GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA. Pesquisa del Cáncer de Mama. Dra. Katerine Torrez

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1 Dra. Katerine Torrez Año Revisión: 1 Página 1 de 23 Introducción El cáncer de mama (CM) es el cáncer más frecuente en la mujer. Se estima que se presenta en una de cada 9 mujeres a lo largo de su vida y que, mundialmente, se producen alrededor de casos nuevos por año, los cuales implican más de muertes. Su incidencia, sobre todo, en países en vías de desarrollo, ha aumentado en los últimos años, ocurriendo en ellos el 50% de los casos. En nuestro país, el CM es la principal causa de muerte por cáncer en la mujer, representando el 20.3% de los casos de mortalidad por tumores malignos. La República Argentina tiene la segunda tasa de letalidad en el continente (21.8 por ), lo que se traduce en alrededor de 5400 muertes por año. Es decir, cada año, mueren aproximadamente 5400 mujeres y se estima que se diagnostican alrededor de casos nuevos. En las provincias argentinas, las tasas de mortalidad por CM oscilan entre 32.7 y 13.5 por Existen variaciones entre las diferentes jurisdicciones, donde 9 distritos poseen tasas que superan la tasa nacional: Ciudad de Buenos Aires, Tierra del Fuego, San Luis, Córdoba, San Juan, Mendoza, Santa Cruz, Santa Fe, y Neuquén. En Estados Unidos se calcularon para 2005 unos nuevos casos anuales de CM invasor, nuevos casos de carcinomas in situ y muertes/año en esta década. El CM es el cáncer no cutáneo más frecuente en la población femenina de ese país, con una incidencia estimada de casos en El 52% de las defunciones por CM se producen en las mujeres entre 50 y 74 años. Las tasas de curación para los tumores menores de 2 cm superan el 80%. Asimismo, el diagnóstico de tumores más pequeños, potencialmente, permite aplicar tratamientos menos agresivos. En 1975, el porcentaje de mortalidad por CM en mujeres de entre 30 y 79 años, ajustado por edad, era de 48.3 cada mujeres. En 1990, el porcentaje había aumentado a 49.7 cada , pero luego disminuyó a 38 cada , equivalente a una disminución de 24% desde Una de las explicaciones de este hecho es el diagnóstico precoz con el screening mamográfico y los avances en la terapéutica instaurada. Se destacar el papel de la mamografía en el screening mamario; a pesar del aumento en la incidencia del CM, las tasas de mortalidad han decrecido en las últimas 2 décadas. Se considera que al menos parte de esta disminución es atribuible al impacto de la pesquisa mamográfica que ha permitido el diagnóstico de la enfermedad en estadios tempranos. La mayoría de los tumores son diagnosticados a partir de un hallazgo mamográfico, ya sea mediante la mamografía de screening o la mamografía diagnóstica. Copia N : Nombre Firma Fecha Representante de la Dirección: Fecha: Revisó Aprobó Dr. Leonardo Gilardi Dra. Patricia Giráldez 23/10 07/11

2 Página 2 de 23 Conceptos Básicos en Prevención PREVENCIÓN PRIMARIA: o Son aquellas medidas tendientes a evitar la aparición de la enfermedad en la población en riesgo, con el objetivo de disminuir la probabilidad de que aparezcan las enfermedades. Desde un punto de vista epidemiológico pretende reducir la incidencia. Estas medidas actúan en el período prepatogénico de la historia natural de la afección, antes de la interacción de los agentes y/o factores de riesgo con el huésped, evitando la producción del estímulo causante de la enfermedad. o Hoy en día suelen distinguirse 2 tipos de actividades de prevención primaria: las de protección de la salud, que se ejercen sobre el medio ambiente, y las de promoción de la salud y prevención de la enfermedad, que se llevan a cabo sobre las personas (educación sanitaria, inmunizaciones preventivas, quimioprofilaxis y quimioprevención). o Lamentablemente, para el CM aún no se hay encontrado medidas de prevención primaria que tengan impacto sobre su incidencia. PREVENCIÓN SECUNDARIA: o Son aquellas medidas que tienden a detectar una patología en su fase precoz, o preclínica, actuando sólo cuando la prevención primaria no ha existido o ha fracasado. o Una vez que ha aparecido y actuado el estímulo causante de la enfermedad, la única posibilidad preventiva es la interrupción de su progresión mediante el tratamiento precoz y oportuno en la etapa presintomática, lo cual en la mayoría de los casos mejora el pronóstico de la enfermedad en comparación con el tratamiento efectuado después del diagnóstico habitual. Mediante la aplicación de procedimientos de selección a personas sanas (cribado), es posible la detección precoz de algunas enfermedades crónicas en la etapa presintomática y, una vez establecido el diagnóstico, la instauración del tratamiento precoz. SCREENING: es la búsqueda de una enfermedad en una población aparentemente sana y asintomática, mediante estudios o exámenes que se aplican en una población que se encuentra en mayor riesgo de tener una enfermedad, que hasta el momento no se le ha diagnosticado. La técnica diferencia de manera rápida y sencilla a los individuos que podrían tener una enfermedad de los que no la tienen. Su realización se justifica: o Cuando la gravedad o frecuencia de la enfermedad repercute de modo significativo en la vida de quienes la padecen o Cuando la enfermedad tiene una alta prevalencia

