Universidad Nacional Autonoma de Mexico. Facultad de Medicina. Instituto Nacional De Cancerologia TESIS

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1 Universidad Nacional Autonoma de Mexico Facultad de Medicina Instituto Nacional De Cancerologia TESIS Manejo de las masas retroperitoneales residuales Posquimioterapia en pacientes con tumores de células germinales del testículo y recurrentes a cirugía primaria (Redo). QUE PARA OBTENER EL DIPLOMA DEL CURSO DE POSTGRADO DE ALTA ESPECIALIDAD EN UROLOGIA ONCOLOGICA PRESENTA Dra. Anna Scavuzzo TUTOR Dr. Miguel Angel Jiménez Ríos

2 Antecedentes: El manejo de las masas residuales postquimioterapia en el retroperitoneo, en pacientes con cancer de testiculo (GCTT) ha evolucionado en los últimos tres decenios. Un enfoque multidisciplinario que involucra la quimioterapia basada en cisplatino, la reseccion de las masas residuales y la disección de los ganglios linfáticos retroperitoneales después de la quimioterapia (PC-LRP) ha aumentado las tasas de supervivencia a largo plazo por arriba del 80%. La mejor selección de los pacientes y el momento de la cirugía han reducido la morbilidad y mejorado los resultados oncológicos (1). Sin embargo, aún existen áreas de controversia dentro del campo. Un punto critico es el manejo de las masas recurrentes posteriores a cirugia retroperitoneal. Justificación: Evaluar los resultados oncológicos en la resecion de las masas retroperitoneales residuales en pacientes con tumores germinales de testiculo y de los tumores recurrentes post-cirugia. Objetivo : Presentar la experiencia en pacientes seleccionados para la disección de masas residuales en retroperitoneo postquimioterapia y en un subgrupo sometido a disección de ganglionar retroperitoneal, secundario a recurrencia del tumor después de linfadenectomia retroperitoneal inicial (Cirugia Redo). Material y Métodos: Se evaluaron 181 hombres con GCTT retroperitoneal residual que fueron diagnosticados entre 2007 y Todos se agruparon en tres grupos pronósticos basados en la Clasificación de Cell International Germ (IGCCCG s). Los datos clínicos y patológicos fueron obtenidos de forma retrospectiva. Se registraron los datos de manejo, seguimiento y mortalidad. El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS 20 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.). La mortalidad y supervivencia

3 cancer específica se estimaron utilizando el método de Kaplan- Meier, a partir de la fecha de la orquiectomía (diagnóstico). Resultados: De los 181 procedimientos, 25 fueron seminomas y 156 no seminomas; 30 casos requirieron de cirugía Redo. 61/156 pacientes (39.2 %) fueron considerados en el grupo de buen pronóstico y 49 (27 %) en el grupo pobre (fig.1). De los pacientes con seminoma, 15 fueron considerados de buen pronóstico,10 intermedio. 13 pacientes no recibieron quimioterapia; 33 (18 %) habían recibido quimioterapia adicional con vepeside, ifosfamida y cisplatino (VIP ) debido a la elevación persistente de los marcadores séricos (fig.1) % (N = 169) tuvieron niveles normales de marcadores tumorales previos a la disección retroperitoneal. Después de la quimioterapia, el tamaño de las masas residuales varió de 0 a 20 cm. Las masas retroperitoneales con tumor viable fueron 9.9 % (n = 18 pts ), con teratoma fueron 43.1 % (n = 78) y con necrosis completa 40.3 % (n = 73). De los 78 pacientes con teratoma post-quimioterapia, 33 pertenecían al grupo de buen pronóstico, 21 al intermedio y 24 al de pobre. La resección completa se realizo en 85.6 % de los casos, 17 (9.4 %) casos se consideraron irresecables : 4 de buen pronóstico, 6 intermedio y 7 de mal pronóstico; 37 pacientes recibieron quimioterapia adyuvante después de la cirugía retroperitoneal residual y el 15.5% (n = 28 ) de los pacientes fueron sometidos a resección quirúrgica adicional para las metástasis no retroperitoneales (pulmón, mediastino, hígado y sistema nervioso central); 10 de 28 pacientes murieron. Hubo 36 (19.9 %) pacientes con recidiva retroperitoneal después de la cirugía primaria el 25% de los casos tenían teratoma en histología retroperitoneal inicial. Se hubo significancia estadística entre la histología del retroperitoneo después de la

