11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 38/51, A61K 38/ Inventor/es: Karageozian, Hampar. 74 Agente: Curell Suñol, Marcelino

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 38/1, A61K 38/47 A61K 38/46, A61K 38/48 A61K 38/49, A61K 38/16 A61K 38/4, A61P 27/02 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Uso de una hialuronidasa determinada para eliminar las cicatrices, las opacidades y las nubéculas corneales. Prioridad: US 138 P 73 Titular/es: Ista Pharmaceuticals, Inc. Suite 0, 279 Alton Parkway Irvine, California 92618, US 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Karageozian, Hampar 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Curell Suñol, Marcelino ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCIÓN Uso de una hialuronidasa determinada para eliminar las cicatrices, las opacidades y las nubéculas corneales La invención que se presenta a continuación se refiere a medios bioquímicos para la eliminación de cicatrices, opacidades y nubéculas corneales. La córnea es la cúpula transparente localizada en la parte anterior del globo ocular a través de la cual pasa la luz. Aproximadamente el ochenta por ciento de la capacidad de enfoque, o refracción, del ojo se localiza en la córnea. La pérdida de la transparencia corneal, secundaria a traumatismos o cicatrices, o cualquier otra causa de opacidad, puede producir reducción de la agudeza visual e incluso ceguera. La prevalencia global de ojos con opacidades graves se estima en más de tres millones, con más de nuevos casos adicionales por año. El tratamiento actual de las opacidades corneales asociadas a defectos significativos de la agudeza visual es una forma de trasplante de córnea denominada queratoplastia penetrante o laminar (PKP, LKP), utilizando tejido de donantes de córnea. Aunque, en general, esta técnica quirúrgica se considera segura y efectiva, entre los riesgos asociados están el fracaso del o rechazo del injerto y las infecciones transmitidas a través de la córnea del donante (por ejemplo, la rabia, el VIH, etc.) o el procedimiento quirúrgico (por ejemplo, el VIH, las infecciones estafilocócicas, etc.). Además de los diversos efectos colaterales, el número de trasplantes corneales que se puede realizar está limitado por el número de córneas disponibles para el trasplante. Hasta el presente, la disponibilidad de tejido corneal de donantes adecuados para el trasplante no alcanza a cubrir las necesidades de la población de pacientes. Los métodos actuales para corregir los defectos de refracción del ojo, como las gafas, las lentes de contacto, la queratotomía radial, la queratotomía fotorrefractiva o la queratomileusis in situ con láser no han resultado útiles para la eliminación de las opacidades corneales. Datos preliminares sugieren que la queratotomía radial, la queratotomía fotorrefractiva o la queratomileusis in situ con láser pueden producir nubéculas corneales en algunos pacientes. Lo que resulta necesario para el tratamiento de la pérdida de la transparencia corneal es un método bioquímico que aumente la transparencia de la córnea. Los métodos y composiciones que se presentan a continuación satisfacen esta necesidad largamente esperada. La invención que se presenta a continuación se refiere a medios bioquímicos para la eliminación de la desorganización de las fibras colágenas corneales con la finalidad de mejorar la visión. La desorganización de las fibras colágenas se observa en las cicatrices, opacidades y nubéculas corneales. Además, la invención está relacionada con medios bioquímicos para la eliminación de la desorganización de las fibras colágenas producida por lesiones traumáticas de la córnea, accidentales o producidas durante la cirugía refractiva como la queratotomía radial (RK), la queratotomía fotorrefractiva (PRK) y la queratomileusis in situ con láser (LASIK), realizadas para mejorar la agudeza visual y la calidad de la visión. La invención presentada a continuación se refiere a la mejora de la transparencia visual mediante el uso de medios bioquímicos. Los medios bioquímicos eliminan las cicatrices, opacidades y aberraciones ópticas incluyendo las nubéculas corneales de los mamíferos, sin cirugía corneal, mediante el tratamiento de la causa de la distorsión corneal. La invención es útil para reducir la desorganización corneal mediante la modificación de las proteínas y proteoglucanos del estroma corneal. La córnea es una estructura ocular transparente con múltiples componentes a través de la cual pasa la luz y alcanza luego la retina. La transparencia de la córnea a la luz es consecuencia de la exclusiva matriz extracelular del estroma corneal. El estroma es una capa de tejido organizada en láminas de colágeno o fibras colágenas paralelas densamente empaquetadas, embebidas en una matriz hidratada de glucoproteínas y proteoglucanos. El tamaño, la regularidad y el espaciamiento preciso de las estructuras fibrilares son las características físicas esenciales para la transparencia corneal (Maurice, 197). No se conoce bien el papel de las glucoproteínas y proteoglucanos corneales en la consecución y mantenimiento de la transparencia corneal. Se ha teorizado que los proteoglucanos del estroma tienen un papel en la regulación del espaciamiento de las fibras colágenas (Hassell et al., 1983). Aunque todavía no está claro el papel preciso de los proteoglucanos, se piensa que influyen en la hidratación, el grosor y la transparencia de la córnea (Borcheding et al., 197). Todavía se desconoce la significación funcional del ácido hialurónico en la córnea, excepto durante el desarrollo (Toole and Trestad, 1971) y en algunas alteraciones corneales (Fitzsimmons et al., 1994). En algunas cicatrices corneales opacas se ha visto que la cicatriz contiene fibras colágenas con un diámetro anormalmente grande y que existe un anormal espaciamiento interfibrilar (Schwarz and Keyserlingk, 1969). Sin embargo, durante la cicatrización de las heridas corneales producidas en el conejo, las cicatrices opacas iniciales contienen fibras colágenas que generalmente tienen un diámetro normal y están irregularmente espaciadas en el tejido. El diámetro de las fibras colágenas no cambia de forma importante tras un año de cicatrización pero el espaciamiento entre las fibrillas vuelve a la normalidad, con una disminución concomitante de la opacidad de la cicatriz (Cintron and Kublin, 1977 y Cintron et al., 1978). 2

