuerpo unido al antígeno en un complejo antígeno-anticuerpo. Cada una de las proteínas del complemento realiza su trabajo especializado, actuando, a su vez, en la molécula siguiente en la línea. El producto final es un cilindro que perfora la membrana celular y, al permitir que los fluidos y moléculas fluyan dentro y fuera, condena la célula diana.

23 Célula B Receptores de antígenos Célula asesina Célula T ayudante Receptor específico el antígeno Membrana celular Antigeno MHC Clase I Célula presentador de Antígenos Proteina CD8 Célula infectada Receptor de la célula T Peptido antigénico MHC Clase I Proteina CD4 Receptor de la célula Peptido antigénico MHC Clase II Tanto las células B y células T llevan moléculas receptoras diseñadas que les permitan reconocer y responder a sus objetivos específicos. El receptor de antígeno específico celular B que se encuentra en su superficie exterior es también una muestra del anticuerpo que está dispuesto a fabricar; este anticuerpo-receptor reconoce el antígeno en su estado natural. El sistema de receptores de las células T son más complejas. Las células T pueden reconocer un antígeno sólo después de que el antígeno se procesa y se presenta en combinación con un tipo especial de marcador del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). Las células T asesinas solo reconocen antígenos de los marcadores MHC de clase I, mientras que las células T colaboradoras sólo reconocen antígenos de los marcadores del MHC de clase II. Este arreglo complicado asegura que las células T actúan sólo en objetivos precisos y de cerca.

24 Antígeno Activación de células B para producir anticuerpos Anticuerpos Anticuerpo circulante MHC clase II élula presentadora de antígenos Antígeno Receptor antígeno especifico de células B Célula B Procesado del antígeno Presentación del MHC de clase II junto al antígeno Célula Plasmática Célula presentadora de antígenos Las células B utilizan su receptor de anticuerpos para unirse a un antígeno correspondiente, que luego envuelve y procesa. Esto desencadena la conversión de la célula B en un gran célula plasmática productora de millones de copias del mismo anticuerpo específico. Estos anticuerpos circulan en el torrente sanguíneo en busca de más antígenos que coincidan. Los anticuerpos de las células B no pueden por si mismos matar a un organismo extraño, pero pueden utilizar sus anticuerpos para marcar partículas extrañas para su destrucción por otras células inmunes y por el complemento. Linfoquinas Célula t ayudante activada

25 Activación de las células T ayudantes (Helper) Antígeno MHC Clase II MHC Clase II Receptor de la célula T Monoquinas Célula presentadora de antígenos Péptido antigénico Macrófago Célula T ayudante Célula T ayudante en reposo Proteína CD4 Linfoquinas Célula T ayudante activada El receptor de la célula T ayudante reconoce el antígeno procesado junto al MHC de Clase II Las células T ayudantes sólo reconocen antígenos unidos a los marcadores del MHC clase II. Una célula presentadora de antígenos - tal como un macrófago o una célula dendrítica fagocita al antígeno, este se digiere y se colocan pequeños trozos (péptidos) sobre su superficie junto a un marcador del MHC de clase II. Al exhibir su captura de esta manera, las células presentadoras de antígeno permiten a los receptores específicos en las células T ayudante unirse al antígeno y confirmar (a través de la proteína CD4) que hay una partícula extraña. Después de la unión, la célula T ayudante en reposo se convierte rápidamente en un ayudante T activado y asume el mando de la respuesta inmune, dando órdenes para aumentar el número de células plasmáticas productoras de anticuerpos específicos y las células t asesinas citotóxicos necesarios para frenar el ataque.

26 Célula infectada Célula T citotóxica Activación de células T citotóxicas Antígeno Macrofago MHC Clase II MHC de Clase I El antígeno se procesa Monoquinas Linfoquinas Antígeno procesado junto a MHC de clase I Se muestran el antígeno procesado y el MHC de clase II Célula T ayudante en reposo Célula t ayudante activada Proteína CD8 Antígeno (virus) Célula infectada Muerte Celular El receptor de la célula T ayudante reconoce al complejo antígeno + MHC de clase II MHC de clase I La célula T citotóxica en reposo Célula T citotóxica activada Antígeno procesado (proteína viral) Célula T citotóxica Las células T asesinas solo reconocen antígenos unidas a los marcadores del MHC de clase I. Aquí una célula T citotóxica en reposo reconoce los fragmentos de virus combinados con marcadores del MHC de clase I mostrados por un macrófago. Las células T citotóxicas en reposo junto a la proteína CD8 reconocen el complejo proteína-antígeno y se une a él, esta unión junto a las señales enviadas por células T auxiliar activadas resultan en la activación de la célula T citotóxica, estas células T activadas reconocen rápidamente a las células infectadas y las destruyen. Péptido antigénico Receptor de célula T

