DISCUSIÓN ANDRES CERVANTES

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Claudia Tebar Sevilla
hace 6 años
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Análisis de mutaciones KRAS/NRAS en el PEAK: un estudio aleatorizado de fase 2 de FOLFOX6 más panitumumab (pmab) o bevacizumab (bev) como tratamiento de primera línea para el cáncer

6, William Y, Go 6 1 Hospital Universitario Marques de Valdecilla, Santander; 2 The West Clinic, Memphis, TN; 3 Städtisches Klinikum München GmbH - Klinikum Neuperlach, Munich, Germany;

1 Análisis de mutaciones KRAS/NRAS en el PEAK: un estudio aleatorizado de fase 2 de FOLFOX6 más panitumumab (pmab) o bevacizumab (bev) como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico (CCRm) con KRAS no mutado (WT) Exón 2 Fernando Rivera 1, Lee Schwartzberg 2, Meinolf Karthaus 3, Gianpiero Fasola 4, Jean-Luc Canon 5, Hua Yu 6, Kelly S, Oliner 6, William Y, Go 6 1 Hospital Universitario Marques de Valdecilla, Santander; 2 The West Clinic, Memphis, TN; 3 Städtisches Klinikum München GmbH - Klinikum Neuperlach, Munich, Germany; 4 University Hospital S, Maria della Misericordia, Udine, Italy; 5 Centre Hospitalier Notre Dame et Reine Fabiola; Charleroi, Belgium; 6 Amgen Inc,, Thousand Oaks, CA DISCUSIÓN ANDRES CERVANTES 1

2 Puntos para la discusión La importancia de la selección molecular en cáncer de colon avanzado Fortalezas y debilidades del análisis de PEAK Cómo empezar el tratamiento en los pacientes RAS WT? 2

3 RAS y la via de señalización EGFR-MAPK Grb2 Sos Ras Shc Grb2 Sos Raf PTEN PI3K Akt MEK1/2 mtor p27 FKHR GSK3 BAD MAPK Cyclin D1, E Cell cycle progression Survival Proliferation

4 Figure 5.30 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

5 Figure 5.31 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

6 Prevalencia de mutaciones KRAS exon 3/4 Y NRAS EXON 2/3/4 PEAK FIRE3 PRIME N pacientes KRAS exon 3 4% 4% 4% exon 4 7% 5% 6% NRAS exon 2 5% 4% 3% exon 3 6% 2% 4% exon 4 0% 0% 0% TOTAL 22% 15% 17% 6

7 DIAGRAMA DEL ESTUDIO PRIME PRIMER ANALISIS KRAS WT EXON 2 N=696/1096 (60%) SEGUNDO ANALISIS RAS WT EXON 2 N=512/1050 (49%) PFS HR: OS HR: Douillard JY et al. J Clin Oncol 2010;28: Douillard JY et al. NEJM 2013;369;

8 SUPERVIVENCIA GLOBAL DEL ESTUDIO PRIME Douillard JY et al. NEJM 2013;369;

9 DIAGRAMA DEL ESTUDIO PEAK PACIENTES REGISTRADOS KRAS WT EXON 2 N=285 PACIENTES ANALIZADOS PARA OTRAS MUTACIONES RAS N=221 (77%) PACIENTES NO ANALIZADOS N= 64 (23%) PACIENTES RAS MUTADOS N= 51 PACIENTES RAS WT N=169 (73%) 9

10 Proporción de pacientes libres de evento Proportion Event-Free Proporción de pacientes Proportion libres de Event-Free evento Mejoría de SLP en pacientes con CCRm RAS WT tratados con Panitumumab + FOLFOX6m KRAS WT Exón 2 (población ITT) RAS WT (Exones 2,3,4 de KRAS/NRAS) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Grupo de tratamiento Treatment Group 100% Panitumumab + FOLFOX6m mfolfox6 (n = 142) Bevacizumab + mfolfox6 FOLFOX6m (n = 143) 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Months Meses Grupo de tratamiento Treatment Group Panitumumab + FOLFOX6m mfolfox6 (n = 88) Bevacizumab + mfolfox6 FOLFOX6m (n = 82) Months Meses Eventos n/n (%) Mediana (IC 95%) meses Eventos n/n (%) Mediana (IC 95%) meses Panitumumab + FOLFOX6m 100/142 (70) 10,9 (9,7 12,8) Panitumumab + FOLFOX6m 57/88 (65) 13,0 (10,9 15,1) Bevacizumab + FOLFOX6m 108/143 (76) 10,1 (9,0 12,0) Bevacizumab + FOLFOX6m 66/82 (80) 10,1 (9,0 12,7) HR a = 0,84 (IC 95%: 0,64 1,11) Valor P = 0,22 HR a = 0,66 (IC 95%: 0,46 0,95) Valor P = 0,03 a Modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado 10