3 ES T Una publicación de Hassell et al., de 1983, ha mostrado que las cicatrices opacas que contenían amplios espacios interfibrilares también solían contener proteoglucanos condroitín sulfato anormalmente grandes con cadenas laterales de glucosaminoglucanos de tamaño normal. Estas cicatrices opacas también carecían de proteoglucanos de queratán sulfato pero contenían ácido hialurónico. El análisis bioquímico de los proteoglucanos de las cicatrices corneales en el conejo, comparados con los de la córnea normal adyacente a la cicatriz demuestra que estas áreas sintetizan proteoglucanos demostrablemente diferentes entre sí (Cintron et al., 1990). Hassell et al., (1980) analizaron muestras corneales obtenidas durante la cirugía de pacientes con distrofia macular corneal. Estos autores encontraron que las células de las córneas normales sintetizaban proteoglucanos de condroitín sulfato y queratán sulfato similares a los presentes en las córneas de mono y bovina. Las células procedentes de las córneas con distrofia macular sintetizaban un proteoglucano condroitín sulfato normal pero no sintetizaban queratán sulfato o proteoglucano de queratán sulfato maduro. Por el contrario, las células sintetizaban una glucoproteína con una cadena lateral oligosacárida anormalmente larga. Como se ha expuesto más arriba, diversos traumatismos corneales dan lugar a cicatrización y opacidades corneales. Por sí misma, la opacidad del tejido cicatricial es el resultado de que las fibras colágenas aparecidas durante el proceso de curación carecen del nivel de organización que se encuentra en el tejido corneal no lesionado. La queratoplastia penetrante, que utiliza tejido corneal de donantes como injerto corneal, es la única técnica actualmente disponible para la eliminación de las cicatrices u opacidades corneales. Los inconvenientes asociados a la queratoplastia penetrante son: (a) la disponibilidad de córneas de donantes para la cirugía, (b) la compatibilidad de la córnea del donante y probabilidad de supervivencia del injerto, (c) el rechazo del injerto de córnea y (d) la infección del injerto. Las composiciones y métodos mostrados en la presente invención ofrecen una alterativa no quirúrgica a la queratoplastia penetrante. La transparencia de la córnea puede resultar alterada de una forma más sutil que la observada en los traumatismos previamente mencionados. En ciertas situaciones, la aparición de aberraciones ópticas monocromáticas pueden hacer disminuir la agudeza visual (VA) de un ojo. Sobre la base de las estructuras en mosaico de la retina, la agudeza visual del ojo humano podría ser / o superior: sin embargo, pocas veces se logra esta agudeza visual. Las dos circunstancias ópticas responsables del nivel subóptimo de agudeza visual son: la difracción debida al tamaño de la pupila y las aberraciones monocromáticas (Campbell et al., 1974). Las limitaciones de la agudeza visual causadas por la difracción disminuyen con el aumento del tamaño de la pupila y pueden jugar un papel importante sólo en las pupilas de menos de 2 mm. Sin embargo, los errores ópticos de un orden mayor (aberraciones) del ojo humano demuestran un comportamiento opuesto y pueden aumentar al aumentar el diámetro de la pupila. La forma de la córnea y del cristalino humanos está diseñada de manera natural para minimizar estas aberraciones. A nuestro entender, las aberraciones monocromáticas del ojo humano no han sido estudiadas de forma sistemática en series amplias de individuos (Howland et al., 1977). Por lo tanto, se carece de los valores promedio en una población estándar. Sin embargo, la pérdida de agudeza visual mediante la introducción de aberraciones ópticas puede ser clínicamente significativa con el advenimiento de la cirugía refractiva correctora. La cirugía refractiva para la miopía y el astigmatismo, como la queratotomía radial (RK), la queratectomía fotorrefractiva (PRK) y la queratomileusis in situ con láser (LASIK), inducen una forma corneal no fisiológica, con un área central aplanada y mayor potencia hacia la periferia. Esta forma produce un aumento de las aberraciones ópticas (Seiler T. et al., 1993) (Pallikaris I., 1998) y puede dar lugar a pérdidas visuales que se detectan en circunstancias de escasez de luz (Seiler Tratamiento, et al., 1994) y por una prueba de agudeza visual de bajo contraste (Verdon W., 1996). Estos efectos colaterales de la cirugía corneal refractiva tiene un potencial de problemas de salud pública de dimensiones todavía desconocidas. Las aberraciones del frente de onda corneal tras PRK y LASIK han sido comparadas en un estudio prospectivo aleatorizado de 22 pacientes con miopía bilateral tratados con PRK en un ojo y LASIK en el otro ojo (Oshika, T. et al., 199). Previamente a la cirugía, la dilatación pupilar simulada de 3 mm a 7 mm causaba un incremento de cinco a seis veces del total de las aberraciones. Tras la cirugía, la misma dilatación producía un incremento de 2 a 32 veces del total de las aberraciones en el grupo tratado con PRK y un incremento de 28 a 46 veces de las aberraciones totales en el grupo tratado con LASIK. Tanto la queratectomía fotorrefractiva como la queratomileusis in situ con láser incrementaron significativamente las aberraciones totales del frente de onda y los valores no regresaron a la normalidad preoperatoria en un periodo de seguimiento de 12 meses. Se han realizado estudios en conejos tras tratamiento de LASIK para evaluar el proceso de curación de las heridas corneales al cabo de 1, 2 y 9 meses de la cirugía. La evaluación histopatológica periódica de las córneas de los animales mostró fibras colágenas desorganizadas a lo largo de la interfase del colgajo corneal incluso 9 meses después de la cirugía LASIK. Estos resultados muestran que las aberraciones corneales y el proceso de curación de las heridas inducidos por la cirugía LASIK persistían 9 meses después del LASIK (Kato T., 1999). La invención que se presenta proporciona medios con los que superar el efecto colateral de aberración óptica de las modernas técnicas de cirugía refractiva. Sin restringirse a ningún mecanismo de acción particular, se ha teorizado que las diversas aberraciones corneales resultantes de la RK, PRK, LASIK y otros procedimientos quirúrgicos son consecuencia de la desorganización del colágeno corneal producida durante el proceso de curación. Por ejemplo, tras el procedimiento de LASIK, tras colocar 3

4 ES T3 el colgajo para cubrir el sitio del procedimiento quirúrgico, se formará colágeno para sellar la incisión. Cuando se forma este colágeno, se piensa que se distribuye en una conformación que, en uno u otro grado, está menos organizado que el colágeno de las áreas no afectadas por la cirugía. La reorganización de este material conduciría a la reducción de las aberraciones ópticas resultantes de tales tipos de cirugía. Misra, S. S. et al (1982), Indian Journal of Animal Sciences (2): 3-361, ha mostrado que la hialuronidasa administrada por vía subconjuntival, en dosis de 70 IU clarificaba las opacidades corneales agudas y crónicas en seis animales. La invención presentada es un útil medio bioquímico para la eliminación de las aberraciones corneales y la desorganización de las fibras colágenas corneales resultantes de las lesiones de la córnea de tipo traumático o por cirugía refractiva de la miopía, hipermetropía y astigmatismo, como la queratotomía radial (RK), la queratectomía fotorrefractiva (PRK) y la queratomileusis in situ con láser (LASIK), y mejorar así la agudeza visual y la calidad de la visión. En consecuencia, la presente invención proporciona el uso de hialuronidasa desprovista de fracciones de peso molecular superior a 0.000, entre.000 y y de menos de.000, usando SDS-PAGE al %, para la fabricación de un medicamento o composición para eliminar las cicatrices, opacidades y nubéculas. La hialuronidasa puede ser administrada a razón de 1 a Unidades Internacionales. El medicamento puede ser formulado para: 2 a) inyección intraestromal, b) aplicación tópica, c) administración mediante lentes de contacto, d) administración única o e) administración al menos dos veces La opacidad corneal mencionada puede ser consecuencia de un procedimiento quirúrgico seleccionado de entre el grupo formado por la cirugía de las cataratas, el trasplante de córnea, la queratotomía radial (RK), la queratectomía fotorrefractiva (PRK) y la queratomileusis in situ con láser (LASIK). De acuerdo con el uso de la invención, la introducción de la composición particular en la córnea de un individuo mejora la agudeza visual. Los medicamentos contemplados para el uso pueden comprender cierto número de enzimas u otros agentes que dan lugar a la reorganización de las fibras colágenas corneales. Tienen un interés particular las enzimas que actúan alterando, digiriendo o degradando de diversas formas varios componentes relacionados o asociados con las fibras colágenas corneales. Los medicamentos para el uso según la presente invención pueden contener otras sustancias químicas que se pueden administrar para reorganizar las fibras colágenas corneales mediante diversos mecanismos de acción. Por ejemplo, una cantidad de una enzima específica reorganizadora de las fibras corneales, al contactar con el estroma corneal acelerará la tasa de degradación de los proteoglucanos corneales y conducirá a la reorganización del colágeno corneal. La reorganización resultante aclarará las cicatrices, opacidades y nubéculas de la córnea. Las enzimas gucosaminoglucanasa presentan, todas ellas, la propiedad de proporcionar un efecto de clarificación de las opacidades corneales así como capacidad para eliminar las aberraciones y la desorganización de las fibras colágenas corneales. Entre las enzimas específicas están la hialuronidasa, la queratinasa, la condroitinasa AC, la condroitinasa B, la condroitinasa ABC y la condroitín-4-sulfatasa. Las metaloproteinasas presentan un efecto clarificador de las opacidades corneales y capacidad para eliminar las aberraciones y la desorganización de las fibras colágenas corneales. Son ejemplos específicos de enzimas apropiadas la metaloproteinasa de la matriz -1, la metaloproteinasa de la matriz -2, la metaloproteinasa de la matriz -3 y la metaloproteinasa de la matriz -9. Las enzimas proteína cinasa presentan un efecto clarificador de las opacidades corneales y también capacidad para la eliminación de las aberraciones y la desorganización de las fibras colágenas corneales. Son ejemplos específicos de tales enzimas la estreptocinasa y la urocinasa. Existen otras enzimas que alteran o modifican la estructura fibrilar del colágeno corneal y pueden ser utilizadas en la invención. Las enzimas apropiadas inducen modificaciones del colágeno corneal o de sus componentes y disminuyen las opacidades y las aberraciones ópticas corneales. 4