27 Sistema inmunitario y Cancer Anticuerpo Célula Cancerosa Célula T Natural killer Célula T Citotóxica Macrofago Célula T Helper Cuando las células normales se convierten en células malignas, algunos de los antígenos en su superficie cambian. Estas células, al igual que muchas células del cuerpo, constantemente desprenden fragmentos de proteínas desde su superficie hacia el sistema circulatorio. A menudo, los antígenos tumorales son algunos de estos fragmentos desprendidos. Estos antígenos estimulan una acción rápida de los defensas inmunitarias, incluyendo las células T citotóxicas, las células asesinas naturales y los macrófagos. Una teoría postula que las células que patrullan el sistema inmunológico proporcionan vigilancia continua en todo el cuerpo, realizando la captura y eliminación de las células que sufrieron la transformación. Los tumores se desarrollan cuando esta vigilancia inmune se rompe o se siente abrumado.

28 Qué son los anticuerpos monoclonales, y cómo se usan en el tratamiento del cáncer? Los anticuerpos monoclonales son anticuerpos producidos en el laboratorio que se unen a antígenos específicos expresados por células cancerosas, como una proteína que está presente en la superficie de las células cancerosas pero está ausente (o es expresada en concentraciones más bajas) en las células normales. Para crear anticuerpos monoclonales, los investigadores inyectan ratones con un antígeno de células cancerosas humanas. Luego, cosechan de los ratones las células que producen anticuerpos y las funden cada una con una célula de mieloma (linfocito B canceroso) para producir una célula de fusión que se conoce como hibridoma. Cada hibridoma se divide luego para producir células hijas o clones, de ahí el término de "monoclonal", y los anticuerpos segregados por clones diferentes se analizan para identificar los anticuerpos que se unen con más fuerza al antígeno. Se pueden producir grandes cantidades de anticuerpos a partir de estos hibridomas inmortales. Ya que los anticuerpos murinos pueden ellos mismos desencadenar una reacción inmunitaria en los humanos, lo que reduciría su efectividad, los anticuerpos murinos se "humanizan" con frecuencia al remplazar del anticuerpo la mayor porción posible de ratón con porciones humanas. Esto se logra por medio de ingeniería genética.

29 Técnica del Hibridoma Células plasmáticas productoras de anticuerpos Antigeno Las células se fusionan para hacer hibridomas Un hibridoma es una célula híbrida producida por la inyección de un antígeno específico en un ratón, luego se toma una célula productora de anticuerpos del bazo del ratón, y se fusiona con una célula inmune cancerosa de larga vida (célula de mieloma) Células plasmáticas cancerosas Los clones se probaron para el anticuerpo deseado Las células de hibridomas individuales se clonan y se ensayan para encontrar las que producen el anticuerpo deseado. Los clones de células hijas secretadas durante periodos prolongados producen millones de copias idénticas de anticuerpos monoclonales. Cultivo de células de hibridoma Las células de hibridoma se clonan Los clones deseados se cultivan y se congelan Gracias a la tecnología del hibridoma, los científicos son capaces de hacer grandes cantidades de anticuerpos específicos. Los hibridomas se mantienen vivos en el ratón Los anticuerpos monoclonales se purifican