4 cirugía retroperitoneal-qt residual y recurrencia retroperitoneal ( p.002 ). Veintiocho (93.3%) pacientes con recurrencia retroperitoneal se sometieron a la cirugía. De los 30 pacientes que fueron sometidos a cirugía Redo, 8 tuvieron enfermedad de riesgo favorable, 9 y 13 con intermedio y alto riesgo, respectivamente. Existio tumor viable en la cirugía Redo en 7 casos. En 3 casos solo se encontro necrosis, 18 con teratoma, 2 sin tumor y tres con histología completamente diferente a la el tumor primario y masa retroperitoneal (Fig.1). La mediana de observación fue 42.6 meses (rango meses), 31 (17 %) de los 181 pacientes murieron por la enfermedad; 8,5 % estaban en el grupo de buen pronóstico,11.5% en grupo intermedio y 36 (7 %) en el de pobre. Diez de 31 que fallecieron (17.2 %), tuvieron masas retroperitoneales con tumor viable. Las probabilidades de sobrevida cancer especifica a los 5 años fueron respectivamente del 90 % (IC 77-93%) y 79% para los pacientes con seminoma y no seminoma. Las probabilidades de sobrevida cancer especifica a los 5 años en los casos con tumor residual viable y con teratoma fueron del 35 % ( IC del 27,4 al 44 %) y 85 % respectivamente. La mortalidad cancer específica para los pacientes que fueron sometidos a cirugía Redo fue del 23% (n= 7) y la supervivencia del 70 % ( Fig. 2). Discusion: Los avances en los enfoques médicos y quirúrgicos en el cáncer de testículo han reducido la mortalidad de más de 50% a menos del 20% (2). Despues de la orquiectomia, las guias de la NCCN (National Cancer Center Network) y del EGCCCG (European Germ Cell Cancer Consortium Group) recomiendan la quimioterapia de inducción para la etapa IIC o para las grandes masas retroperitoneales tanto en el seminoma como en el no seminoma (3). Al final de la quìmioterapia, en el 70% se observa una respuesta completa, definida como la normalización de los marcadores tumorales séricos y la resolución radiológica de las

5 masas retroperitoneales (4). El 30% presenta una masa residual que podría corresponder a cualquiera de las cuatro entidades patológicas: necrosis / fibrosis, teratoma o tumor viable (1). La frecuencia de estas histologías varían en los reportes de la literatura. En caso de seminoma, las masas retroperitoneales residuales post-quimioterapia o radioterapia, segun la EGCCG, no deben nesariamente ser resecadas, sino pueden ser vigiladas con estudios de imagen y marcadores tumorales (5). El PET con 18- fluoro-deoxyglucosa (FDG-PET) juega un papel muy importante en el seguimiento del semimoma, debido a que tiene una sensibilidad y especificidad del 80 % y 90% respectivamente, permitiendo distinguir tumor viable de las masas con reacion desmoplasica. Se recomienda solo la vigilancia activa en caso de que el estudio con FDG- PET sea negativo; en caso de ser positivo, se recomienda que, despues de 4-6 semanas post-quimio o radioterapia, se obtenga una muestra de la masa residual por biopsia o resecion para establecer la histologia que defina el tratamiento posterior (5). En nuestra serie de resecion de masas residuales en pacientes con diagnostico inicial de seminoma, solo en un caso tenia tumor viable y en 3 casos se encontro teratoma; en ningun paciente se realizo FDG-PET. Por otro lado, en caso de masas retroperitoneales no seminomatosas, las indicaciones de la cirugia postquimioterapia, incluyen a) aquellos pacientes que no presentan ningún cambio o que desarrollan un incremento de la masa tumoral con marcadores normales; y b) las masas resecables quimiorrefractarias, indipendentemiente del tamaño (6,7). La distribucion de la histologia post reseccion (PC-LRP) reportada por Steyerberg et al fue : 45% necrosis, 43% teratoma y 13% tumor viable (8). En otra serie de 87 casos, se reportaron 67% de necrosis, 23% teratoma maduro y 7% tumor viable (9) los mismos autores sugerien realizar la cirugia retroperitoneal post-quimio en patientes con lesiones 20 mm (9). Los porcentajes de necrosis, teratoma y tumor viable descritos en nuestra serie es