5 ES T3 Formulaciones La invención que se presenta contempla la preparación de formulaciones que sean efectivas para la reorganización del colágeno corneal. Un aspecto de la invención contempla la formulación de una solución inyectable que contiene una enzima reorganizadora del colágeno corneal. La solución inyectable puede contener ciertos ingredientes inactivos que la hacen sustancialmente isotónica y le proporcionan un ph adecuado para la inyección en el ojo. Tal solución inyectable puede estar inicialmente liofilizada y ser reconstituida posteriormente antes de su uso. En la Tabla I se presenta una formulación general inyectable de una preparación de hialuronidasa exenta de timerosal de esta invención: TABLA I Formulación general Ingrediente Hialuronidasa / Hialuronidasa (ACS) Lactosa, USP / sorbitol Fosfato, USP Cantidad hasta IU 13,3 mg - 1,0 mg -0 mmoles Esta formulación de ingredientes se prepara disolviendo inicialmente los ingredientes en agua estéril y filtrando la solución en condiciones estériles y se dispensa como solución o como liofilizado hasta la desecación. La composición liofilizada puede envasarse para su reconstitución ulterior antes de su uso mediante la adición de una solución salina equilibrada o con solución salina isotónica estéril. Tal solución de sales equilibrada contiene típicamente 0,64% de cloruro de sodio, 0,07% de cloruro de potasio, 0,048% de cloruro de calcio dihidratado, 0,03% de acetato de sodio trihidratado, 0,17% de citrato de sodio dihidratado, hidróxido de sodio / ácido clorhídrico para ajustar el ph y agua para inyección hasta el 0%. El término hialuronidasa ACS se utiliza aquí para describir una hialuronidasa preferida, desprovista de fracciones de hialuronidasa de peso molecular superior a 0.000, entre.000 y y por debajo de.000 (SDS-PAGE al %). Dicha hialuronidasa puede proceder del testículo ovino y puede solicitarse a Biozyme Biochemicals, 9939 Hilbert Street, San Diego, California Los solicitantes han determinado que esta distribución específica del peso molecular de la hialuronidasa ACS produce menos toxicidad oftálmica que otras preparaciones de hialuronidasa, manteniendo la eficacia terapéutica deseada en una serie de aplicaciones oftalmológicas. La distribución específica del peso molecular y el perfil específico de la actividad enzimática de la hialuronidasa (ACS) de la presente invención, la exclusión del timerosal de su formulación, o ambos factores, proporcionan una preparación de hialuronidasa que no es tóxica para el ojo administrada en dosis en las que otras preparaciones de hialuronidasa conservadas con timerosal producirían efectos tóxicos. TABLA II 0 Formulación específica Ingrediente Hialuronidasa / Hialuronidasa (ACS) Lactosa USP / Sorbitol Fosfato USP Cloruro de sodio USP Cantidad 1IU IU 13,3 mg - 0 mg mmoles - 0 mmoles Hasta la isotonicidad 6

6 ES T3 TABLA III Formulación específica Ingrediente Hialuronidasa / Hialuronidasa (ACS) Lactosa USP / Sorbitol Fosfato USP Cloruro de sodio USP Agua estéril para inyección USP (Concentración de hialuronidasa 00 IU/µl) Cantidad 1IU IU 13,3 mg - 0 mg mmoles - 0 mmoles Hasta la isotonicidad QS 2,0 ml 2 3 TABLA IV Formulación específica Ingrediente Hialuronidasa / Hialuronidasa (ACS) Lactosa USP / Sorbitol Fosfato USP Cloruro de sodio USP Agua estéril para inyección USP (Concentración de hialuronidasa 2 IU/µl) Cantidad 2.00 IU mg mmoles Hasta la isotonicidad CSP 2,0 ml TABLA V 4 0 Formulación específica Ingrediente Hialuronidasa / Hialuronidasa (ACS) Lactosa USP / Sorbitol Fosfato USP Cloruro de sodio USP Agua estéril para inyección USP (Concentración de hialuronidasa 1 IU/µl). Cantidad 0 IU mg mmoles Hasta la isotonicidad CSP 2,0 ml 6 Como se describe en los ejemplos siguientes, la formulación específica de hialuronidasa ACS expresada en las Tablas II-V (más arriba) puede administrarse mediante inyección, aplicación tópica o con lentes de contacto, en dosis suficientes para lograr el efecto terapéutico deseable, incluyendo, pero sin limitarse, la eliminación de opacidades corneales, sin causar ninguna toxicidad significativa al ojo. Determinación de las enzimas y agentes apropiados para la reorganización del colágeno corneal y dosificación Lo que sigue se basa en el conocimiento técnico previo. Las sustancias químicas reorganizadoras del colágeno corneal, tales como diversos agentes y enzimas utilizados en los métodos de la presente invención, además de las dosis apropiadas de dichos agentes y enzimas, pueden ser determinados por un profesional experto mediante la experimentación rutinaria. Dicha experimentación puede comprender el análisis de una dosis de una enzima o agente en globos (ojos) de donante montados en concavidades de plástico o probando dicha dosis en animales de laboratorio. Brevemente, para determinar si una enzima o agente es efectivo para 6

7 ES T la reorganización del colágeno de una córnea sin producir toxicidad, primero se mezcla dicha enzima o agente con un vehículo farmacéuticamente aceptable para un mamífero. Preferiblemente el enzima o agente debe estar liofilizado (en forma de polvo seco) y se disuelve en salino isotónico. Sin embargo, un profesional experto sabe que se puede usar una serie de vehículos farmacológicamente aceptables que no interfieren con el funcionamiento de un enzima o agente. Tal procedimiento también se sigue para analizar distintas dosis de un compuesto de interés. A continuación, se administra a la córnea una dosis de prueba de la enzima o agente para analizar sus efectos sobre la reorganización del colágeno y los efectos tóxicos. En un procedimiento de análisis de los candidatos, la enzima o agente a probar se administra primero a las córneas. Este procedimiento es particularmente preferible para determinar el efecto de un agente o enzima sobre la córnea humana ya que de esta forma se puede analizar el efecto sobre la misma sin someter a una persona viva a la experimentación. La dosis de prueba del enzima o agente se administra a la córnea de donante. Tal administración puede, por ejemplo, realizarse mediante la inyección de la enzima en la córnea. Normalmente el cristalino se va a opacificar tras este paso debido a la introducción del agua en el ojo y al cambio del índice de refracción del ojo. Tras un periodo de prueba, se examina la córnea montada para determinar si ha tenido lugar alguna reorganización del colágeno, y si es así, ver el grado de la misma. También se determina la toxicidad resultante de la inyección. El examen de la córnea puede realizarse, por ejemplo, mediante la lámpara de hendidura, para determinar la transparencia; mediante paquimetría para determinar el espesor de la córnea; mediante la medida de la resistencia de la córnea a la tracción; mediante la medida de la distensibilidad y con queratometría para medir la curvadura corneal central. Los valores determinados en estas pruebas se comparan con los valores determinados antes de la administración del agente o enzima. Además, una córnea tratada en un globo ocular montado puede ser sometida a una serie de pruebas adicionales para determinar la resistencia y viabilidad de la córnea tras el tratamiento. Por ejemplo, se puede realizar microscopía óptica, microscopía electrónica de barrido, análisis de difracción de rayos X y microscopía electrónica de transmisión para estudiar la morfología de la córnea; el cultivo de tejidos puede ser útil para determinar la viabilidad de las células corneales tras el tratamiento; también se puede realizar el estudio bioquímico del colágeno y de otros componentes estructurales de la córnea tras el tratamiento. Las pruebas anteriores sobre globos oculares y córneas de donantes se utilizan para verificar que el uso de un enzima o agente en particular incrementa la transparencia de la córnea sin disminuir la viabilidad de las células corneales ni lesionar la integridad estructural de la córnea. Sin embargo, también es deseable probar el enzima o agente en córneas de animales de experimentación para asegurar que el agente candidato no tiene en los mamíferos vivos efectos inesperados que no hayan sido descubiertos durante las pruebas en los ojos de donantes. Con el fin de analizar el efecto de una enzima o agente particular, se administra una dosis en un vehículo aceptable farmacológicamente a un animal de experimentación, en este caso un mamífero, de forma que el agente alcance la córnea del animal. Tras la administración de un agente en la córnea del animal, ésta puede ser sometida a los siguientes estudios: examen con la lámpara de hendidura para determinar la transparencia de la córnea, la cámara anterior y el iris, paquimetría para medir el grosor corneal, topografía corneal computarizada para evaluar los cambios topográficos de la superficie corneal, medida de la elasticidad de la córnea, tonometría para medir la presión intraocular, examen fundoscópico para evaluar el nervio óptico y la retina, queratometría para medir la curvadura corneal central, retinoscopia para medir el defecto de refracción, tinción con fluoresceína o rosa de Bengala para identificar las lesiones del epitelio corneal y oftalmoscopia indirecta. Los valores determinados en estas exploraciones pueden compararse con los valores determinados antes de la administración de la enzima o agente y también con los valores determinados en el ojo no tratado del animal. Además, la córnea tratada del animal puede ser sometida a otra serie de pruebas para determinar la transparencia, resistencia y viabilidad tras el tratamiento. Por ejemplo, se puede realizar microscopía óptica y microscopía electrónica de transmisión y de barrido, para estudiar la morfología de la córnea; el cultivo de tejidos puede ser útil para determinar la viabilidad de las células corneales tras el tratamiento; también se puede realizar el estudio bioquímico del colágeno y de otros componentes estructurales de la córnea tras el tratamiento. Otras enzimas y agentes modificadores del colágeno corneal no mencionados aquí y las dosis apropiadas de tales enzimas, conocidas o desconocidas, pueden ser determinadas como se ha descrito más arriba en relación con las enzimas determinadas y las dosis correspondientes. Métodos de administración El solicitante ha identificado el uso de una hialuronidasa desprovista de fracciones de peso molecular superior a 0.000, entre.000 y , y de menos de.000 usando SDS-PAGE al %, para la fabricación de un medicamento para transparentar de forma no quirúrgica las cicatrices y opacidades corneales. El contacto de la córnea con el medicamento preparado según la invención es efectivo para acelerar la obtención de la transparencia de las opacidades corneales. La clarificación de la opacidad corneal puede lograrse sin ninguna otra manipulación quirúrgica ni resección corneal, con lo que se evitan los riesgos y complicaciones potenciales asociados a la queratoplastia penetrante. 7