30 Qué son los anticuerpos monoclonales, y cómo se usan en el tratamiento del cáncer? Algunos anticuerpos monoclonales estimulan una reacción inmunitaria que destruye células cancerosas. De una forma semejante a los anticuerpos producidos naturalmente por los linfocitos B, estos anticuerpos monoclonales "recubren" la superficie de las células cancerosas, lo que desencadena su destrucción por el sistema inmunitario. Los anticuerpos monoclonales de este tipo aprobados por la FDA son el rituximab, el cual se apunta al antígeno CD20 que se encuentra en las células del linfoma no Hodgkin, y el alemtuzumab, el cual se apunta al antígeno CD52 que se encuentra en las células de la leucemia linfocítica crónica (LLC) de linfocitos B. El rituximab puede también desencadenar la muerte celular (apoptosis) directamente. Otro grupo de anticuerpos monoclonales estimula una reacción inmunitaria contra el cáncer al unirse a (receptores en la superficie de células inmunitarias y al inhibir las señales que impiden a las células inmunitarias que ataquen los tejidos del mismo cuerpo, incluso las células cancerosas. Uno de esos anticuerpos monoclonales, el ipilimumab, fue aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma metastático, y otros están siendo evaluados en estudios clínicos. Otros anticuerpos monoclonales interfieren con la acción de las proteínas que son necesarias para el crecimiento tumoral. Por ejemplo, el bevacizumab se apunta al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), una proteína segregada por las células tumorales y otras células en el microentorno del tumor que promueve la formación de vasos sanguíneos del tumor. Cuando se une al bevacizumab, el VEGF no puede interactuar con su receptor celular, lo que impide la señalización que resulta en el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos.

31 Qué son los anticuerpos monoclonales, y cómo se usan en el tratamiento del cáncer? En forma semejante, el cetuximab y el panitumumab se apuntan al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR), y el trastuzumab se apunta al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-2 (HER-2). Los anticuerpos monoclonales que se adhieren a los receptores del factor de crecimiento de la superficie celular impiden que los receptores en el blanco envíen sus señales normales que promueven el crecimiento. Ellos pueden también desencadenar la apoptosis y activar el sistema inmunitario para que destruya las células tumorales. Otro grupo de anticuerpos monoclonales terapéuticos para el cáncer son los inmunoconjugados. Estos anticuerpos monoclonales, que algunas veces se llaman inmunotoxinas o conjugados de fármaco y de anticuerpo, consisten de un anticuerpo adherido a una sustancia que destruye células, como una toxina de plantas o de bacterias, un fármaco de quimioterapia o una molécula radiactiva. El anticuerpo se inserta en su antígeno específico en la superficie de una célula cancerosa, y la sustancia que destruye células es absorbida por la célula. Los anticuerpos monoclonales conjugados aprobados por la FDA que trabajan en esta forma son el 90Y-ibritumomab tiuxetán, el cual se apunta al antígeno CD20 para depositar itrio-90 radiactivo en las células de linfoma no Hodgkin de linfocitos B; el 131I-tositumumab, el cual se apunta al antígeno CD20 para depositar yodo-131 radiactivo a las células de linfoma no Hodgkin; y la ado-trastuzumab emtansina, la cual se apunta a la molécula HER-2 para depositar el fármaco DM1, el cual inhibe la proliferación celular, en las células cancerosas metastáticas de seno que expresan HER-2.

32 Qué son los anticuerpos monoclonales, y cómo se usan en el tratamiento del cáncer? Rituximab

33 Bevacizumab Here comes your footer Page 33

34 Sitios acción trastuzumab, cetuximab, bevacizumab Trastuzumab Here comes your footer Page 34

35 Trastuzumab Here comes your footer Page 35

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37 mab, cept, ximab o Mao Tsé Tung? cept : es la fusión de un receptor a la fracción Fc de la IgG1 humana mab : Indica la presencia de un anticuerpo monoclonal Ximab : indica la presencia de un anticuerpo monoclonal quimérico zumab : indica la presencia de un anticuerpo monoclonal humanizado

38 El Modo de Acción de los Ac Monoclonales es complejo y puede involucrar contribuciones desde multiples Mecanismos Activación de Mecanismos Efectores Antibody-dependent cellular Cytotoxicity (ADCC) (Ejemplo: Rituximab) Inhibición de Traducción de Señal o Activación de Receptor Inhibición de fijación a ligandos (Ejemplo : Cetuximab) Induccción de Internalización de Receptor (Ejemplo : IGF-1R-Abs) Inhibición de Dimerización de Receptor (Ejemplo : Pertuzumab) Inhibición of Receptor Shedding (Ejemplo : Trastuzumab) NK-Cell Activación del Complemento (CDC) C1q (Ejemplo : Rituximab) T-Cell Activación de Células-T (Ejemplo: Catumaxomab) Tumor Cell Targeting de toxinas (Ejemplo : T-DM1) Inducción de Apoptosis (Ejemplo : Rituximab) Bloqueo de Fijación a Ligandos (Ejemplo : Bevacizumab) La contribución neta in-vivo de los diferentes modos de acción descritos para un MAb es comprendida en forma incompleta y puede ser también diferente Modificada de: en Hasmann, indicaciones M. et al. (2009) diferentes. ChiuZ, 38

