Alergia a Medicamentos. Reacción Adversa a Medicamentos (RAM)

Transcripción

1 Diferentes Mecanismos Implicados en las Reacciones Inmediatas en la Alergia a Medicamentos Dra. Dorimar Brugaletta Matheus Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca Servicio de Alergología. Reacción Adversa a Medicamentos (RAM) Cualquier efecto perjudicial o indeseado, que ocurre tras la administración de una dosis de un fármaco normalmente utilizado para la profilaxis, diagnóstico y/o tratamiento. (OMS) 1

2 Reacciones Adversas a medicamentos Tipo A o Previsibles: - Son las mas frecuentes (70-80%) 80%). - Son dosis-dependiente. - Consecuencia directa o indirecta del efecto farmacológico. - Pueden ocurrir en cualquier persona. Tipo B o Imprevisibles: ibl - Dependen de la respuesta del Paciente. - No esta en relación con la dosis. Reacciones adversas Previsibles Sobredosis : - Por dosis excesiva o eliminación disminuida. Efectos colaterales: - Derivados de la multiplicidad de acciones farmacológicas de un medicamento, no deseables en un determinado contexto clínico. - Se producen a dosis terapéuticas. - Es el tipo de reacción adversa a medicamentos más frecuente. - Ejemplos: sedación por antihistamínicos, estreñimiento por Codeína. Efectos secundarios: - Fenómenos que suelen tener relación indirecta con la acción farmacológica principal i del medicamento y se manifiesta como una nueva enfermedad. d Ejemplos: candidiasis oral secundaria al uso de corticoides inhalados. Interacciones medicamentosas: - Los fármacos pueden interactuar entre sí, produciendo alteraciones en sus farmacocinéticas respectivas. (Antagonismo- Potenciación). 2

3 Reacciones Adversas Imprevisibles Intolerancia: - Implica un incremento de un efecto farmacológico característico de la droga y que, a menudo, se produce con pequeñas eñas dosis de la misma. Reacciones idiosincrásicas: - Respuesta cualitativamente anormal, diferente de las acciones farmacológicas del medicamento. - Se produce en pacientes susceptibles, no por mecanismo inmunológico. Reacciones pseudoalérgicas: Asemejan un mecanismo inmediato de tipo I, pero no son mediadas por anticuerpos IgE. Simulan clínicamente una reacción alérgica. Reacciones alérgicas o de hipersensibilidad: - Respuesta anormal a un medicamento producida por mecanismo inmunológico, humoral o celular. Fármacos y Respuesta inmune La mayoría de los fármacos tienen pesos moleculares menores de 1000 δ, y requieren la colaboración de moléculas proteicas, sèricas o de la membrana celular para provocar una respuesta del sistema inmunológico 3

4 Los Fármacos como alergenos Ag. Completos PM Insulina y Hormonas Enzimas y Protaminas Antisueros y Vacunas Proteínas Recombinantes Funcionalmente Multivalente -Bajo PM, -Recurrencias de un epitopo simple. -Succinilcolina. -Epitopos Amonio cuaternario. Haptenos ATB, ß Lactamicos, Barbituricos Quinidina, Drogas antitiroideas, Penicilaminas, Cis - Platino Metabolismo a formas Haptenicas -Fenacetina ----Hydroxylamina -Sulfonamida --- Hidroxylamina -Procainamida Hidroxylamina -Fenitoina ---Oxido arànico Clasificación de las Reacciones Adversas por Hipersensibilidad a Fármacos INMEDIATAS O ANAFILACTICAS Mediada por IgE: Complejo IgE Epitopo Liberación de Mediadores No IgE Mediadas CITOTOXICAS Lisis Celular Mediada por IgG, IgM, IgA, Complemento. Inmunocomplejos POR INMUNOCOMPLEJOS Activación del Complemento. IC tipo IgG, IgM CELULAR O TARDIA Linfocitos T cutáneos Sensibilizados (Linfocinas) 4

5 REACCIONES ALERGICAS INMEDIATAS Generalidades Son aquellas que ocurren pocos minutos después de administrar un fármaco. Generalmente mediadas por IgE. Pueden afectar a un órgano en concreto (piel, conjuntiva, vía respiratoria, otros) o 2 o mas órganos diferentes y manifestarse como una enfermedad sistémica generalizada (Anafilaxia). 5