8 ES T Los medicamentos (composiciones) mencionados pueden ser administrados por cualquiera de las vías conocidas. Por ejemplo, en una aplicación, la composición se inyecta directamente en el ojo, en una localización proximal a la córnea. En esta forma de aplicación, la composición incluye un vehículo farmacológicamente aceptable que no altera la eficacia de la misma. En el resto de la descripción que sigue, la referencia a la enzima reorganizadora del colágeno corneal alude a la hialuronidasa de los medicamentos de la invención. En una realización particular de la presente invención, la vía de administración de la enzima reorganizadora del colágeno corneal es la inyección intraestromal. En esta aplicación la enzima reorganizadora del colágeno corneal se inyecta con una aguja, directamente en el estroma localizado en la parte anterior del ojo. En otra aplicación de la presente invención, la enzima reorganizadora del colágeno corneal se administra tópicamente, en forma de gotas oculares. El número de gotas debe ser suficiente para administrar la concentración deseada de la enzima a la córnea del individuo. El método de administración mediante gotas oculares puede ser superior a la inyección porque produce menos molestias corneales al paciente. En otra aplicación, se pueden usar medios alternativos para facilitar la difusión en el ojo hacia la córnea. Estos medios comprenden el uso de liposomas para el suministro de la enzima o agente. La enzima se empaqueta en liposomas que pueden atravesar la membrana liposoluble del epitelio corneal y el estroma corneal. Otra forma de facilitar la difusión es el uso de una corriente eléctrica para hacer más permeable la membrana externa del ojo al paso de las enzimas, es decir, mediante iontoforesis. En otra aplicación se utiliza la iontoforesis para administrar los reactivos reorganizadores del colágeno corneal. Usando este procedimiento, una corriente eléctrica que pasa a través de una solución salina hace que el agente pase al ojo como partículas cargadas. En otra aplicación adicional de la presente invención, la enzima reorganizadora del colágeno corneal se administra mediante lentes de contacto. Como ejemplo de una aplicación de esta invención, se carga en una cámara dentro de una lente de contacto rígida, preferiblemente permeable al gas, una cantidad de la enzima reorganizadora del colágeno corneal. Alternativamente, la enzima puede cargarse o impregnar una lente blanda capaz de captar la enzima o agente empapando la lente blanda de una solución de los mismos. La enzima también puede cargarse en una serie de lentes blandas y rígidas. En todas las siguientes incorporaciones de una lente de contacto para la administración de enzima reorganizadora del colágeno corneal, ésta se administra a medida que difunde (o es liberada) desde la cámara de la lente o desde el material de la lente (si la enzima ha sido embebida en una lente blanda). Las dosis de los diferentes vehículos con las lentes de contacto pueden ser optimizadas por el profesional experto mediante la experimentación rutinaria. Según un método de administración mediante lentes de contacto, las enzimas y agentes reorganizadores del colágeno corneal pueden ser aplicados al ojo mediante lentes de contacto rígidas. Estas lentes pueden estar fabricadas con materiales de acrilato de fluorosilicona conocidos, permeables a los gases. La lente se suministra con una cámara interna para el almacenamiento de la enzima o agente reorganizador del colágeno corneal. Preferiblemente, la cámara contendrá un espacio radialmente simétrico que rodea a toda la lente, situado entre la superficie anterior y posterior de la misma. Para el propósito presente, la lente rígida puede hacerse torneando, modelando o fresando un componente posterior y un componente anterior a partir de un disco de lente que, durante la fabricación, pueden fijarse entre sí para formar una lente unitaria usando las técnicas de unión o adherencia conocidas por los expertos. La cámara puede realizarse torneando un receso anular en la superficie convexa del componente posterior de la lente antes del final de su fabricación. Se puede usar cualquiera de las variedades de tamaño y una forma preferida es la que proporciona una cámara anular de una anchura aproximada de 1,0 mm a 1, mm y una profundidad entre 0,0 y 0, mm. En la parte posterior de la lente habrá múltiples orificios microscópicos que permiten la comunicación entre la cámara y el ojo y facilitan la liberación retardada de la enzima reorganizadora del colágeno corneal a la córnea. Los orificios pueden ser realizados mediante perforación mecánica o con láser o por moldeamiento antes del ensamblaje de los componentes anterior y posterior de la lente. En una aplicación los orificios se realizan usando una taladradora mecánica con una punta de microcarbono. La acción de bombeo de los párpados, combinada con el lagrimeo natural, ayuda a la liberación de la enzima reorganizadora del colágeno corneal a través de los diminutos orificios. Preferiblemente, los orificios se realizan mediante perforación mecánica con una punta de microcarbono y tendrán un diámetro entre 0,002 y 0,0 mm y preferiblemente de unos 0,00 mm. El número y el diámetro de los orificios puede variar para modificar las características de la pauta de liberación, como resulta evidente para el profesional experto. Sin embargo, en general, para el rango especificado de diámetros se contempla el uso de 3 a orificios. En una aplicación de la lente, la parte posterior de la misma tiene un grosor central de unos 0,12 mm y un receso anular de una profundidad de unos 0,07 mm. Para proporcionar la comunicación con la superficie posterior de la 8

9 ES T3 lente se perfora cierto número de orificios, cada uno de ellos con un diámetro de unos 0,00 mm, espaciados de forma equidistante, en la periferia de la cámara. El número de orificios de la lente variará en función de la tasa deseada de administración de enzima o agente reorganizador del colágeno corneal desde la cámara La parte anterior de la lente, con un grosor central de unos 0,12 mm se fija posteriormente a la parte posterior cerrando el receso anular y formando una cámara, con lo que se obtiene una lente con un espesor central total de unos 0,24 mm. La unión puede realizarse aplicando una pequeña cantidad de agente de unión, como el sistema de esmalte Concise de 3M (St. Paul, Minnesota). Los profesionales expertos conocen otros medios de unión de las partes anterior y posterior de la lente de contacto. En otro aspecto se proporciona una lente de contacto constituida por dos capas laminadas conjuntamente. En este ventajoso diseño de la lente de contacto se pueden fabricar cámaras de mayor tamaño para el almacenamiento de la enzima reorganizadora del colágeno corneal. En esta lente de contacto, se puede fabricar una parte anterior con una superficie anterior y una superficie posterior. También se puede fabricar una parte posterior de la lente con una superficie anterior y otra posterior. El perímetro externo de la superficie posterior de la parte anterior puede diseñarse de tal forma que tenga el mismo radio de curvadura que el perímetro externo de la superficie anterior de la parte posterior. De esta forma, cuando la superficie posterior de la parte anterior y la superficie anterior de la parte posterior sean laminadas conjuntamente, se produce el sellado entre los perímetros externos de las partes anterior y posterior. Sin embargo, en una parte central de la parte anterior, la superficie posterior puede tener un radio de curvadura más pronunciada que la superficie anterior de una parte central de la parte posterior. A consecuencia de este mayor pronunciamiento de la curvadura del radio, cuando la parte anterior y la parte central de la parte posterior se laminan conjuntamente, se forma una cámara entre la parte central de la parte anterior y la parte central de la parte posterior de la lente de contacto. El volumen de la cámara puede ajustarse cambiando el radio de curvadura de la superficie posterior de la parte central y de la superficie anterior de la parte central, lo que resulta evidente para el profesional experto. En este diseño, antes de la fabricación, se realizan uno o más orificios en la parte central de la parte posterior de la lente de contacto. Los orificios pueden realizarse mediante perforación mecánica con una punta de microcarbono o con láser, por ejemplo, con láser de argón, y tendrán un diámetro aproximado de 0,002 mm a 0,0 mm, preferiblemente de unos 0,00 mm. El número y diámetro de los orificios puede variar para variar las características de la pauta de liberación, lo que resulta evidente para el profesional experto. Por lo tanto, la tasa de dispensación de una dosis de enzima reorganizadora del colágeno corneal desde la cámara está en gran parte controlada por el tamaño y el número de orificios presentes en la parte central de la parte posterior de la lente. Sin embargo, en general, con el rango de diámetros especificados más arriba, se contempla usar de 3 a orificios. Estos orificios se espaciarán alrededor de la parte central de la parte posterior de la lente de contacto para proporcionar la comunicación entre la cámara y la superficie del ojo en el individuo que lleva la lente. En una aplicación preferida de esta lente, la parte posterior de la misma puede tener un espesor central de unos 0,12 mm. La parte anterior puede tener un espesor central de unos 0,12 mm. Cuando se unen la parte anterior y posterior, la lente creada tiene un espesor central total de unos 0,24 mm. La unión puede realizarse aplicando una cantidad suficiente de un agente de unión, como el sistema de esmalte Concise de 3M (St. Paul, Minnesota). En una realización alternativa, se proporciona una lente de contacto que tiene una cámara periférica en lugar de la cámara en la parte central de la misma. En esta realización la lente puede estar compuesta por una parte anterior y una parte posterior laminadas conjuntamente. En esta aplicación, la cámara se localiza en la parte intermedia de la lente. En otra realización, la cámara puede formarse en la parte intermedia de la lente proporcionando un área de la superficie posterior de la parte anterior de la lente que tiene un radio de curvadura más pronunciado que el del resto de la superficie posterior de la parte anterior de la lente. Como en la aplicación anterior de lente de contacto con cámara, el volumen de la enzima reorganizadora del colágeno corneal que puede contener la lente, y por lo tanto, que se administra al paciente, está en gran medida determinado por el radio de curvadura de la superficie posterior de la parte interior de la lente en la parte intermedia de la misma, así como por el radio de curvadura de la superficie anterior de la parte posterior de la lente en su parte intermedia. La parte posterior de la lente también se proporciona con orificios en la parte posterior, en la parte intermedia de la lente. Estos orificios sirven para permitir la transferencia del contenido de la cámara al ojo del paciente. El número y tamaño de los orificios va a determinar, en gran medida, la tasa de enzima reorganizadora del colágeno corneal suministrada al ojo. Aunque se ha descrito que las aplicaciones de una lente de contacto provista de cámara se logran mediante la laminación conjunta de la parte anterior y posterior de la lente, los profesionales expertos conocen otros métodos que posibilitan la fabricación de las cámaras descritas. Según un método de administración adicional de la invención que se presenta, se puede impregnar o cargar una lente terapéutica o protección blanda con una dosis de enzima reorganizadora del colágeno corneal. La lente blanda 9