39 Immunoterapia Anticuerpo Antígeno Célula de Linfoma La célula de linfoma se destruye Radioisótopo Trastuzumab Célula de cáncer de mama El trastuzumab bloquea al receptor Factor de crecimiento El crecimiento se desacelera Un nuevo enfoque para el tratamiento del cáncer utiliza anticuerpos que han sido especialmente diseñados para reconocer tipos específicos de células cancerígenas. Cuando se combina con toxinas naturales, drogas o sustancias radioactivas, los anticuerpos buscan sus células cancerosas objetivo y entregan su carga letal. Alternativamente, las toxinas pueden estar vinculadas a una linfoquina y se enrutan a las células equipadas con receptores para la linfoquina.

40 Qué son las citosinas o citoquinas, y cómo se usan en el tratamiento del cáncer? Las citoquinas son proteínas de señalización producidas por los glóbulos blancos de la sangre. Ayudan a intervenir y a regular las reacciones inmunitarias, la inflamación y la hematopoyesis (formación de glóbulos sanguíneos nuevos). Hay dos tipos de citoquinas que se usan para tratar pacientes con cáncer: los interferones y las interleucinas. Un tercer tipo, llamados factores de crecimiento hematopoyético, se usa para contrarrestar algunos de los efectos secundarios de algunos programas de quimioterapia. El interferón-α, puede mejorar la reacción inmunitaria de un paciente a las células cancerosas al activar algunos glóbulos blancos de la sangre, como los linfocitos citolíticos naturales y las células dendríticas. El interferón-α puede también inhibir el crecimiento de células cancerosas o promover su muerte. El interferón-α ha sido aprobado para el tratamiento de melanoma, del sarcoma de Kaposi y de varios cánceres hematológicos.

41 Qué son las citosinas o citoquinas, y cómo se usan en el tratamiento del cáncer? Las interleucinas tienen funciones importantes en la reacción inmunitaria normal del cuerpo y en la capacidad del sistema inmunitario para responder al cáncer. Se han identificado más de una docena de interleucinas distintas, como la interleucina-2, la cual se llama también factor de crecimiento de linfocitos T. La interleucina-2 es producida naturalmente por los linfocitos T activados. Aumenta la proliferación de los linfocitos, incluso de los linfocitos T citotóxicos y de los linfocitos citolíticos naturales, lo que resulta en una mejor reacción inmunitaria contra el cáncer. La interleucina-2 facilita también la producción de anticuerpos por los linfocitos B para atacar aún más las células cancerosas. La aldesleukina, interleucina-2 producida en un laboratorio, ha sido aprobada para el tratamiento de cáncer metastático de riñón y de melanoma metastático. Se está evaluando si la combinación del tratamiento de aldesleukina con otros tipos de terapias biológicas puede mejorar sus efectos anticancerosos.

42 Ataque mediado por células dendríticas a la célula cancerosa Complejo unido a precursor de células dendríticas Antígeno tumoral unido a una citoquina El complejo es fagocitado por el precursor de célula dendrítica Las células dendríticas maduras son re infundidas al paciente Célula cancerosa La célula cancerosa es atacada por las células T Antígeno tumoral Célula T Las células dendríticas muestran el antígeno tumoral que activa las células T Otro enfoque para la terapia del cáncer se aprovecha de la función normal de la célula dendrítica como un educador inmune. Las células dendríticas obtienen antígenos de virus, bacterias u otros organismos y los exponen a las células T para reclutarlas en una primera respuesta inmune mediada por ellas. Esto funciona bien en contra de células extrañas que entran al cuerpo, pero las células cancerosas a menudo evadir el auto sistema de detección yo / no-yo. Mediante la modificación de las células dendríticas, los investigadores son capaces de desencadenar un tipo especial de respuesta autoinmune que incluye un ataque de células T a las células cancerosas.