3 Página 3 de 23 o Cuando se dispone de un tratamiento eficaz después de un diagnostico precoz, con un método de fácil aplicación y alta sensibilidad. Un test de screening ideal debe tener alta sensibilidad (mayor a 75% a 80%), baja tasa de falsos positivos (menor a 5%), ser de rápido manejo y caracterizarse por el bajo costo, su no invasividad, ser fácilmente reproducible, sin efectos secundarios y de aplicación no especializada. Por lo tanto definiremos tamizaje en masa organizado, como aquellos procedimientos de búsqueda activa de personas de la población blanco o de riesgo. En contrapartida, el tamizaje oportunístico es el que se realiza individualmente, en general durante la consulta y como parte del control habitual. Factores de Riesgo para CM SEXO: femenino. EDAD: comienza a aumentar a partir de los 35 años. HORMONAL: menarca precoz, menopausia tardía, edad tardía (1er embarazo a término). NULIPARIDAD. HISTORIA FAMILIAR DE CM y MUTACIONES BRCA 1 y BRCA2. HISTORIA PERSONAL DE Cm ANTECEDENTES DE MULTIPLES BIOPSIAS DE MAMA con: HIPERPLASIA ATÍPICA, CARCINOMA LOBULILLAR IN SITU, CARCINOMA DUCTAL IN SITU. RADIACIÓN previa en tórax

4 Página 4 de 23 Screening de CM El CM es una enfermedad difícilmente prevenible. Se han identificado algunos factores de riesgo como la historia familiar, la exposición a estrógenos endógena (larga vida reproductiva, baja paridad) o exógena (terapia hormonal de reemplazo), sobrepeso, ingesta moderada de alcohol y sedentarismo. La modificación de estos factores requiere de un largo proceso y sus efectos tardarán varias décadas en observarse; por lo tanto, los esfuerzos para lograr el control de la enfermedad, en un término más corto, deben centrarse en la detección precoz y la implementación de tratamientos pertinentes. Su curación depende altamente del volumen de la enfermedad al momento del diagnóstico (esta es la variable pronóstica clave en el CM). En los Estados Unidos, el 55% de las mujeres se presentan con estadios 0 y I, un 35% con estadios II, un 6% con estadios III y menos del 5% con estadios IV. En la Argentina, Juárez informa que, en 4 hospitales públicos de la provincia de Córdoba, durante el período , la frecuencia de estadios 0-I, II y III fue de 27%, 32% y 28%, respectivamente. Las posibilidades de curación de las mujeres con CM en estadios 0 y I superan el 90%, para estadio II rondan el 75%, mientras que para el estadio III se reducen a un 30%. Si bien el amplio beneficio de la detección precoz del CM ha sido ampliamente demostrado, los avances en la tecnología en los estudios diagnósticos y los desacuerdos entre los intervalos y la edad de inicio y de finalización en las diferentes guías de recomendación han complicado el screening mamario. Los esfuerzos deben focalizarse, no sólo en la implementación de estrategias de detección precoz, sino también en asegurar que las mujeres con hallazgos sospechosos accedan a un estudio diagnóstico (disponibilidad de equipos para realizar biopsias, técnicos y patólogos para concretar la evaluación) y, en el caso de confirmarse el CM, a un tratamiento oportuno y efectivo (cirugía, eventualmente radioterapia y tratamiento sistémico). En la Argentina no se han realizado acciones sistemáticas para la prevención y control de CM. El diseño de un programa organizado acorde a las necesidades del país requiere de un diagnóstico previo que brinde información útil para su desarrollo. Métodos de Screening Examen Clínico Mamario Si bien el autoexamen y el examen médico tienen un pobre impacto en la detección precoz del CM, resultan importantes en la detección del carcinoma del intervalo (aquel que aparece entre 2 mamografías), en especial en las mujeres jóvenes en donde la

5 Página 5 de 23 sensibilidad de la mamografía es menor. A pesar de que no existe evidencia sobre la reducción de la mortalidad con estos métodos, se recomienda realizarlo sobre la base de que, en los estudios de población, se continúa observando una alta proporción de CM autodiagnosticados con mamografías previamente negativas. Por otro lado, sólo el 5.7% de los CM se detecta exclusivamente por examen clínico mamario. El metanálisis de Barton y colaboradores estimó la sensibilidad del examen mamario en sólo el 54%. El efecto en poblaciones que no tienen acceso a la mamografía está siendo evaluado en la actualidad. La US Preventive Service and Task Force (USPSTF) ha concluido que la evidencia actual a favor de la realización del examen mamario tiene un beneficio adicional en mujeres entre 40 y 49 años. Por otro lado, en estudios aleatorizados se demostró evidencia actual a favor de la realización del examen clínico mamario conjuntamente con la mamografía para aumentar la sensibilidad del método. Autoexamen Mamario El autoexamen mamario es un procedimiento no invasivo de bajo costo y fácil realización; sin embargo, la evidencia actual respecto a su recomendación es controversial. Incluso con entrenamiento apropiado no ha logrado reducir la mortalidad por esta enfermedad. Aun así, algunas organizaciones lo siguen recomendando, especialmente en mujeres menores de 40 años donde la sensibilidad de la mamografía es menor y los tumores de rápido crecimiento son más frecuentes. El objetivo del autoexamen mamario, así como el examen médico, es detectar masas palpables. Un papel adicional del autoexamen es incrementar el reconocimiento de la mama normal para estar alerta a los cambios que puedan detectarse. Existen distintos resultados en la bibliografía con respecto a la efectividad del autoexamen. La incidencia de biopsias benignas es mayor en aquellas mujeres que regularmente realizan dicho examen, en comparación con las que no lo realizan. La USPSTF concluyó que la evidencia actual es insuficiente para recomendar o estar en contra de la enseñanza y realización rutinaria del autoexamen mamario. Tanto el examen clínico mamario como el autoexamen continúan siendo importantes áreas de investigación. La técnica del autoexamen mamario es un método ampliamente discutido en la bibliografía. La Organización Panamericana de la Salud lo recomienda para América Latina y el Caribe. Hill y colaboradores destacaron sus beneficios absolutos y recomiendan alentar a las mujeres a su realización. O Malley y Fletcher del USPSTF discutieron su verdadero impacto, señalando el problema no es la falta de efecto, sino la falta de evidencia de su efecto.