10 ES T3 puede a continuación ajustarse a la córnea y mantenerla durante unas horas para que libere la enzima o agente a la misma. Cuando la enzima o agente han modificado suficientemente el colágeno corneal, la lente blanda se disuelve o se retira Otros tipos de materiales de lentes blandas tienden a captar menos la solución que contiene una enzima o agente y también a liberarlo más rápidamente. Entre los ejemplos de tales materiales están los materiales hidrofílicos comunes para lentas blandas, como el etafilcon A y el phemfilcon A, que se pueden obtener en Vistacon y Wesley Jessen. Estas lentes pueden ser desechables o de larga duración. Las lentes con un contenido de H 2 O entre el 8% y el 70%, aproximadamente, pueden resultar útiles en el método mostrado. Campos de uso Uno de los usos contemplados de la presente invención es el tratamiento de las opacidades corneales. Las opacidades corneales pueden deberse a la edad, a medida que el colágeno corneal va perdiendo su organización, o ser consecuencia de algún traumatismo. La invención es útil para la eliminación de tales opacidades corneales. Otro uso contemplado de la presente invención es la rehabilitación de las irregularidades y la mejoría de los defectos de refracción que resultan de diversas formas de cirugía corneal. Los procedimientos quirúrgicos aludidos comprenden la queratectomía fotorrefractiva (PRK), el LASIK, la queratotomía radial (RK), el trasplante corneal y la cirugía de las cataratas. Por ejemplo, el LASIK se está haciendo un procedimiento extremadamente frecuente en todo el mundo. Aunque por sí misma la técnica es muy exitosa, están aumentando los incidentes y efectos colaterales del tratamiento atribuibles a desorganización del colágeno corneal. La presente invención se puede utilizar para mejorar la agudeza visual de los pacientes tras el remodelamiento quirúrgico de la córnea utilizando diversos procedimientos. En esta aplicación de la invención, se identificaría al paciente sometido al procedimiento de LASIK y se seleccionaría un aceptable agente reorganizador del colágeno corneal. La administración de la enzima reorganizadora del colágeno corneal puede realizarse antes, durante o tras el procedimiento quirúrgico. En una aplicación, el paciente puede recibir la enzima reorganizadora del colágeno corneal tras el procedimiento quirúrgico, para facilitar la apropiada curación de la córnea. Como se ha dicho previamente, las vías de administración contempladas comprenden la inyección y la administración tópica. De forma análoga, la presente invención también puede mejorar las posibilidades de éxito de otros procedimientos corneales, como la cirugía del trasplante de córnea y la cirugía de las cataratas. Una de las razones más frecuentes del fracaso de los procedimientos quirúrgicos como el trasplante de córnea es la existencia de defectos de refracción tras una cirugía por lo demás exitosa. La enzima que se presenta aquí puede utilizarse para corregir el defecto de refracción aparecido como consecuencia de la enfermedad, de la cirugía o de otras afecciones. Además, la invención, al mejorar la agudeza visual resultante de un procedimiento quirúrgico reducirá o eliminará la necesidad de los procedimientos quirúrgicos ulteriores que hoy día son necesarios para eliminar los defectos de refracción indeseables. Para usar la invención con el fin de obtener estos beneficios clínicos adicionales, hay que identificar primero a los pacientes con opacidades corneales, desorganización del colágeno corneal o sometidos a manipulación corneal. Tal identificación suele ser realizada por un oftalmólogo u otro profesional experto que puede identificar la opacidad corneal, la desorganización del colágeno corneal o la manipulación corneal. A continuación se usarán los métodos de administración previamente descritos para inducir la reorganización del colágeno corneal. Ejemplos Ejemplo I 0 6 Toxicidad oftálmica del timerosal, hialuronidasa (ACS) e hialuronidasa (Wydase ) en el conejo Se marcaron individualmente cincuenta y dos (2) conejos sanos de la variedad New Zealand Cross (26 machos y 26 hembras) de 1, a 2, kg de peso y se distribuyeron en jaulas individuales suspendidas. Los animales fueron alimentados diariamente con alimento comercializado en forma de pellets y agua del grifo disponible ad libitum. Se dividió a los animales en trece grupos de 4 animales cada uno (2 machos y 2 hembras). Se seleccionaron dos animales (1 macho y 1 hembra) de cada grupo para fotografía del fundus y angiografía con fluoresceína antes del tratamiento. La fotografía del fondo se realizó sujetando al animal y visualizando el nervio óptico, las arcadas retinianas y el fundus con una cámara KOWA RC-3 Fundus Camera cargada con película Kodak Gold 0 ASA. La angiografía con fluoresceína se realizó inyectando 1, ml de solución de fluoresceína estéril al 2% vía la vena marginal de la oreja. Aproximadamente a los segundos de la inyección la fluoresceína era visible en el nervio óptico, vasos retinianos y fundus. Al día siguiente se anestesió a los animales mediante la administración intravenosa de una combinación de clorhi-