6 similar a las descritas en la literatura, con una sobrevida cancer especifica ligeramente mayor. Una política ideal sería la resección quirúrgica de todas las masas retroperitoneales con tumor viable (teratoma maduro o cáncer) y un tratamiento conservador de las masas con necrosis, sin embargo no tenemos estudios de imagen ni modelos predictivos que permitan la selecion adecuada de estos pacientes (8,9). La cirugia de las masas retroperitoneales residuales (PC-LRP) es todo un reto quirúrgico que requiere un conocimiento detallado de la anatomía retroperitoneal, entrenamiento con las técnicas quirúrgicas vasculares e intestinales, así como una profunda experiencia en el manejo de los pacientes con cáncer testicular (10). La tasa de complicaciones es de 20%. Debe realizarse de manera inmediata para aumentar la sobrevida cancer-especifica, sin esperar la progresion de la enfermedad (11). La cirugía de retroperitoneo en cancer de testiculo ha sido objeto de controversia: en los años 80 se realizaba la disección ganglionar bilateral completa; Wood et all describen una incidencia solo del 8% de extensión contralateral en 113 pacientes con enferemedad voluminosa sometidos a diseccion (PC-LRP) bilaterales (12). Fossa (13) et al y Rabbani (7) et al reportaron, respectivamente, una incidencia del 5,7% y del 2,6% de teratoma residual fuera de los límites de una disección modificada. Beck et al (14) sugieren que la disección retroperitoneal modificada en pacientes con baja carga tumoral no se asocia a una tasa de recurrencia superior. Nuestra serie demuestra que la resección completa de las masas retroperitoneales residuales es oncologicamente eficaz y no aumenta el riesgo de recurrencia. No realizamos ninguna linfadenectomia retroperitoneal bilateral. El 25 % de los casos que recurrieron tenian teratoma. A pesar del carácter histológicamente benigno del teratoma, hay ventajas importantes en la resección completa porque los teratomas no resecados pueden crecer, obstruir, o invadir estructuras adyacentes y ademas tienen un riesgo del 3% de transformarse

7 en sarcoma o carcinoma (15) ; en nuestra serie hubo un solo caso de teratoma que despues de cirugia Redo se reporto como sarcoma. La cirugia Redo es un procedimiento que se realiza con poca frecuencia. Las indicaciones incluyen: masa residual retroperitoneal después linfadenectomia retroperitoneal y la quimioterapia, marcadores tumorales normales y evidencia de que la masa es resecable. La historia natural de las masas retroperitoneales recurrentes en tumores no seminomatosos no es bien definida y no hay estudios que describen la evolucion a largo plazo en caso de no dar tratamiento; sin embargo datos retrospectivos nos indican que las masas recurrentes deben ser manejadas quirurgicamente (16). El tipo histológico mas reportado en cirugia Redo, segun las series de casos de McKiernan et al. y de Willis et al., fue el teratoma (17,18). Al contrario de cuanto hemos descrito en nuestro estudio, la mayoria de las series no demuestran ninguna correlación estadistica entre los hallazgos histológicos de la resección retroperitoneal post -QT y de la recurrencia post cirugia Redo (19). Conclusiones: En caso de masas residuales en seminomas, se puede llevar a cabo vigilancia activa o resecion completa de la masa. En los tumores no seminomatosos, un tercio de las masas retroperitoneales residuales a quimioterapia tienen teratoma o tumor viable, mientras el 2/3 necrosis o fibrosis, por lo tanto es necesaria la cirugia debido a que no hay hasta ahora criterios clinicos, radiologicos o serologicos para predecir la histologia. Hemos demostrado un resultado clínico excelente en los pacientes sometidos a disección retroperitoneal residual postquimioterapia en sustitucion de la linfadenectomia retroperitoneal estándar. Nuestra serie actual muestra que el teratoma residual en la cirugía retroperitoneal residual a QT es factor de riesgo de recurrencia de la enfermedad, por lo que creemos que en estos casos se requiere una disección retroperitoneal ampliada. La mortalidad en pacientes sometidos