6 Página 6 de 23 Mamografía La sensibilidad de un método diagnóstico es la capacidad de clasificar correctamente a un individuo como enfermo o la probabilidad de que un sujeto enfermo tenga una prueba positiva. En el caso de la mamografía, depende de la densidad mamaria, la calidad del equipo, el entrenamiento del lector, los tipos histológicos especiales (tubulares y mucinosos) y la historia de terapia hormonal de reemplazo. En la actualidad, la mamografía es el principal procedimiento para la detección precoz de CM en mujeres asintomáticas. Tiene una alta sensibilidad (90% a 95%). Estratificando por edades, Rosenberg y colaboradores demostraron una sensibilidad del 81% en las mayores de 65 años, 78% entre los 50 a 64 años, 77% entre los 40 a 49 años y 54% en menores de 40 años. Se ha confirmado que la mamografía puede poner en evidencia microcalcificaciones menores a 100 µm; además, frecuentemente revela las lesiones nodulares antes de ser palpables al examen mamario, adelantando entre 1 a 2 años antes de que la lesión sea reconocible clínicamente. Se estima que en EEUU se realizan aproximadamente 48 millones de mamografias por año, dentro las cuales el 90% son normales y sólo 2% requieren biopsias (dentro de las cuales el 80% serán benignas y un 20% serán diagnosticadas con CM). En otros términos, la mamografía es leída como anormal en un promedio del 11% del screening, lo que requiere continuar con la evaluación diagnóstica; el CM se encuentra en alrededor del 3% de las mujeres con mamografía anormal (representado el 0.3% de todas las mamografías). Por lo tanto, en promedio, una mujer tiene un 10.7% de probabilidades de tener un resultado falso positivo por cada mamografía. Elmore y colaboradores estimaron que luego de 10 mamografías, cerca de la mitad de las mujeres (49%) tendrá un resultado falso positivo, lo que llevará a punciones biopsias o cirugías en el 19% de los casos. Estos factores deben ser tenidos en cuenta en el momento de explicar a cada mujer sobre los riesgos y beneficios de los procedimientos diagnósticos. Se ha demostrado que los tumores de mama detectados por la mamografía en mujeres de entre 40 a 50 años fueron de menor tamaño que los identificados por examen mamario de 3 cm a 2 cm, respectivamente (p < ). Otro aspecto importante es la detección de menor número de ganglios centinela positivos en los tumores detectados por screening (56% a 25%; p < ). Por último la supervivencia global a 5 años fue mayor en aquellas pacientes a las que se detectó CM por mamografía de screening (78% a 97%)

7 Página 7 de 23 Se estima que, en el grupo de mujeres jóvenes, se necesitan personas rastreadas, para evitar un deceso por CM (intervalo de confianza del 95% [IC95]: 764 a 10540), en tanto que para las mujeres mayores de 50, el número es 838 (IC95: 494 a 1676). La especificidad de una prueba diagnóstica es la capacidad para clasificar a un individuo sano como tal. En los estudios aleatorizados, la precisión de la mamografía varía entre un 94% y un 97%; en consecuencia, entre un 3% y un 6% de las mujeres tamizadas sin CM tendrán un falso diagnóstico de sospecha y deberán realizar un procedimiento accesorio (examen clínico, otras tomas mamográficas, ecografía o biopsia). Se denomina valor predictivo positivo (VPP) de una prueba diagnóstica a la probabilidad de que una persona sea realmente portadora de la enfermedad cuando la prueba es positiva. El VPP de un examen mamográfico oscila entre el 2% y el 22% (para la realización de estudios complementarios) y entre 12% y 78% (para la necesidad de una biopsia). El sobrediagnóstico, consecuencia inevitable del tamizaje, es la detección de lesiones que no representan peligro para la salud del paciente. Los estudios de pesquisa tienden a detectar lesiones de lento crecimiento. En el tamizaje mamográfico, la frecuencia de sobrediagnóstico puede llegar al 52%. La Asociación Médica Americana (AMA), el Colegio Americano de Radiología (ACR) y la Sociedad Americana de Cancerología (ACS) apoyan el inicio de la mamografía a los 40 años, al igual que el examen clínico mamario. Paralelamente, el Colegio Americano de Ginecología y Obstetricia (ACOG) recomienda la mamografía a los 40 años y el examen médico a partir de los 19 años. El ACOG recomienda sobre la educación a las mujeres acerca de los riesgos y beneficios existentes con respecto al screening mamográfico antes de la toma de decisiones. Si bien estas sociedades coinciden en el inicio del screening, difieren en la recomendación del intervalo. La AMA, el ACR y el ACS proponen realizarlo anualmente. Sin embargo, la USPSTF y otros organismos recomiendan realizar el control cada 1 a 2 años. Finalmente, el ACOG propone cada 1 a 2 años en la década entre los 40 y 49 años y anualmente en mujeres mayores de 50 años. La mayoría de los países europeos recomiendan realizar el screening con un intervalo de 2 años. A pesar que un intervalo de un año llevaría a un diagnóstico en menores estadios y a una disminución en la mortalidad, este intervalo conduce también a un mayor costo que incluye mayor frecuencia de mamografías, biopsias adicionales y el distrés emocional derivado de los falsos positivos.