43 Ataque mediado por células dendríticas a la célula cancerosa Complejo unido a precursor de células dendríticas Antígeno tumoral unido a una citoquina El complejo es fagocitado por el precursor de célula dendrítica Las células dendríticas maduras son re infundidas al paciente Célula cancerosa La célula cancerosa es atacada por las células T Antígeno tumoral Célula T Las células dendríticas muestran el antígeno tumoral que activa las células T Debido a que solo un antígeno de la célula cancerosa no es suficiente para reunir la respuesta inmune, los científicos primero fusionan una citoquina a un antígeno tumoral con la esperanza de que esto genere una señal antigénica fuerte. A continuación, las células dendríticas del paciente son cultivadas y fusionadas con un antígeno-citoquina tumor. Esto permite que las células dendríticas maduren y, finalmente, muestren los mismos antígenos tumorales que las células cancerosas del paciente. Cuando estas células dendríticas especiales maduras son re infundidas en el paciente, presentan los antígenos tumorales recién adquiridos a el sistema inmunológico, y esto desencadena un ataque de las células T hacia las células cancerosas..

44 Qué son las vacunas de tratamiento del cáncer? Las vacunas de tratamiento del cáncer están diseñadas para tratar los cánceres que se han formado ya, más que para impedir que se formen. Las vacunas de tratamiento del cáncer contienen antígenos asociados con el cáncer para aumentar la reacción del sistema inmunitario a las células tumorales de un paciente. Los antígenos asociados con cáncer pueden ser proteínas u otro tipo de molécula que se encuentra en la superficie o en el interior de las células cancerosas que pueden estimular los linfocitos B o los linfocitos T citotóxicos para atacarlas. Algunas vacunas que están en preparación se apuntan a antígenos que se encuentran sobre o en muchos tipos de células cancerosas. Estos tipos de vacunas contra el cáncer se están probando en estudios clínicos en pacientes con una variedad de cánceres, incluso de próstata, de colon y de recto, de pulmón, de seno y de tiroides. Otras vacunas contra el cáncer se apuntan a antígenos que son únicos a un tipo específico de cáncer (7-14). Aún más, otras vacunas están diseñadas contra un antígeno específico al tumor de un paciente y necesitan ser preparadas individualmente para cada paciente. La vacuna para el tratamiento del cáncer que ha recibido aprobación de la FDA, el sipuleucel-t, es este tipo de vacuna. Debido a la escasa toxicidad que se ha visto en las vacunas contra el cáncer, también están siendo probadas en estudios clínicos en combinación con otras formas de terapia, tales como la terapia hormonal, la quimioterapia, la radioterapia y las terapias dirigidas.

45 Qué son las vacunas de tratamiento del cáncer? Hay dos tipos generales de vacunas contra el cáncer: Vacunas preventivas (o profilácticas), cuya finalidad es impedir que se forme el cáncer en personas sanas Vacunas de tratamiento (o terapéuticas), cuya finalidad es tratar los cánceres ya existentes al reforzar las defensas naturales del cuerpo contra el cáncer. Hay aprobadas dos vacunas que protegen contra la infección por dos tipos de virus del papiloma humano (VPH) los tipos 16 y 18 que causan aproximadamente 70% de todos los casos de cáncer de cuello uterino (cervical o de cérvix) a nivel mundial. Al menos otros 17 tipos de virus del papiloma humano son responsables de 30% de los casos restantes de cáncer de cuello uterino. Los tipos 16 y 18 de VPH causan también algunos cánceres de vagina, vulva, ano, pene y orofaringe.. Además una de las vacunas protege contra la infección de otros dos tipos de VPH, 6 y 11, los cuales son responsables de casi 90% de todos los casos de verrugas genitales en hombres y mujeres pero no causan cáncer cervical. También hay aprobada un tipo de vacuna preventiva que protege contra la infección por el virus de hepatitis B (VHB). Una infección crónica por VHB puede resultar en cáncer de hígado.