11 ES T3 drato de ketamina, 34 mg/kg, y xilacina, mg/kg. La retracción de los párpados se realizó con un espéculo palpebral y los ojos se desinfectaron lavando con povidona yodada. Los tratamientos experimentales con solución salina equilibrada (BSS), BSS + timerosal, (Wydase ) o hialuronidasa (ACS) se administraron mediante inyección usando una jeringa de tuberculina y una aguja del calibre, de 0, pulgadas de longitud. La solución de hialuronidasa (ACS) utilizada en este ejemplo estaba exenta de timerosal y constituye la formulación preferida de hialuronidasa (ACS) de la Tabla II expuesta previamente. Los tratamientos experimentales administrados a cada grupo de animales fueron los siguientes: TABLA VI # Grupo Tratamiento BSS 2 BSS + 0,007 mg Timerosal 3 BSS + 0,002 mg Timerosal 4 Hialuronidasa (Wydase) 1 IU Hialuronidasa (Wydase) IU 6 Hialuronidasa (Wydase) IU 7 Hialuronidasa (Wydase) 0 IU 8 Hialuronidasa (Wydase) 0 IU 9 Hialuronidasa (ACS) 1 IU Hialuronidasa (ACS) IU 11 Hialuronidasa (ACS) IU 12 Hialuronidasa (ACS) 0 IU 13 Hialuronidasa (ACS) 0 IU Al día siguiente de las inyecciones (día 1) se controló a los 26 animales que habían sido sometidos a la fotografía del fundus y angiografía con fluoresceína, usando los mismos métodos que en el examen previo a la administración de la dosis. En el día 2 después de las inyecciones, se sacrificaron usando un medicamento basado en pentobarbital sódico los 13 conejos machos seleccionados para fotografía del fundus y angiografía con fluoresceína antes de la administración de la dosis y en el día 1 así como las 13 hembras no seleccionadas para fotografía. Se extrajeron quirúrgicamente los ojos y se colocaron en una solución fijadora de glutaraldehído al 2,% con tampón salino fosfato con un ph de 7,37. Alternativamente, uno de los conejos, elegido al azar, se sacrificó con una inyección de pentobarbital y se fijó mediante la inyección intracardíaca de solución de glutaraldehído en el ventrículo izquierdo para determinar el efecto del procedimiento de fijación sobre los hallazgos histológicos de los ojos enucleados. El día 7, las 13 hembras a las que previamente se les había realizado fotografía y angiografía con fluoresceína fueron sometidas a los mismos estudios, siguiendo los métodos previamente descritos. Los 26 animales restantes fueron eutanizados, según se ha descrito más arriba, a los 7 días de la administración de la dosis. Se fijaron los ojos de la misma forma descrita para los fijados en el día 2. Además, un conejo seleccionado al azar fue sometido al mismo procedimiento de fijación mediante la inyección intracardíaca de glutaraldehído descrita más arriba para el animal seleccionado previamente al azar. Los ojos de los animales tratados en este ejemplo fueron examinados macroscópica y microscópicamente con el objeto de detectar toxicidad relacionada con el tratamiento. En la Tabla VII se expone un resumen de los datos histológicos indicativos de toxicidad o ausencia de toxicidad en cada grupo de tratamiento. En resumen, los ojos del grupo control tratado con BSS no mostraron signos de toxicidad 2 y 7 días después de la dosis. Los ojos de los animales del grupo nº 2, tratados con BSS + timerosal (0,007 mg) no mostraron toxicidad en el día 2 pero mostraron signos de alteración de la barrera hematorretiniana a los 7 días. Los animales del grupo nº 3, tratados con BSS + timerosal (0,02 mg) mostraron intensos efectos relacionados con el tratamiento en los días 2 y 7 después de la administración de la dosis. 6 Los animales del grupo nº 4, tratados con Wydase en dosis de 1 IU carecían de signos de toxicidad en los días 2 y 7 pero los ojos de los animales de los grupos Nos. -8, tratados con Wydase en dosis que oscilaron entre y 0 IU generalmente mostraron efectos tóxicos relacionados con la dosis a los 2 y 7 días de la misma. 11

12 ES T3 Los ojos de los animales de los grupos de tratamiento Nos. 9-13, tratados con hialuronidasa (ACS) en dosis que oscilaron entre 1 y 0 IU carecían de signos que indicaran efectos tóxicos en los días 2 y 7 después de la dosis. En consecuencia, se concluyó que el timerosal y la formulación de Wydase con timerosal, en las dosis probadas, producen efectos tóxicos en los ojos de los conejos y que la hialuronidasa (ACS) no produce efectos tóxicos en estos animales, en las dosis administradas. En la Tabla VII se resumen los resultados de los estudios realizados en el día 7. Como se muestra en dicha Tabla VII, se observaron efectos tóxicos significativos el día 7 en los ojos de los conejos tratados con BSS más timerosal (0,007 mg) e hialuronidasa (Wydase ) con todas las dosis entre 1 y 0 IU. Por el contrario, no se observaron efectos tóxicos en los ojos tratados con hialuronidasa (ACS) en dosis entre 1 y 0 IU. TABLA VII Efectos tóxicos de una dosis intravítrea única de BSS, BSS + timerosal, hialuronidasa (ACS) e hialuronidasa (Wydase ) en el conejo Ejemplo II Toxicidad oftálmica del timerosal, hialuronidasa e hialuronidasa (Wydase ) inyectados en la córnea del conejo Se marcaron individualmente veinte () conejos sanos de la variedad New Zealand Cross, de 1, a 2, kg de peso y se colocaron en jaulas individuales suspendidas. Los animales fueron alimentados con pienso comercial en pellets y bebieron agua del grifo ad libitum. Se dividió a los animales en 4 grupos, cada uno de animales. Los animales fueron examinados mediante 12

13 ES T3 biomicroscopía con lámpara de hendidura y tinción con fluoresceína para constatar el estado de la córnea antes del tratamiento. Al día siguiente se anestesió a los animales mediante la inyección intravenosa de una combinación de 34 mg/kg de clorhidrato de ketamina y mg de xilacina. Se retrajeron los párpados con un espéculo palpebral y se desinfectaron los ojos mediante lavado con povidona yodada. Se administraron los tratamientos experimentales consistentes en solución salina tamponada, hialuronidasa (Wydase ) o hialuronidasa (ACS), mediante inyección, utilizando una jeringa de tuberculina de 0,3 ml con una aguja del calibre 29 de 0, pulgadas. La hialuronidasa (ACS) utilizada en este ejemplo estaba exenta de timerosal y se trataba de la formulación de hialuronidasa (ACS) específica preferida, descrita previamente. Los tratamientos experimentales administrados a cada animal fueron los siguientes: GRUPO nº. TRATAMIENTO Ojo derecho Ojo izquierdo BSS Control no tratado 2 Hialuronidasa (Wydase) 2 IU Hialuronidasa (Wydase) 0 IU 3 Hialuronidasa (ACS) 2 IU Hialuronidasa (ACS) 0 IU 4 Hialuronidasa (ACS) 00 IU Hialuronidasa (ACS) IU En los días 1, 7, y después de la inyección se examinaron los ojos de los animales macroscópicamente y mediante biomicroscopía para comprobar la existencia de signos de toxicidad relacionada con el tratamiento. En resumen, los ojos de los animales tratados con BSS y los del grupo control, no tratado, estaban exentos de toxicidad. Los ojos de los animales del grupo 2, tratado con Hialuronidasa (Wydase ) conservado con timerosal presentaban lesiones tóxicas. Los ojos de los animales de los grupos 3 y 4, tratados con hialuronidasa (ACS) no mostraron signos de toxicidad. En consecuencia, se concluyó que la formulación Wydase, que contiene timerosal, produce efectos tóxicos en los ojos de los conejos, en las dosis probadas. Sin embargo, la hialuronidasa (ACS) no causa efectos tóxicos en estos animales en las dosis probadas. Ejemplo III Eficacia de la hialuronidasa en la clarificación de las opacidades corneales en las córneas de donantes humanos Se obtuvieron córneas de donantes humanos con cicatrices en el estroma, entre 24 y 48 horas después de la muerte. Se fotografiaron las córneas para documentar la posición de la cicatriz. A continuación, se colocaron en cultivo de órganos durante 72 horas. El medio de cultivo consistió en MEM modificado de Dulbecco, exento de suero suplementado con sulfato de condroitina, EGF, dextrano, selenio y vitamina A. Las córneas se cultivaron en placas de cultivo de mm estériles que contenían a 12 ml del medio de cultivo, con la superficie epitelial hacia arriba. La placa se colocó en una plataforma oscilante en un incubador humidificado a 37º C y en un ambiente con CO 2 al %, haciéndola oscilar para que el tejido epitelial estuviera expuesta de forma intermitente a una interfase aire/líquido. En el día 3 se inyectó hialuronidasa (ACS) reconstituida con solución salina (00 IU/ µl) en el estroma corneal adyacente a la cicatriz, con el bisel de la aguja dirigido hacia el centro de la córnea. El grupo control de córneas se inyectó con salino el día 3. Todas las córneas se volvieron a colocar en el medio de cultivo. Las córneas problema se inyectaron posteriormente con hialuronidasa (ACS) (00 IU/ µl) en el día 7, de la forma previamente descrita. Se examinaron diariamente las córneas para controlar la resolución de las cicatrices. La resolución se determinó en función de la presencia o ausencia de opacidad corneal. Al concluir el experimento, se volvieron a fotografiar las córneas y se procesaron para estudio histológico y de microscopía electrónica. Resultados Las córneas mostraban una morfología bien conservada con mínima hinchazón por el cultivo. Las córneas se cultivaron durante 72 horas antes de la inyección de hialuronidasa (ACS) para asegurar que el cultivo, por sí mismo, no tenía efectos sobre la morfología de las cicatrices. Los resultados de este experimento se resumen en la tabla siguiente. No se observaron cambios de la cicatriz durante este periodo. Inmediatamente después de la inyección de hialuronidasa (ACS) en el estroma corneal se desarrolla un área de nubécula en el lugar de la inyección. Se piensa que 13