8 Página 8 de 23 El ACR incluyó los beneficios y las desventajas del screening mamográfico desde los 40 años: - La mamografía reduce la mortalidad por CM en EEUU en 30% desde Un CM invasivo es encontrado cada 556 mamografías realizadas en mujeres entre 40 a 49 años - La mamografía cada 2 años en mujeres entre 50 a 74 años perdería de 19% a 33% de los CM que se detectan con la mamografía anual. - Iniciar con el screening a los 50 años disminuiría 33 años de vida cada 1000 mujeres evaluadas, que se podría haber salvado iniciando el screening a los 40 años. - El 85% de las mamografías anormales requieren sólo imágenes adicionales para clarificar la presencia o no de CM; sólo un 2% de las mujeres que son tamizadas requieren biopsia. Los resultados de distintos análisis han indicado que intervalos de screening más cortos proporcionan ventajas en la mortalidad en mujeres en la década de los 40 años y sólo una pequeña ventaja en mujeres mayores. Sin embargo, como la incidencia de cáncer en mujeres entre 40 a 49 años es menos de la mitad que entre mujeres de 50 años o más, el beneficio del screening anual en mujeres jóvenes es pequeño y el costo por año de supervivencia resulta alto. La mayoría de los estudios tienen cifras que oscilan entre un 71% y un 96%, para un intervalo de un año. Dicho de otra manera, entre el 71% y el 96% de las mujeres con CM son detectadas con el tamizaje. La proporción de tumores detectados por la mamografía oscila entre un 53% y un 90%. Esto significa que entre un 10% y un 47% de los CM aparecen en el lapso entre estudio y estudio ( tumores del intervalo ). En los estudios de pesquisa de CM, la población tamizada se dividirá en tres grupos: 1. Conformado por la gran mayoría mujeres cuya mamografía es normal o tiene detecciones claramente benignas (categorías BiRads 1 y 2), que deberán continuar realizando estudios con la periodicidad recomendada. 2. Formado por mujeres cuyo estudio mamográfico tiene un nivel de sospecha alto y requieren biopsia (BiRads 4 y 5). 3. Mujeres con hallazgos indefinidos y que necesitan mayores estudios por imágenes (BiRads 0) o controles a intervalos más cortos (BiRads 3). En el screening mamográfico, con el fin de asegurar el mantenimiento de la competencia profesional, la Unión Europea sugiere que los técnicos afectados al tamizaje mamográfico realicen no menos de 44 estudios por semana. Asimismo, las recomendaciones para los médicos que informan los estudios aconsejan un mínimo de 5000 estudios por año. La falta de entrenamiento en pesquisa poblacional puede producir altos porcentajes de mamografías con diagnósticos indefinidos (BiRads 0 y 3).

9 Página 9 de 23 El registro de la cantidad de mamografías realizadas por primera vez es esencial para el monitoreo de las actividades de búsqueda activa de nuevas mujeres que deben ser tamizadas. Un indicador importante para evaluar el desempeño del proceso de pesquisa es el porcentaje de recitación. Las causas por las cuales se recitan mujeres después del estudio mamográfico incluyen problemas técnicos, dudas en la lectura y necesidad de realizar otros estudios de imágenes (nuevas tomas ampliadas o focalizadas, o bien ecografía de la mama). La tasa de recitación debe mantenerse en un nivel lo suficientemente bajo para no recargar los recursos del sistema, sin que eso implique reducir la capacidad de detección del programa. El porcentaje de recitación debe mantenerse por debajo del 10% en la primera ronda y por debajo del 5% en las subsiguientes. El ACR señala mecanismos implementados para asegurar el control de calidad de las pruebas de detección mamográfica. Para ser eficaz, un programa de screening requiere no sólo detectar pequeños CM, sino debe demostrar su influencia en disminuir la mortalidad futura de las mujeres que se sometieron a la pesquisa. Para que un programa de screening mamográfico sea aceptado como eficiente debe cumplir ciertos requisitos entre los que se mencionan en el cuadro 1. Cuadro 1: Indicadores para la evaluación del desempeño de los programas de pesquisa