6 Cuadros clínicos mas frecuentes PRURITO, URTICARIA, ANGIOEDEMA ANAFILAXIA SHOCK ANAFILACTOIDE (No mediado por IgE) Fármacos implicados: ANTIBIOTICOS: Betalactàmicos: Penicilinas (Benzilpenicilinas, Aminopenicilinas), Celalosporinas, Carbapenens, Monolactamicos. Macrolidos: Eritromicina, Roxitromicina, Claritromicina, Azitromicina, espiramicina. Otros: Quinolonas, Clotrimoxazol, Aminoglucosidos, Tetraciclinas, Vancomicina. ANTIFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS: AINES Salicilatos: Ac. Acetilsalicilico, Acetilsalicilato de Lisina.. Pirazolonas: Dipirona, Metamizol, Fenibutazona.. Ac. Propionico: Ibuprofeno, Naproxeno, Ketoprofeno, Ketorolaco.. Oxicans: Piroxicam, Droxicam.. Arilacèticos: Diclofenaco, Aceclofenaco. Indolaceticos: Indometacina. Nicotinicos: Clonixilato de Lisina, Isonixina.. 6

7 Fármacos Implicados Proteínas Heterologas y Hormonas: Insulina, Globulinas, Vacunas y Antisueros. Contrastes Radiopacos Contrates Iodados. Anestésicos y Miórrelajantes. Neurepilepticos o Antipsicoticos, Barbitúricos CELULAS EFECTORAS EN LAS REACCIONES INMEDIATAS 7

8 Mastocitos Se generan en la Medula Ósea y migran como células inmaduras a los tejido periféricos. i Son muy abundantes en: Piel, Timo, Tejido linfoide, pulmón, mucosa nasal, conjuntiva, útero, lengua, etc. Producen 3 tipos de mediadores: - Preformados -De Novo - Citocinas y Quimiocinas ACTIVACION DEL MASTOCITO 8

9 Activación de los Mastocitos El reconocimiento del Ag. por las IgE del Mastocito provoca un aumento de camp y de Ca++. Ambos desencadenan por una parte la liberación mediadores preformados y sintetizados de novo y la atracción y activación de diferentes tipo celulares hacia el órgano afectado. Mediadores de Novo Prostaglandina D2, Leucotrienos B4 Y C4, Factor activador de plaquetas Citoquinas y Quimiocinas IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,IL-8,IL-10,IL-13, GM-CSF Y TNF, CCL2, CCL3, CCL5 Mediadores Preformados Histamina, Triptasa, Carboxipeptidasa A, Quimasa, Heparina Fase Tardía Proceso Inflamatorio Fase Inmediata Edema, Vasodilatación 9

10 Basófilos Expresan FcɛRI per se. Son capaces de infiltrar tejidos periféricos donde ocurren procesos inflamatorios o inmunológicos contribuyendo a las reacciones de sensibilidad inmediata. Liberación de Mediadores Histamina y Leucotrienos Tras su activación producen una serie de Citocinas y Quimiocinas: IL -4, IL- 13, las cuales: Dirigen la respuesta linfocitaria a un patrón Th2 que indican la generación de AC IgE. Intervienen en el reclutamiento linfocitario. Eosinofilos Se encuentran en tej. Periféricos (Aparato respiratorio, digestivo, urinario). Pueden aumentar la respuesta inflamatoria dependiendo de la combinación de interacciones de la moléculas de adhesión, Quimiocinas y Citocinas tipo Th2 producidas por Mástocitos y Basofilos (Activan FcɛRI ). MEDIADORES: - Mediadores Lipidicos: PAF, Leucotrienos, PG. - Citocinas. - Granulos: Hidrolasas Lisosomicas como Proteina Basica Mayor (BMP), Proteina Cationica del Eosinofilo (ECP) y peroxidasa del eosinofilo. 10

11 Activación de Mástocitos y Basofilos mediada por IgE Fase Sensibilización Fase Activación Fase Efectora Las reacciones alérgicas inmediatas a fármacos son debidas a una superproducción de IgE especifica en respuesta al fármaco 11