14 ES T3 esta nubécula es debida a la inyección del líquido en el estroma y típicamente se resuelve espontáneamente a las 4-8 horas de la inyección. Hasta la fecha, se han estudiado un total de 14 córneas y en 12 de las 14, dentro de un periodo de 2 a 4 días después del tratamiento con hialuronidasa (ACS), las cicatrices dejaban de ser visibles en la inspección ocular. Las cicatrices eran variables en cuanto al tipo y localización, desde cicatrices periféricas posquirúrgicas, como se observan frecuentemente tras la inserción de lentes intraoculares IOL, a cicatrices secundarias a traumatismos accidentales. La mayoría de las cicatrices examinadas eran de causa desconocida. La inyección intraestromal de hialuronidasa (ACS) resulta ser muy eficaz, como alternativa al trasplante corneal para la resolución de las opacidades corneales

15 ES T3 2 Ejemplo IV Efecto de la hialuronidasa sobre la estructura de las córneas de donantes humanos Para el siguiente ejemplo se usaron córneas de donantes humanos obtenidas entre 24 y 48 horas después de la muerte del donante. En primer lugar, se disecaron las córneas y se fijaron en solución de glutaraldehído al 1%, seguido de procesamiento e imbibición en plástico, o se colocaron en medio de cultivo. Las córneas sometidas al cultivo se agruparon de la siguiente forma: a) controles no tratados; b) controles inyectados con salino, y c) grupo de tratamiento inyectado con hialuronidasa (00 IU/µl). Las córneas fueron cultivadas con el lado epitelial hacia arriba, en placas de cultivo de mm, estériles, conteniendo a 12 ml de medio de cultivo. El medio de cultivo consistió en MEM modificado de Dulbecco, exento de suero, suplementado con sulfato de condroitina, EGF, dextrano, selenio y vitamina A. La placa se colocó en una plataforma oscilante en un incubador humidificado, a 37º C y en un ambiente con CO 2 al %, haciéndola oscilar para que la superficie epitelial estuviera expuesta de forma intermitente a una interfase aire/líquido. Al final del periodo de tratamiento se disecaron las córneas y se fijaron en solución de glutaraldehído al 1%, se procesaron y se imbibieron en resina plástica. Se realizaron cortes transversales completos (1 µm) de las regiones centrales del estroma, se tiñeron y se examinaron mediante microscopía óptica. Además, se realizaron cortes ultrafinos (0,1 µm) posteriores que se estudiaron mediante microscopía electrónica. Los cambios ultraestructurales de la densidad de las fibras de colágeno se determinaron en las microfotografías electrónicas (a aumentos) contando el promedio de fibras colágenas por 180 milímetros cuadrados. Los resultados de este estudio se resumen en la Tabla VIII. TABLA VIII Densidad de las fibras colágenas en las microfotografías electrónicas (aumentos: X) 6

16 ES T3 Resultados Los resultados muestran un incremento del 18,62% en la reorganización de las fibras colágenas a las 48 horas de la inyección de la hialuronidasa. Esta magnitud de densidad y reorganización en la córnea de una mujer de 80 años es estadísticamente muy significativa en comparación con la córnea no tratada del varón de 6 años. La inyección intraestromal de hialuronidasa (ACS) resultó ser muy efectiva para la reorganización de las fibras colágenas corneales. Ejemplo V 2 Eficacia de la hialuronidasa para la clarificación de la córnea en humanos En este estudio fueron tratados dos (2) pacientes con opacidades corneales con una única inyección de hialuronidasa intraestromal, en dosis de 00 IU el paciente # 1 y 800 IU el paciente # 2. Los resultados de este experimento se resumen en la Tabla IX. TABLA IX Paciente# Dosis de Opacidad Opacidad Opacidad Opacidad hialuronidasa corneal corneal corneal corneal antes del 1 semana 1 mes 6 meses tratamiento postratamiento postratamiento postratamiento Mujer 00 IU Densa Nubécula Córnea Córnea opacidad corneal transparente transparente corneal + 1 Varón 800 IU Cicatriz Opacidad Córnea *Córnea corneal corneal anterior transparente transparente *Dos meses después del tratamiento 3 En los dos (2) pacientes tratados en este ejemplo, la opacidad corneal se hizo lo bastante transparente dentro de un periodo de días después de una inyección única de hialuronidasa (ACS). Tal clarificación corneal no se hubiese producido en los pacientes sin el tratamiento con hialuronidasa. Ejemplo VI 4 0 Uso de hialuronidasa para la resolución de las cicatrices corneales En un paciente que se presenta con una cicatriz corneal se identifica la necesidad de reorganización del colágeno corneal para mejorar su agudeza visual. El paciente es tratado con inyección intraestromal de hialuronidasa ACS como se muestra en la Tabla IV. La composición farmacéutica es inyectada en el estroma del ojo con la cicatriz corneal. El tratamiento con hialuronidasa ACS de la invención presente se inicia tras realizar un completo examen oftalmológico para establecer la situación basal del ojo. El examen oftalmológico comprende oftalmoscopia indirecta, biomicroscopía con lámpara de hendidura, examen periférico de la retina, medida de la presión intraocular, agudeza visual (sin corrección y con la máxima corrección) y sintomatología. Tras el examen preliminar, se administra al paciente una inyección intraestromal de hialuronidasa ACS en el ojo afectado. Si están afectados ambos ojos, se pueden tratar separadamente. El estroma del ojo a tratar es inyectado con µl de una composición que contenga 0 IU de la solución oftálmica de hialuronidasa ACS descrita previamente para promover la reorganización de las fibras colágenas corneales y obtener la eliminación de la cicatriz corneal a lo largo del tiempo. Tras el tratamiento, hay que examinar los ojos del paciente en los días uno (1), dos (2), siete (7), quince (), treinta () y sesenta (). En cada uno de los días del examen se monitoriza la clarificación de la cicatriz corneal. Tras concluir el periodo de tratamiento la cicatriz corneal ha desaparecido. Ejemplo VII Uso de la hialuronidasa para la resolución de las opacidades corneales 6 En un paciente que se presenta con una opacidad corneal se identifica la necesidad de reorganización del colágeno corneal para mejorar su agudeza visual. Se le administra tópicamente en el ojo con la opacidad una composición farmacéutica reorganizadora del colágeno corneal mediante una lente de contacto blanda pretratada con la composición mostrada en la Tabla IV. La opacidad corneal queda resuelta como consecuencia del tratamiento. 16