10 Página 10 de 23 Recomendaciones Internacionales A continuación se presenta algunas de las últimas publicaciones internacionales respecto a la periodicidad de estudios poblacionales en CM. En febrero de 2002, el USPSTF publicó al respecto 3 recomendaciones: 1. Recomienda el screening mamográfico ± examen clínico cada 1 a 2 años para mujeres mayores de 40 años (nivel de evidencia B) 2. Las evidencias actuales son insuficientes para recomendar o descartar el examen mamario clínico solo como método de screening para CM (evidencia I) 3. Las evidencias son insuficientes para recomendar o desestimar la enseñanza y realización del autoexamen mamario (evidencia I) La ACOG, basado en opinión de expertos y por consenso (nivel de evidencia C) estableció que, a pesar de la falta de evidencia a favor o en contra del autoexamen mamario y el examen clínico, ambos tienen el poder de detectar masas palpables por lo que deben ser recomendados. Toda mujer debe tener un examen clínico mamario anual como parte de su examen físico. La ACS en su actualización de 2003 estableció: - Mujeres entre 20 a 30 años: se recomienda el examen clínico mamario como parte de su examen de salud, preferentemente como mínimo cada 3 años. La mamografía de screening no se recomienda en mujeres asintomáticas menores de 40 años (basado en consenso, nivel de evidencia C). - Toda mujer a partir de los 20 años debe ser educada sobre los beneficios y limitaciones del autoexamen mamario, así como se enfatizará la importancia de informar cualquier cambio en sus mamas. Las mujeres deben tener la oportunidad de estar informadas sobre los beneficios, limitaciones y probables daños (falso positivo mamográfico, biopsias con resultados negativos, etc.), ocasionados por el screening mamario. - Mujeres de 40 años: comenzar con la 1ra mamografía. Aquellas mujeres asintomáticas deben continuar con su examen clínico mamario como parte del examen de salud, preferentemente en forma anual. - Para el grupo de 40 a 49 años, la evidencia de la reducción de la mortalidad es débil y los beneficios absolutos resultan pequeños, al igual que para el subgrupo de añosas. Se señala que las ventajas entre los 40 y 49 años son reducidas porque la incidencia de enfermedad en dicho grupo etario es baja. Se destaca también que no habría en este grupo un beneficio asociado con la pesquisa anual o bianual. Los estudios existentes no han revelado una clara ventaja entre el control anual y bianual. Sin embargo, algunos expertos recomiendan la mamografía anual, basados en la menor

11 Página 11 de 23 sensibilidad del estudio y en la evidencia existente que los tumores en este grupo tienen una mayor velocidad de proliferación. También se informa la evidencia actual que el screening mamográfico cada 12 a 33 meses reduce significativamente la mortalidad por CM. Dicha evidencia es fuerte en el grupo de pacientes entre 50 a 69 años, la edad habitual de las participantes de los ensayos clínicos. Para dicho grupo de mujeres parece ser más efectivo el control radiológico anual. Las recomendaciones internacionales para la rutina de screening mamográfico en mujeres con riesgo normal de al menos 40 años de edad se resumen en el cuadro 2. Cuadro 2: Recomendaciones para la rutina del screening mamográfico

12 Página 12 de 23 La edad para discontinuar el estudio es incierta. Se sabe que la edad cronológica por sí sola no debería ser una razón para el cese del screening regular. El diagnóstico de CM invasor en mujeres mayores de 69 años se encuentra en el orden del 45% de todos los nuevos CM, mientras que el diagnóstico de la enfermedad en mujeres en este grupo etario abarca el 45% de todas las muertes por CM. La mortalidad por CM aumenta con la edad, incrementándose de 86 muertes cada mujeres de entre 65 a 69 años a 200 muertes cada en mujeres de 85 años o mayores. Sin embargo, este incremento de la mortalidad se asocia con la coexistencia de otros factores de riesgo de letalidad (condiciones comórbidas que debilitan el estado de salud global). De todos modos, la prevalencia de tumores pobremente diferenciados disminuye, así como aumenta la presencia de receptores hormonales positivos. La evidencia también sugiere que el crecimiento y la diseminación de estos tumores son más lentos en mujeres añosas, comparadas con pacientes más jóvenes. A pesar de estos datos, es importante enfatizar que el CM es potencialmente mortal a cualquier edad ya que, de forma independiente del grupo etario, el mayor tamaño tumoral está asociado con mayor grado nuclear, mayor riesgo de compromiso axilar y peor pronóstico. Así, la prevalencia de tumores menos agresivos no debería resultar en un menor esfuerzo de vigilancia para la detección precoz y tratamiento en mujeres añosas. Sólo en 2 estudios aleatorizados se evaluaron mujeres mayores de 69 años. Las mujeres añosas encaran mayor probabilidad de presentar un CM, pero también tienen mayor riesgo de mortalidad por otras causas. Por lo tanto, en las mujeres de 70 años o más se destaca que el beneficio persiste cuando el estado de salud no está comprometido por estados comórbidos. Aquellas mujeres que gozan de buena salud y pueden ser candidatas a tratamiento deben continuar con el screening mamario. Los datos del Global Summit Meeting on Mammographic Screening, presentadas en la 4th Breast Milan Conference (junio de 2002) revirtieron en forma enfática las conclusiones del grupo sueco de 2001 al señalar que: las críticas a los programas de screening no son congruentes. hay suficiente evidencia mundial del beneficio en cuanto a reducción de mortalidad por CM para el grupo de mujeres de 50 a 69 años. la evidencia es sólo limitada en el subgrupo de pacientes de 40 a 49 años. son insuficientes las evidencias de que el examen clínico sea suficiente. la reducción de la mortalidad alcanza al 21% a 23% en los 2 subgrupos más importantes. Dicha reunión dejó abierto a discutir en el futuro la periodicidad de dichos estudios y la edad de finalización de los programas de screening (P. Boyle, European Institute of Oncology, Milán).

