INTRODUCCIÓN. 10% diagnósticos de novo. (80 s de 16 meses) 5 10% >5 años 2 5% >10 años

Transcripción

1 Plataforma de Oncologia USP-Hospital San Jaime

2 Incidencia: Mortalidad: Heterogeneidad: Utilidad: INTRODUCCIÓN 30% tumores localizados 10% diagnósticos de novo Supervivencia Media meses (80 s de 16 meses) 5 10% >5 años 2 5% >10 años Variable respuesta terapéutica. Amplio rango de supervivencia. Pronóstica (no se han incorporado al estadiaje). Predictiva: selección terapéutica, valoración de la respuesta

3 MARCADORES TUMORALES CA15.3/CA % de los casos. Test de detección de MUC 1 bien estandarizados. No válido como screening ni como diagnóstico o estadiaje (antecede 5 6 meses al diagnóstico clínico de recurrencia). Enfermedad avanzada: uso complementario o seguimiento de la enfermedad cuando no es medible. Elevaciones transitorias a los 4 6 semanas. ASCO GUIDELINES 07

4 MARCADORES TUMORALES CEA Elevado menos frecuentemente (50%). Mismas recomendaciones que CA15.3 MARCADORES PROLIFERACIÓN Ciclinas D y E, p27, p21, Topo2, Fracción S, Ploidia, Ki67, etc. HER2/ECD (ELISA) 25% de la pacientes (detección precoz de recurrencia?) Marcador de enfermedad HER2+ (peor pronóstico, resistencia a terapia endocrina, etc) ASCO GUIDELINES 07

5 CÉLULAS TUMORALES CIRCULANTES (CTCs) DEFINICIÓN DETECCIÓN: IHQ (CK8, 18, 19) RT-PCR CELLSEARCH ASSAY (FDA) -antiepcam Immunomagnetic Beads -anti CK y anti CD45 con fluorescencia -API -CTC+ 5 CTC/7.5 ml sangre ASCO 07 GUIDELINES: Aún insuficiente información para su uso rutinario.

6 CTCs SABCS 07 VALOR PRONÓSTICO PREDICTIVO DE RESPUESTA Miller, et al. JCO 2010

7 RECEPTORES HORMONALES RECEPTOR ESTROGENO (ER) Factor pronóstico 2/3 de mujeres <50 años y 80% postmenopáusicas. ERE es un factor de transcripción. Predice respuesta a antiestrógenos ( 2) 1/3 de RE+ no responde al tratamiento.

8 RECEPTORES HORMONALES RECEPTOR PROGESTERONA Expresión inducida por estrógeno (activación del RE) RP+, RE es raro. RP predice una mejor respuesta a SERMs tanto en adyuvancia como metastásico.

9 HER 2

10

11 Nat Rev Clin Oncol Feb;

12 Preclinical studies showed that the combination induced apoptosis in HER2 overexpressing breast cancer cell lines. The combination of lapatinib and trastuzumab are synergistic in breast cancer. (a finding that is supported by clinical data as well). Lapatinib inhibits the constitutively activated, truncated HER2 receptor p95erb2. Lapatinib stabilizes HER2 protein at the cell membrane, which results in enhanced antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity induced by trastuzumab.

13 Lapatinib + trastuzumab improves OS compared to lapatinib in patients progressing on or after trastuzumab Blackwell KL, et al. J Clin Oncol 2010; 28;

14 Pertuzumab, an anti-her2 humanized mab that binds to an epitope located in domain 2 of HER2. It sterically blocks a binding pocket necessary for receptor dimerization and signaling. It therefore prevents HER2 dimerization, including HER2/HER3 heterodimerization. Clin Cancer Res Dec

15 Clin Cancer Res Dec

16 Clin Cancer Res Dec

17 Clin Cancer Res Dec

18 Anti-HER3 (ErbB3) strategies in clinical development Human antibody (IgG 1 ) AMG-888 (AMGEN-U3) Human antibody (IgG 2 ) MM-121 (Merrimack-Sanofi) HER3 antisense EZN-3920 (Enzon Pharmaceuticals)

19 IGF-1R

20 The insulin-like growth factor receptor (IGF-1R) pathay plays important roles in cell proliferation and survival. Dysregulation/overexpression of this pathway has been associated with poor prognosis, attributed to its association with drug resistance. There is currently ongoing phase 1/2 clinical trial of IGF-1R monoclonal antibody (AMG-471) in combination with trastuzumab in patients who have developed progressive disease on trastuzumab.

21 Clin Cancer Res Dec

22 PI3K/Akt/mTOR Alvarez, JCO 10

23 The proposed mechanisms of action of trastuzumab and lapatinib is inhibition of PI3K activity and activity of the downstream kinases in HER2 amplified breast cancer. Thus are potentially attractive targets. Up-regulation of this pathway is also an important mediator of resistance to HER2 directed therapy. Inhibitors of this pathway has shown synergistic activity with trastuzumab in preclinical studies. Novel inhibitors of this pathway are in clinical development in combination with trastuzumab.