12 Cascada de Eventos en Reacción Inmediata Cascada de Eventos en la Reacción de Hipersensibilidad 12

13 Inducción de Anticuerpos IgE IgE es producida por Células B una vez los linfocitos T han reconocido al fármaco especifico en un entorno Th2. 2. Al inicio se produce IgM 3. Se necesitan 2 Señales - Dependiente de Citocinas, IL-4 e IL13 (Cel. B: Trascripción especifica). - Relacionada con CD40 GRAN AMPLIFICACION DE LA RESPUESTA MEDIADA POR IgE Activación de Mástocitos y Basofilos No mediada por IgE Se denominas Pseudo alérgica o idiosincráticas. Son impredecibles, a menudo esta implicado el efecto farmacológico del medicamento. Frecuentemente inducida por AINES y otros como Medios de Contraste Iodados, Relajantes musculares, y agentes anestésicos locales. Puede aparecer tras la primera exposición al fármaco, en ocasiones depende de la dosis administrada. No tienen un mecanismo totalmente conocido, aunque presentan síntomas clínicos prácticamente idénticos a los de una reacción mediada por IgE. 13

14 Posibles Mecanismos Implicados en las Reacciones Pseudoalérgicas o Idiosincráticas Liberación de Mediadores vía FCɛRI en la superficie celular por inducción de los Haptenos. Desequilibrio en la Cascada del Acido Araquidonico: - Inhibición en la síntesis de Prostaglandinas. - Incremento en la Producción de leucotrienos. Presencia en la Superficie de los Mástocitos de diversos receptores de membrana (aparte del FCɛRI): Neurotransmisores, Neurohormonas, Neuropeptidos: Urticarias y erupciones por estrés. Receptores Moleculares del Complemento: Anafilatoxinas C 3 a, C 5 a. Receptores tipo TOLL: > TNF-ὰ, capaz de unir microorganismos e inducir la activación del mastocito EVALUACION DE LAS REACCIONES INMEDIATAS A FARMACOS 14

15 Historia Clínica Medicamento sospechoso, Vía de administración y la duración del tratamiento. Otros medicamentos utilizados concomitantemente. Cronología: - Tiempo transcurrido desde la reacción hasta la consulta. - Dosis Administradas. - Periodo de latencia desde la ultima dosis. Tipo de reacción adversa detallada (anafilaxia, urticaria, exantema, etc). Tolerancia previa al fármaco sospechoso. Historia de reacciones alérgicas anteriores y fármacos tolerados con posterioridad al último episodio. Evaluación de las Reacciones Inmediatas a Fármacos Determinación de los Anticuerpos IgE específicos Indicada en el diagnostico de reacción de hipersensibilidad inmediata Anticuerpos IgE Solubles: - Inmunoensayos RAST - Enzimofluoroimunoensayos (CAP). - Otros: Inhibición de RAST- Disponible solo para un pequeño numero de medicamentos (Penicilina, amoxicilina, pirazolonas, relajantes musculares, insulina). Sensibilidad diagnostica baja (la negatividad no descarta la sensibilidad). 15

16 Anticuerpos IgE unidos a la membrana celular de los Mastocitos: Test cutáneos: Prick Intradermicas Se fundamentan en la provocación de una reacción IgE. Forma más rápida, eficaz y fácil de demostrar anticuerpos de tipo IgE. Rentabilidad variable. Sensibilidad elevada en caso de compuesto de alto peso molecular. Muy útiles en el diagnóstico de la alergia a penicilina y derivados b- lactámicos (Haptenizacion conocida), también útil para pirazolonas, algunos anestésicos, etc. Negativas: no descarta riesgo de reacción, aunque hace menos probable la existencia de reacciones inmediatas graves. Positivas: sugiere existencia de anticuerpos IgE riesgo alto de reacción alérgica inmediata o acelerada. En caso Negativas: Realizar intradermicas. Anticuerpos IgE unidos a la membrana Celular de los Basofilos: Test de Activación de Basofilos Citometria de Flujo: determinación de basofilos activados en presencia del fármaco especifico. (Expresión marcadores CD- 63 Y CD-203). Útil en Dx. de Hipersensibilidad de B- Lactamicos, AINES. Se puede utilizar con todo tipo de fármacos tanto los que conjugan proteínas como los que no lo hacen. Test Rápido, puede analizar varios fármacos a la vez. 16

17 Determinación ió de Mediadores d Inflamatorios: - Histamina, Triptasa, Leucotrienos. - Mediante Inmunoensayos Evaluación Reacciones No IgE Mediadas Determinación de activación de Células efectoras: Basofilos - Test de Activación de Basofilos. Determinación de Medidores Inflamatorios - Histamina, Triptasa y Leucotrienos- - Inmunoensayos. 17

18 FIN GRACIAS 18