13 Página 13 de 23 Los estudios aleatorizados más importantes publicados hasta la fecha incluyen: El primer estudio de detección con asignación al azar (Health Insurance Plan of Greater New York) comenzó en 1963 y tuvo un seguimiento de 18 años, demostrando un 25% de reducción de la mortalidad por CM en mujeres entre 50 y 64 años de edad en quienes recibieron mamografía de 2 proyecciones anuales más examen clínico. El estudio de Estocolmo mostró un 38% de reducción de mortalidad con mamografía simple cada 24 a 28 meses. En el estudio sueco de los 2 condados (Tabar y colaboradores), usando mamografía de proyección única con un intervalo de 33 meses, se encontró un 32% a 34% de reducción de la mortalidad en mujeres entre 40 a 69 años. Por otro lado, al evaluar la duración del sojourn time (etapa preclínica a la palpación del tumor: de 2.4 años para mujeres entre 49 a 49 años; 3.7 años para 50 a 59 años; 4.2 años para mujeres entre 60 a 69 años y 4 años para mayores de 70 años), el screening anual puede proveer un beneficio sobre el control bianual para mujeres en los 40 años, pero no en aquellas de 50 años o más. En una actualización, los investigadores concluyeron que luego de un seguimiento de 15.8 años existe reducción del 21% en la mortalidad en mujeres entre 40 a 74 años. El porcentaje de disminución no difería sustancialmente con la edad, pese a los menores beneficios absolutos en las mujeres menores de 50 años. Duffy y colaboradores compararon la mortalidad por CM en los períodos previo y posterior al screening en mujeres entre 40 y 69 años en 7 distritos y observaron una reducción de la mortalidad de 44%. Demostraron que 2 tercios de dicha reducción se atribuían al screening, sin dejar de remarcar los adelantos tanto en la terapéutica como el incremento de los cuidados y recomendaciones frente a la patología. En el estudio Malmo se empleó mamografía de 2 proyecciones en el primer examen; el número posterior de vistas se definió según la densidad del tejido, con intervalos de 18 a 24 meses. Se redujo la mortalidad en 20% en mujeres mayores de 55 años. El estudio Edimburgo verificó una reducción de la mortalidad de un 20%, con 2 enfoques (mamográfico y examen clínico de mama) realizados anualmente (cuadro 3).

14 Página 14 de 23 Cuadro 4. Publicación más reciente de los ensayos sobre reducción de la mortalidad por CM en el screening de la enfermedad Mujeres con Riesgo Incrementado - Antecedente personal de CM (incluyendo carcinoma ductal in situ): inician el screening luego del diagnóstico. - Biopsia de mama con hiperplasia atípica, neoplasia lobulillar (carcinoma lobulillar in situ) o histología desconocida: comienzan el screening luego del diagnóstico. - Madre o hermana con diagnóstico de CM a los 50 años o menos: comienzan el screening a los 40 años. - Madre o hermana con diagnóstico de CM antes de los 50 años: comienzan el screening a los 35 años. - Mujer con antecedentes familiares de diagnóstico de alteración del BRCA asociado con incremento del riesgo de aparición de CM: inician el screening luego de la documentación de la alteración genética (a partir de los 18 años). Sobre la base de la opinión de expertos, algunos autores recomiendan el inicio del screening entre 25 a 35 años, aunque debe ser consensuado con la paciente, explicando limitaciones y beneficios. Si bien sólo las pruebas de laboratorio pueden confirmar la presencia de una alteración en estos genes, los factores que reflejan una herencia autonómica dominante son: - Dos o más familiares con CM o cáncer de ovario - Antecedente de CM antes de los 50 años en familiar de 1er grado - Antecedente familiar con CM y cáncer de ovario; - Uno o más familiares con 2 cánceres (CM y cáncer de ovario o 2 CM independientes); - Antecedente de familiar masculino con CM; - Historia familiar de CM o cáncer de ovario en judíos asquenazíes.

15 Página 15 de 23 Estas mujeres menores de 50 años a quienes se les realiza el screening y seguimiento tienden a ser diagnosticadas en estadios menores y con características tumorales más favorables que aquellas no sometidas a un estricto seguimiento. Algunos expertos sugieren que el screening mamográfico comience entre 5 a 10 años anteriores a la edad de diagnóstico del antecedente familiar. No existen estudios conocidos que evalúen el control semestral contra el anual. Sin embargo, comparando el bianual versus el anual, los estudios existentes favorecen el screening anual. Este subgrupo de mujeres puede beneficiarse con estrategias de seguimiento distintas a las ofrecidas a las pacientes con riesgo habitual, como la iniciación temprana del screening, intervalos de control más cortos, o complementación de otro tipo de estudio diagnóstico (ecografía mamaria, resonancia magnética nuclear [RMN]). Existen diversos países realizando estudios sobre el valor de la RMN; si bien revelan una alta sensibilidad del método comparado con la mamografía, existen importantes preocupaciones con respecto al costo y la accesibilidad. Se suma a ello la imposibilidad en muchos países de realizar biopsias dirigidas por RMN. Como existe una alta frecuencia de resultados falsos positivos, se necesita aún mayor investigación, sin contar el grado de ansiedad y calidad de vida que se le ofrece a la paciente luego de estos resultados. Por lo tanto, las evidencias actualmente disponibles son insuficientes para justificar una recomendación para alguna de estas modalidades diagnósticas. Propuesta de Tamizaje