11 Proporción de pacientes vivos Proportion Alive Proporción de pacientes vivos Proportion Alive SG en pacientes con CCRm RAS WT y KRAS Exón 2 WT/otras mut en RAS Seguimiento a largo plazo Fecha cierre base datos 3 Enero % 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% RAS WT (Exones 2,3,4 de KRAS/NRAS) Grupo de Treatment tratamiento Group Panitumumab + mfolfox6 (n = 88) Bevacizumab + mfolfox6 (n = 82) Months Meses 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% KRAS WT Exón 2 / Otras Mut en RAS Meses Months Grupo Treatment de tratamiento Group Panitumumab + mfolfox6 (n = 24) Bevacizumab + mfolfox6 (n = 27) Panitumumab + FOLFOX6m Bevacizumab + FOLFOX6m Eventos n/n (%) 30/88 (34) 40/82 (49) Mediana (IC 95%) meses 41,3 (28,8 41,3) 28,9 (23,9 31,3) Panitumumab + FOLFOX6m Bevacizumab + FOLFOX6m Eventos n/n (%) 10/24 (42) 21/27 (78) Mediana (IC 95%) meses 27 (15.1-NA) 16.6 ( ) HR a = 0,63 (IC 95%: 0,39 1,02) Valor P = 0,058 HR a = 0,41 (IC 95%: 0, ) Valor P = 0,02 NA: no alcanzada; a Modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado 11

12 FIRE-3 study design mcrc 1st-line therapy KRAS wild-type Randomize 1:1 FOLFIRI + Cetuximab Cetuximab: 400 mg/m 2 i.v. 120min initial dose 250 mg/m 2 i.v. 60min q 1w FOLFIRI + Bevacizumab Bevacizumab: 5 mg/kg i.v min q 2w Primary endpoint: Overall response rate (RECIST 1.0) Amendment in October 2008 to include only KRAS wild-type patients 150 active centers in Germany and Austria FOLFIRI q2w: 5-FU: 400 mg/m 2 (i.v. bolus); folinic acid: 400mg/m 2 irinotecan: 180 mg/m 2 5-FU: 2,400 mg/m 2 (i.v. 46h) Independently blinded review? Stintzing S et al. Proc ECCO 17 th 2013

13 OS estimate FIRE-3 study results Overall survival months 25.0 months Cetuximab + CT (FOLFIRI) (n=297) Bevacizumab + CT (FOLFIRI) (n=295) Δ = 3.7 months HR=0.77 p= Months since start of treatment Cetuximab + CT Bevacizumab + CT p value Overall response rate (primary endpoint not met) 62% 58% Progression-free survival 10.0 months 10.3 months Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506)

14 Probability of survival Overall survival RAS* wild-type Events n/n (%) FOLFIRI + Cetuximab 91/171 (53.2%) FOLFIRI + Bevacizumab 110/171 (64.3%) Median (months) 95% CI HR 0.70 (95% CI: ) p (log-rank)= Δ = 7.5 months No. at risk months since start of treatment RAS* wild-type: KRAS61/146; NRAS Exon2, NRAS Exon3 Stintzing S et al. Proc ECCO 17 th 2013

15 SELECCIÓN MOLECULAR EN CA. COLON AVANZADO ANALISIS RETROSPECTIVO NO PLANIFICADO INICIALMENTE ALTA PALUSIBILIDAD BIOLÓGICA DATOS CONSISTENTES EN AL MENOS EN TRES ESTUDIOS LA SELECCION MOLECULAR PUEDE MEJORAR LOS RESULTADOS DE TRATAMIENTOS DIRIGIDOS ACEPTADO COMO CAMBIO EN LA PRÁCTICA CLÍNICA 15

16 GENOMICS DRIVEN CANCER MEDICINE Garraway LA, Verwey J, Ballman K. J Clin Oncol 2013

17 DEBILIDADES DEL ESTUDIO PEAK FASE II? NO ESTIMACIÓN DE HIPÓTESIS PREVIA EN EL DISEÑO ESTUDIO EXPLORATORIO: ES IMPORTANTE LA SECUENCIA DE TRATAMIENTOS EN PACIENTES SELECCIONADOS RAS WT? BAJA PROPORCIÓN DE PACIENTES TRATADOS EN SEGUNDA LÍNEA NO CAMBIA LA PRACTICA CLÍNICA SON NECESARIOS ESTUDIOS FASE III 17

cáncer de colon FIRE-3 avanzado Patients with

CALGB 80405 FOLFOX/FOLFIRI Cómo Patients

modification) Efficacy data expected Q1/Q2

18 Phase III ESTUDIOS FIRE3 y CALGB La importancia de la selección molecular en cáncer de colon FIRE-3 avanzado Patients with untreated Cetuximab + FOLFIRI KRAS 12/13 wt mcrc R ORR N=592 Bevacizumab + FOLFIRI Fortalezas y debilidades del análisis de PEAK CALGB FOLFOX/FOLFIRI Cómo Patients empezar with untreated el tratamiento en los pacientes RAS WT? R OS KRAS 12/13 wt mcrc N=1177 (after trial modification) Efficacy data expected Q1/Q Cetuximab + Bevacizumab + FOLFOX/FOLFIRI Bevacizumab + cetuximab + FOLFOX/FOLFIRI* 1º endpoint PI: A. Venook 18

19 ESTUDIO GERCOR STRATEGIC-1 19 PI: B. Chibaudel

20 MUCHAS GRACIAS

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