17 ES T3 Ejemplo VIII Uso de la hialuronidasa para mejorar la agudeza visual tras la queratotomía radial (RK) En un paciente sometido a RK que se presenta con problemas de visión, incluyendo destellos o visión de estrellas alrededor de las luces (nubécula), se identifica la necesidad de reorganización de las fibras de colágeno corneal. Durante el procedimiento de RK, el oftalmólogo realiza una serie de cortes (generalmente de 4 a 8) en la córnea con un escalpelo, siguiendo un patrón similar a los radios de una rueda. Estos cortes son bastante profundos, afectando a veces al 90% del espesor de la córnea. Los cortes son similares a una V y hacen que la córnea central se relaje o aplane y que la parte periférica de la misma se haga más pendiente. Estos cambios de la conformación de la córnea reducen la cúpula en su parte central produciendo la mejoría de la visión no corregida. Tras realizar las incisiones los bordes de las mismas volverán a unirse y se producirá la curación. Durante este proceso de curación las fibras colágenas se fusionarán aunque la organización de las mismas en el área de las incisiones no será de la misma calidad que en la parte no alterada de la córnea. La falta de organización de las fibras colágenas en estas áreas con frecuencia da lugar a nubéculas corneales. Aproximadamente una semana después del procedimiento de RK, se le inyecta al paciente la solución de hialuronidasa presentada en la Tabla IV. Las fibras colágenas corneales de las áreas de las incisiones de la RK se reorganizan como consecuencia de la administración de hialuronidasa. El resultado del tratamiento es la resolución de la nubécula corneal. Ejemplo IX 2 Uso de hialuronidasa durante la queratotomía radial (RK) para mejorar la agudeza visual A un paciente que va a ser sometido a una RK como se describe en el Ejemplo VIII se le inyecta la solución de hialuronidasa de la Tabla IV inmediatamente después de realizar las incisiones corneales. Como consecuencia de la administración de hialuronidasa, las fibras colágenas que cicatrizarían las áreas de incisión realizadas en el procedimiento de RK, estarán más organizadas que las fibras que han cicatrizado en el ojo no tratado. Este procedimiento adjunto a la RK sirve para prevenir las nubéculas corneales. Ejemplo X Uso de hialuronidasa para mejorar la agudeza visual tras la queratotomía fotorrefractiva (PRK) En un paciente sometido a PRK que se presenta con defectos de la visión, incluyendo destellos o visión de estrellas alrededor de las luces (nubécula) se identifica la necesidad de reorganización del colágeno corneal. En lugar de realizar cortes en la córnea como en la RK, la PRK usa un láser excimérico para esculpir un área de a 9 mm de diámetro en la superficie ocular. El proceso elimina sólo el -% del espesor de la córnea en la miopía de grado leve y hasta el % en la miopía extrema - aproximadamente el espesor de 1 a 3 pelos humanos. El principal beneficio de este procedimiento es que se conserva la integridad y la resistencia de la cúpula corneal. El láser excimérico se posiciona en una longitud de onda de 193 mm, con lo que se puede eliminar una capa celular corneal sin lesionar las células adyacentes. Esto permite al oftalmólogo hacer modificaciones extremadamente precisas de la córnea sin lesionar el ojo. Cuando la córnea se recupera del procedimiento de PRK, las fibras colágenas se reparan y reagrupan. Durante este proceso de curación sufre la organización de las fibras colágenas teniendo como resultado la creación de nubécula corneal. Aproximadamente una semana después del procedimiento de PRK, se inyecta al paciente con la solución de hialuronidasa mostrada en la Tabla IV. Como consecuencia de la administración de hialuronidasa se reorganizan las fibras colágenas de las áreas de incisión. Ejemplo XI Uso de hialuronidasa para mejorar la agudeza visual durante la queratotomía fotorrefractiva (PRK) A un paciente sometido a PRK como se describe en el Ejemplo X, se le administra la solución de hialuronidasa mostrada en la Tabla IV en forma de gotas, inmediatamente después del tratamiento con láser. Las fibras colágenas de las áreas de incisión realizadas durante el procedimiento de PRK se reorganizan como consecuencia de la administración de hialuronidasa. El procedimiento adjunto a la PRK sirve para prevenir las nubéculas corneales. Ejemplo XII 6 Uso de hialuronidasa para mejorar la agudeza visual tras el LASIK En un paciente sometido a LASIK y que se presenta con signos de visión defectuosa, incluyendo destellos o visión de estrellas alrededor de las luces (nubécula), se identifica la necesidad de reorganización de las fibras colágenas 17

18 ES T3 corneales. Usando un microqueratomo u otro dispositivo similar, el oftalmólogo lonchea la córnea desde un lado, produciendo un colgajo. Una parte del dispositivo aplana la córnea durante el corte, para obtener un colgajo de espesor uniforme. Es en este estadio del procedimiento cuando el clínico tiene que tener una extrema precaución y precisión para crear un colgajo perfecto. Tras su creación, el colgajo se pliega hacia atrás para exponer las capas internas de la córnea. Con el colgajo plegado hacia atrás se realiza la corrección refractiva de la capa interna de la córnea - lo cual se realiza con láser excimérico similar al usado en la PRK. Cuando se haya completado el tratamiento, se vuelve a colocar el colgajo en su posición original y termina el procedimiento. El ojo tiene una facilidad de succión natural que mantiene el colgajo firmemente en su posición en este tiempo. El oftalmólogo debe tener cuidado para asegurar un excelente ajuste cuando vuelva a colocar el colgajo en su posición. Como se altera muy poca cantidad de epitelio, los pacientes refieren un gran nivel de confort tras el procedimiento. Sin embargo, incluso cuando el colgajo ha sido perfectamente recolocado, habrá un proceso de reparación de las fibras colágenas corneales y cierto grado de desorganización en la periferia del mismo. Aproximadamente un día después del procedimiento LASIK se inyecta al paciente con la solución de hialuronidasa mostrada en la Tabla IV. Las fibras colágenas corneales de las áreas de incisión en el procedimiento LASIK se reorganizan como consecuencia de la administración de la hialuronidasa. Este procedimiento adjunto a la RK sirve para prevenir la nubécula corneal. Ejemplo XIII Uso de hialuronidasa durante el procedimiento LASIK para mejorar la agudeza visual 2 A un paciente sometido a un procedimiento de LASIK se le administra la solución de hialuronidasa de la Tabla IV, en forma de gotas, inmediatamente después de remodelar la córnea, como se describe en el Ejemplo XII. Tras la administración de la solución de hialuronidasa se coloca el colgajo y se deja cicatrizar. Tras recolocar el colgajo, las fibras colágenas cicatrizan y crecen de una forma más organizada en comparación con lo que ocurre en el tejido corneal tratado con LASIK sin aplicar la solución de hialuronidasa. Este procedimiento adjunto a la LASIK sirve para prevenir la nubécula corneal. Referencias 3 Borcherding, M., Blacik, L., Sittg, A., Bizzell, J., Breen, M., and Weinstein, H. (197). Proteoglycans and collagen fiber organization in human corneosileral tissue. Exp. Eye Res. 21, Campbell, C., Koester, C., Rittler, M.C., Tackaberry, R (1974). Physiologic Optics, New York, NY: Harper & Row; Cintron, C., and Kublin, C. (1977) Dev. Biol. 61, Cintron, C., Gregory, J. D., Dawle, P. S., and Kublin, L. C. (1990). Invest. Ophthal. & Vis. Sci. 31, Cintron, C., Hassinger, L. C., Kublin, C. L., and Cannon, D. J. (1978). J. Ultrastract. Res. 6, Fitzsimmons, T. D., Molander, N., Stenevi, U., Fagerholm, P., Schenholm, M., and Von Malmborg, A. (1994). Invest. Ophthalmol. & Vis. Sci. 3, Hassell, J. R., Cintron, C., Kublin, C. L., and Newsome, D. A. (1980). Proteoglycan changes during restoration of transparency in corneal scars. Archives of Biochemistry and Biophysics. 222 (2), Hassell, J. R., Newsom, A. D., Krachmer, J. H., and Rodriguez, M. M. (1983). Proc. Natl. Acad. Sci. 77, Howland, H. C., Howland, B. (1977). A subjective method for the measurement of monochromatic aberrations of the eye. J. Opt. Soc. Am. 67, Kato, T., Nakayasu, K., Hosoda., Y., Watanobe, Y., Kanai, A. (1999) Corneal wound healing following laser in situ keratomileuis (LASIK): a histopathological study in rabbits. J. Ophthalmol. 83, Maurice, D. M. (197). The structure and transparency of the cornea. Br. J. Physiol. 136, Oshika, T., Klyce, S., Applegate, R., Howland, H., Danasoury, M. A. (1999). Comparison of corneal wavefront aberrations after photorefractive keratectomy and laser in situ keratomileusis. Am. J. of Ophthalmol. 127, 1-7. Pallikaris, I. (1988). Quality of vision in refractive surgery. J. Refract. Surg. 14,

19 ES T3 Schwarz, W., and Keyserlingk, D. G. (1969). In the cornea macromolecular organization of a connective tissue. John Hopkins Press, Baltimore / London Toole, B., and Trelstad, R. (1971). Hyaluronate production and removal during corneal development in the chick. Dev. Biol. 26, Seiler, T., Holschback, F., Derse, M., Genth, U. (1994). Complications of myopic photorefractive keratectomy with the excimer laser. Ophthalmology. 1, 3-1. Seiler, T., Reckmann, W., Malong, R. K. (1993) Effective spherical aberration of the cornea as a quantitative descriptor in corneal topography. J. Cataract. Refract. Surg. 19 (Supl), -18. Verdon, W., Bullimore, M., Maloney, R. K. (1996). Visual performance after photorefractive keratectomy: a prospective study. Arch. Ophthalmol. 114, Vogel, K. G., and Trotler, J. A. (1987). The effects of proteoglycans on the morphology of collagen fibrils formed in vitro. Collagen Relat. Res. 7,

20 ES T3 REIVINDICACIONES 1. Uso de hialuronidasa exenta de fracciones de peso molecular superior a 0.000, entre.000 y y por debajo de.000, usando SDS-PAGE al %, para la preparación de un medicamento destinado a la eliminación de las cicatrices, opacidades y las nubéculas corneales. 2. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha hialuronidasa se administra en dosis comprendidas entre 1 y Unidades Internacionales. 3. Uso según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el medicamento está previsto para: (a) inyección intraestromal, 2 (b) aplicación tópica, (c) administración mediante lentes de contacto, (d) administración única y (e) administración al menos dos veces. 4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha opacidad corneal resulta de un procedimiento quirúrgico seleccionado de entre el grupo constituido por la cirugía de las cataratas, el trasplante corneal, la queratotomía radial (RK), la queratectomía fotorrefractiva (PRK) y la queratomileusis in situ con láser (LASIK) NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva.

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