16 Página 16 de 23 Programa de Screening En Argentina El Subprograma Nacional de Detección Temprana de CM fue creado en el marco del Programa Nacional de Control de Cáncer, mediante la Resolución Ministerial 59/03. Su creación se efectuó en relación a las Políticas Sustantivas e Instrumentales (Decreto 1269/92 PEN), dentro de las cuales se contemplaba la necesidad de disminuir los riesgos evitables de enfermar o morir. Las guías de screening mamográfico del Programa Nacional de Control de Cáncer tienen como metas: - A los 10 años de implementación efectiva del Programa Nacional de Detección Precoz de Cáncer de Mama: disminuir la mortalidad, un 10% del valor del último año disponible. - Aumentar la detección de los tumores mamarios menores de 1 cm (no se especifica el porcentaje que se desea alcanzar). - Tratar el 100% de los cánceres detectados, según normas vigentes. - Lograr la cobertura de 1 tamizaje (examen clínico con mamografía) en la vida de las mujeres entre 50 y 70 años, del 40% para el 5to año de inicio del programa y el 70% a los 10 años de inicio del programa. En la Argentina, todos los programas realizan tamizaje oportunístico. Según nuestro conocimiento, no se han desarrollado estrategias de invitación sistemática. El programa de la provincia de Buenos Aires recomienda el Tamizaje de Masa Organizado (TMO) y la invitación por carta o por visita domiciliaria programada ; sin embargo, no se poseen datos sobre su implementación. Las recomendaciones del programa nacional se resumen a continuación: Método recomendado: examen clínico y mamografía mediolateral oblicua y craneocaudal, para cada mama. Edad recomendada: mínimo: Opcional: (donde los recursos y la evaluación epidemiológica lo justifiquen). Frecuencia: mínimo: bianual; opcional: anual. Población en riesgo: mujeres con antecedentes familiares de primer grado, especialmente si se produjo en la premenopausia, y aquellas con carcinoma lobulillar in situ e hiperplasia con atipia. En cuanto a las recomendaciones programáticas, en líneas generales, los programas provinciales recomiendan la realización de mamografía con examen clínico mamario o sin

17 Página 17 de 23 él, en mujeres entre 40 y 75 años (algunas provincias recomiendan entre 50 y 70), de manera anual o bianual. Estas sugerencias son extrapolaciones de indicaciones internacionales y no parecen definidas en función de los perfiles poblacionales de mortalidad y recursos accesibles, en cada jurisdicción. En la evaluación del diagnóstico mamográfico se recomienda realizar el seguimiento de las mujeres según el siguiente esquema: Mamografía negativa (BR 1) o con hallazgo benigno (BR 2): control periódico. Mamografía con hallazgo probablemente benigno (BR 3): seguimiento en un lapso de 6 a 12 meses. De mantenerse estable, se debería realizar mamografía anual por un período de 2 a 3 años. Mamografía con hallazgo sospechoso de neoplasia (BR 4): es preciso efectuar algún estudio citohistólogico guiado por imágenes, como punción aspiración con aguja fina citológica, punción biopsia histológica o punción biopsia radioquirúrgica (BRQ). Mamografía con hallazgo altamente sugestivo de malignidad (BR 5): se recomienda BRQ o punción histológica Algoritmo de Estudio Al detectarse un nódulo mamario palpable o una imagen radiológica (nódulo, microcalcificaciones, distorsiones, asimetrías) puede requerirse completar el estudio con: Mamografía con compresión y/o magnificación, para categorizar mejor dicha imagen. Ecografía Mamaria: Evaluación de masas palpables Evaluación de nódulos no palpables Evaluación de anormalidades mamográficas Evaluación de dolor localizado mamario Primer método en mujeres menores a 30 años de edad Aclarar la naturaleza (sólida o líquida) Definir características equívocas del nódulo Rx Definir características ecográficas de las lesión Evaluar integridad de los implantes mamarios de siliconas Mamas de alta densidad radiológica Conciliación radiológica-ecográfica Evaluación de procesos inflamatorios Evaluación de la mama embarazada y lactante Evaluación de la mama masculina Guía para procedimientos intervencionistas

18 Página 18 de 23 La ecografía no sirve para evaluar las microcalcificaciones y no es método de screening. Técnica de Ecklund: se utiliza en pacientes con prótesis mamaria para el desplazamiento posterior y superior de la prótesis. RMN: Evaluar la extensión local de la enfermedad en el cáncer preoperatorio Evaluar los implantes mamarios Evaluar la mama operada e irradiada En el carcinoma oculto por imagenología convencional Screening en mujeres jóvenes de alto riesgo Monitoreo de respuesta al tratamiento quimioterápico Descartar enfermedad mamaria en caso de sospecha El ACR Breast Imaging Reporting and Data System (BIRADS) intenta estandarizar la interpretación mamográfica y reducir el rango de estudios falsos positivos recomendando una incidencia menor de un 10%. Un estudio falso positivo implica la necesidad de convocar nuevamente a la paciente para una evaluación radiográfica adicional o ultrasonido. El rango de falsos positivos puede ser reducido a un 3% a 4% con un estudio subsecuente o comparando con un estudio previo. La interpretación mamográfica debe estar a cargo de radiólogos experimentados. Se recomienda el uso de 2 proyecciones leidas en forma comparativa y, si es posible, comparada con estudios anteriores. Se aconseja la interpretación de las imágenes incluyéndolas dentro de una de las siguientes 7 categorías (BIRADS): 0 (incompleto); 1 (negativo); 2 (hallazgos benignos); 3 (probablemente benigno); 4 (sugestivo de malignidad); 5 (altamente sospechosa de malignidad); 6 (carcinoma confirmado). Ecografia en el Screening del CM La ecografía mamaria es un método ampliamente utilizado en la actualidad en el diagnóstico de las lesiones palpables al examen clínico y como complemento de la mamografía. Actualmente se están llevando a cabo 2 estudios (NIH y ACRIN) para evaluar su papel en el screening mamario. Como método de pesquisa está limitado por no detectar microcalcificaciones; además, es altamente operador-dependiente, requiere personal entrenado para su realización y se asocia con baja especificidad (34%). Sin embargo es el mejor método como guía de procedimientos intervencionistas.