8 a cirugía Redo fue alta debido a que la mayoria de ellos se encotraban en los grupos de riesgo intermedio y alto, y el hallazgo de tumor viable. Bibliografia 1. Hugh J. Lavery, Robert R. Bahnson, David S. Sharp, and Kamal S. Pohar. Management of the residual postchemotherapy retroperitoneal mass in germ cell tumors. Ther Adv Urol October 2. Carver B.S., Serio A.M., Bajorin D., Motzer R.J., Stasi J., Bosl G.J., et al. (2007a) Improved clinical outcome in recent years for men with metastatic nonseminomatous germ cell tumor? J Clin Oncol 25: Krege S., Beyer J., Souchon R., Albers P., Albrecht W., Algaba F., et al. (2008) European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European germ cell cancer consensus group (EGCCCG): Part I? Eur Urol 53: Donohue J.P., Leibovitch I., Foster R.S., Baniel J., Tognoni P. (1998) Integration of surgery and systemic therapy: results and principles of integratio? Semin Urol Oncol 16: Schmoll HJ, Souchon R, Krege S, et al. European consensus on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG). Ann Oncol 2004;15: Aprikian AG, Herr HW, Bajorin DF, Bosl GJ. Resection of postchemotherapy residual masses and limited retroperitoneal lymphadenectomy in patients with metastatic testicular nonseminomatous germ cell tumors. Cancer 1994;74: Rabbani F, Goldenberg SL, Gleave ME, Paterson RF, Murray N,Sullivan LD. Retroperitoneal lymphadenectomy for post-chemotherapy residual masses: is a modified dissectionand resection of the residual mass sufficient?brjurol 1998;81:

9 8. Steyerberg, HJ Keizer, SD Fossa, Resection of residual retroperitoneal masses in testicular cancer: evaluation and improvement of selection criteria. Britsh Journal of Cancer (1996) 74, Oldenburg J, Alfsen GC, Lien HH, Aas N, Waehre H, Fossa SD. Postchemotherapy retroperitoneal surgery remains necessary in patients with nonseminomatous testicular cancer and minimal residual tumor masses. J Clin Oncol 2003;21: A.Heidenreich, D. Thu er, S. Polyakov. Postchemotherapy Retroperitoneal Lymph Node Dissection in Advanced Germ Cell Tumours of the Testis. European Urology 53 ( 2008 ) Hendry WF, Norman AR, Dearnaley DP, et al. Metastatic nonseminomatous germ cell tumors of the testis: results of elective and salvage surgery for patients with residual retroperitoneal masses. Cancer 2002;94: Wood DP, Herr HW, Heller G, et al. Distribution of retroperitonealmetastases after chemotherapy in patients with nonseminomatous germ cell tumors. J Urol 1992;148: Fossa SD, Ous S, Lien HH, Stenwig AE. Postchemotherapy lymph node histology in radiologically normal patients with metastatic nonseminomatous testicular cancer. J Urol 1989;141: Beck SFR, Bihrle R, Donohue J.Is full bilateral retroperitoneal lymph node dissection always necessary for post chemotherapy residual tumor? J Urol2005; 173 (Suppl.): Brett S. Carver, Bobby Shayegan, Angel Serio, Robert J. Motzer, George J. Bosl, and Joel Sheinfeld A B. Long- Term Clinical Outcome After Postchemotherapy Retroperitoneal Lymph Node Dissection in Men With Residual Teratoma. Journal of Clinical Oncology, 2007; 1033:37-25

10 16. Alana M. Murphy James M. McKiernan. Reoperative retroperitoneal lymph-node dissection for testicular germ cell tumor. World J Urol (2009) 27: McKiernan JM, Motzer RJ, Bajorin DF, Bacik J, Bosl GJ, Sheinfeld J (2003) Reoperative retroperitoneal surgery for nonseminomatous germ cell tumor: clinical presentation, patterns of recurrence, and outcome. Urology 62: Willis SF, Winkler M, Savage P, Seckl MJ, Christmas TJ (2007).Repeat retroperitoneal lymph-node dissection after chemotherapy for metastatic testicular germ cell tumour. BJU Int 100: Heidenreich A, Ohlmann C, Hegele A, Beyer J (2005) Repeat retroperitoneal lymphadenectomy in advanced testicular cancer. Eur Urol 47:64.

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