46 Han sido asociados otros microbios con el cáncer? Gérmenes infecciosos Tipo de organismo Cáncer relacionado Virus de hepatitis B (VHB) Virus Carcinoma hepatocelular (tipo de cáncer de hígado) Virus de hepatitis C (VHC) Virus Carcinoma hepatocelular (tipo de cáncer de hígado) Tipos 16 y 18 de los virus del papiloma humano (VPH), así como otros tipos de VPH Virus de Epstein-Barr (VEB) Virus del herpes asociado con el sarcoma de Kaposi (VHSK), también conocido como virus del herpes humano 8 (VHH8) Virus linfotrópico humano de células T tipo 1 (VLHT-1) Virus Virus Virus Virus Cáncer de cuello uterino (cérvix); cáncer vaginal; cáncer vulvar; cáncer orofaríngeo (cánceres de la base de la lengua, de amígdalas o de garganta superior); cáncer de ano; cáncer de pene; carcinoma de células escamosas de la piel Linfoma de Burkitt; linfoma no Hodgkin; linfoma de Hodgkin; carcinoma nasofaríngeo (cáncer de la parte superior de la garganta detrás de la nariz) Sarcoma de Kaposi Leucemia o linfoma de células T en adultos Helicobacter Pilory Bacteria Cáncer de estómago; linfoma gástrico de tejido linfoide asociado con la mucosa (MALT) Esquistosomas (Schistosoma hematobium) Parásito Cáncer de vejiga Trematodo hepático (Opisthorchis viverrini) Parásito Colangiocarcinoma (Un tipo de cáncer de hígado)

47 Qué es la terapia del bacilo de Calmette-Guérin? La terapia del bacilo de Calmette-Guérin (BCG) fue la primera terapia biológica aprobada por la FDA. Es una forma debilitada de una bacteria viva de tuberculosis que no causa enfermedad en los humanos. Fue usada primero en medicina como vacuna contra la tuberculosis. Cuando se inserta directamente en la vejiga con un catéter, el bacilo de Calmette-Guérin estimula una reacción inmunitaria general que se dirige no solo contra la bacteria foránea misma sino también contra las células cancerosas de la vejiga. No se entiende bien cómo y por qué el bacilo de Calmette-Guérin ejerce este efecto anticanceroso, pero la eficacia del tratamiento se ha documentado bien. Aproximadamente 70% de los pacientes con cáncer de vejiga en estadio inicial experimentan una remisión después de la terapia con BCG.

48 Galectina-1, una molécula clave en cáncer La proteína es producida en grandes cantidades por tumores para formar nuevos vasos sanguíneos y eliminar defensas para crecer y propagarse. Bloquearla podría tornarse en una alternativa terapéutica que inhibe la angiogénesis y potencia las defensas. En un gran número de cánceres se encontró que las células tumorales producen cerca de diez veces los niveles normales de Galectina-1 (Gal-1) y usan esta proteína para desarrollarse, hacer metástasis y evitar que el organismo las elimine.

49 Galectina-1, una molécula clave en cáncer Gal-1 favorece todos los mecanismos que tienen que ver con el crecimiento tumoral: les permite escapar del sistema inmune, crear vasos nuevos angiogénesis y migrar para formar metástasis, Para actuar, la proteína se une a las moléculas de azúcares que recubren las células blanco y, a través de esta interacción, activa diferentes respuestas dentro y fuera de las células. Gal-1 actúa sólo como una suerte de mensajero: cuando se une a los azúcares de ciertas células las duerme mientras que a otras las activa. Pero no es quien decide el efecto que causa, sino que esa información está codificada en los azúcares de membrana

50 Galectina-1, una molécula clave en cáncer Estos azucares no decoran la superficie celular, sino que funcionan como un código que usan las células para comunicarse y que es leído y descifrado por diferentes moléculas, como las galectinas. Por ello, conocer que proteínas como Gal-1 van a tener diferentes efectos según con qué azúcar de membrana interactúe permite diseñar diferentes propuestas de tratamiento.

51 Galectina-1, una molécula clave en cáncer La acción terapéutica de un anticuerpo neutralizante de Galectina-1 logra prevenir la vascularización en tumores con sensibilidad limitada al tratamiento anti-vegf. El bloqueo de Galectina-1 no solo suprime el crecimiento tumoral a través de un efecto clásico de inhibición de la angiogénesis, sino que logra también inducir normalización temporal de la vasculatura. Este efecto normalizador logra promover un mayor acceso de células del sistema inmune al parénquima tumoral, amplificando de esta manera la respuesta inmunológica.

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