19 Página 19 de 23 El screening ecográfico ha demostrado un incremento del 30% de detección de CM invasor en mujeres con mamas densas, en quienes la sensibilidad mamográfica es menor y el riesgo de cáncer es mayor. Sin embargo, el numero de falsos positivos varía entre 2.4% y 12.9% comparado con 0.7% a 6% para la mamografía. Actualmente se recomienda que la ecografía de screening para CM se reserve para casos especiales (pacientes cancerofóbicas, mujeres con antecedente de CM oculto). Mamografía Digital La mamografía digital recientemente aprobada por la FDA ha demostrado que su mayor beneficio es detectar cáncer en una etapa más temprana que otros métodos. La USPSTF concluyó que la evidencia actual es insuficiente para los beneficios adicionales y riesgos de la mamografía digital en el screening de CM. No obstante, en grupos seleccionados tales como mujeres jóvenes menores de 50 años con mamas densas, la mamografía digital ha demostrado ser un estudio prometedor. En el Digital Mammographic Imaging Screening Trial (DMIST) realizado en alrededor de mujeres asintomáticas mayores de 40 años, se compararon la mamografía digital y la convencional. Ambas pruebas tuvieron similar especificidad (70% y 66% respectivamente) y una especificidad parecida (92 % para ambas). Sin embargo en mujeres menores de 50 años, la mamografía digital mostró mayor sensibilidad (78% contra 51%). Aun así, su papel en el cribado de CM aún no ha sido demostrado. RMN Si bien la RMN con gadolinio tiene una sensibilidad del 90% a 95% y una especificidad del 70% al 90%, no se considera un método de screening. La RMN con contraste en el estudio de la mama cumple por su alto VPN (sensibilidad) el objetivo de descartar patología tumoral invasor. Hay diferentes técnicas y protocolos de evaluación, pero siempre que se examine el parénquima mamario se debe utilizar contraste paramagnético (gadolinio). La alta sensibilidad de la RMN se ve moderada por una baja especificidad. Los criterios morfológicos, tales como los contornos lesionales (espiculados, lisos) y las imágenes de alta resolución, mejoran la especificidad sin disminuir la sensibilidad. No es una técnica de primera indicación y su empleo debe quedar para los casos en que los estudios previos no sean concluyentes.

20 Página 20 de 23 Aun cuando la RMN duplica la sensibilidad diagnostica cuando es usada como screening en mujeres con alto riesgo de CM, no se recomienda en la pesquisa de la población general por su alto número de falsos positivos y su costo elevado. Actualmente se la considera una excelente herramienta diagnóstica en casos especiales (diagnóstico de la recurrencia local, seguimiento de las mamas con prótesis, evaluación de la extensión de la enfermedad prequirúrgica ante sospecha de multicentricidad y multifocalidad). La RMN como screening adicional a la mamografía está indicada y aprobada (NCCN, 2009) ante: Mujeres con mutación conocida BRCA 1 ó BRCA 2 Mujeres con familiares de primer grado con mutación BRCA 1 ó BRCA 2 Historia personal de carcinoma lobulillar in situ Pacientes sometidas a tratamiento radiante en tórax entre los 10 y 30 años de edad En mujeres con mutación conocida personal o familiar de primer grado del gen P53 o PTEN (síndrome de Li-Fraumeni y síndrome de Cowden) Conclusiones La detección precoz del CM resulta en tumores más pequeños con mayor potencial de curación, sólo si a esta detección temprana se le asocian procedimientos diagnósticos y terapéuticos eficientes y oportunos. Al ser difícilmente prevenible, el mayor esfuerzo se concentra en la detección precoz y la implementación de tratamientos adecuados. En la actualidad, la mamografía es el principal procedimiento para la detección precoz de CM en mujeres sin síntomas. Tiene una alta sensibilidad (90% a 95%), sus falsos negativos se deben por lo general a la densidad radiológica de algunas mamas, errores de interpretación o a tipos anatomopatológicos especiales. Existen diferentes guías internacionales basadas en la evidencia en las cuales se fundamenta la implementación del screening mamográfico. El examen mamario clínico debe usarse junto con la mamografía para el screening de la enfermedad, si bien su utilidad es discutida en sucesivas publicaciones. Aunque carece de evidencia fuerte, se lo recomienda especialmente en menores de 40 años. La elaboración de guías de práctica para el tamizaje, diagnóstico y tratamiento es un aspecto central del control del CM. Estas guías tienen múltiples funciones: en primer lugar, son un instrumento educativo para el enfoque de las mujeres enroladas en el programa. Además, establecen estándares que sirven como objetivos a lograr y como indicadores para la evaluación. Finalmente, el conocimiento de cómo se coordinará a la mayoría de las mujeres incorporadas, permite organizar el sistema y hacer previsiones sobre los recursos necesarios para volverlo operativo.

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