24 PI3K/AKT pathway inhibitors in clinical development

25 c-met SINALING PATHWAYS Eder J P et al. Clin Cancer Res 2009;15:

26 HGF/c-MET inhibitors in clinical development AMG102 Antibody human HGF Phase I/II MetMAb Antibody human c-met Phase I ARQ197 Selective kinase inhibitor Phase I/II JNJ Selective kinase inhibitor Phase I PF Selective kinase inhibitor Phase I SGX523 Selective kinase inhibitor Discontinued PF Multikinase inhibitor Phase I/II XL184 Broad-spectrum kinase inhibitor Phase I-III XL880 Broad-spectrum kinaseinhibitor Phase I/II MP470 Broad-spectrum kinase inhibitor Phase I MGCD265 Broad-spectrum kinase inhibitor Phase I MK-2461 Broad-spectrum kinase inhibitor Phase I/II

27 ANGIOGENESIS

28 ANGIOGENESIS Alvarez, JCO 10

29 Ansamycins bind the ADP/ATP switch site in Hsp90 Protein Protein ATP Hsp90 ATP Hsp70 Hip, etc Protein Hsp90 p23 IP Protein 17AAG Hsp90 17-AAG Proteins degraded: EGFR/HER2 MET Raf kinase Steroid Receptors Akt CDK4 Hif1a p23 IP p23 IP Release of the mature/refolded protein Protein Ubiquination/ degradation

30 Heat- Shock proteins 90 is a chaperone protein that is critical for the folding of other proteins. HER2 is one of the most important HSP-90 client proteins. Inhibition of HSP 90 by geldanamycin has shown in induce apoptosis in BC cells, particularly if they are dependent on HER2 pathway. A phase II trial of trastuzumab and tanespimycin enrolled 29 patients who either received one prior trastuzumab-containing regimen for HER2-positive metastatic breast cancer or had progressive disease within 3 months following adjuvant trastuzumab. A response rate of 24% and a clinical benefit rate of 57% were observed in this trial.

31 Src tyrosine kinase pathways Finn R S Ann Oncol 2008;19:

32 Src activation by several pathways can lead to diverse effects on a tumor s clinical behavior. Finn R S Ann Oncol 2008;19:

33 Src inhibitors: clinical trials.

34 Poly ADP Ribose Polymerase (PARP) Enzima crítico en la reparación del DNA en déficit de BRCA. TNBC/tipo basal presenta un déficit de expresión (m-rna) de BRCA1 Inhibidores PARP-1 en desarrollo clínico son el Olaparib y el BSI 201. La inhibición de PARP potencia la actividad de Platinos, Alquilantes, TOPO-inh y Radioterapia.

35 Normanno, End-related Cancer 09

36

37 Normanno, End-related Cancer 09

38 cdna (oligonucleotide) microarray

39 BILBAO

40 cdna (oligonucleotide) microarray

41 Genes sobreexpresados más de 2 veces (en relación al tejido normal): Símbolo del gen AURKA BRCA1 TYMS PSMB1, PSMB2 TUBB3 DHFR BRAF ERBB2 PIK3R2, PIK3R3 ESR1 EGF HDAC1 NQO1 TOP2A TIMP1 ABCB1 LAPTM4B CYP2B6, 3A4, 3A5 Fármaco relacionado Inhibidortes especficos Platinos y Taxanos 5FU, Pemetrexed, otros Bortezomib Taxanos Metotrexate, Pemetrexed Sorafenib Lapatinib Inhibidores PI3K Inhibidores ESR1 y hormonales Inhibidores EGF Inhibidores HDAC Mitomicina C Antraciclinas, Epipodofilotoxinas Adriamicina Multidrug resistance Protein Adriamicina Ciclo-, Ifosfamida y otros. Genes con expresión disminuida más de 2 veces (en relación al tejido normal): VEGFA, VEGFB Bevacizumab Utilizando el algoritmo SPEED parta identificar vías de señalización, se ha encontrado de manera siginificativa la siguiente: Via Geneslista Background p-value FDR Wnt e

42 CONCLUSIONES Durante la pasada década se han producido avances dramáticos en el conocimiento y desarrollo terapéutico del cáncer de mama. Pero el entusiasmo inicial se ha seguido de unos resultados terapéuticos pobres: pacientes no seleccionados o inadecuadamente seleccionados.

43 CONCLUSIONES La determinación de las células tumorales circulantes pu8ede posibilitar no sólo el seguimiento y la respuesta tumoral al tratamiento, sino la obtención de material para estudio molecular (IHQ, genómica, etc.). Las tecnologías de alto rendimento pueden ayudarnos a seleccionar los fármacos y las dianas biológicas con criterio más adecuado.