Durante muchos años se pensó que la

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1 steoartrosis e interleuquina-1 (IL-1): el rol de la diacereína como nuevo estándar terapéutico Por Alejandro Melo Florian M.D. INTRDUCCIÓN En la osteoartrosis (A) se presenta una compleja serie de interacciones entre los procesos destructores y reparadores en las articulaciones, que acaban ocasionando una serie de cambios bioquímicos y morfológicos en el cartílago que comprometen su capacidad amortiguadora y originan pequeños focos de lesión que, en el largo plazo, conducen a cambios lesivos en el hueso subcondral, acompañados de inflamación sinovial en la fase clínica, que pueden llevar incluso a pérdida total de la articulación (Martel-Pelletier y colaboradores, 2007). EL RL DE LA IL-1 Durante muchos años se pensó que la artrosis consistía exclusivamente en la destrucción del cartílago articular por la despolimerización y fragmentación de los agregados proteoglicanos con daño a la matriz cartilaginosa que subsecuentemente resultaba en la destrucción del cartílago articular. Recientemente, se ha verificado que la IL-1 ayuda a la homeóstasis del cartílago, que consiste en el mantenimiento de la matriz extracelular por los condrocitos. Por otra parte, la IL-1, en niveles superiores a los basales, afecta adversamente la homeóstasis del cartílago al disminuir la actividad de factores de crecimiento, como el factor transformador de crecimiento tipo β (TGF-β, el más potente estimulador de la síntesis de condrocitos). También contribuye al catabolismo cartilaginoso, a medida que se presentan diferentes circunstancias que lesionan el cartílago, como por ejemplo en la obesidad, o con el paso del tiempo, el estrés biomecánico y el déficit de nutrientes, lo que genera fragmentación de agregados proteoglicanos. Los fragmentos proteoglicanos de la matriz se liberan hacia el líquido sinovial, lo que promueve inflamación subclínica en la membrana sinovial. Dicha sinovitis, a través de la síntesis de mediadores, crea un círculo vicioso, en el que la matriz del cartílago es más degradada, provocando posteriormente más inflamación. Por otra parte, la IL-1 en exceso afecta adversamente la homeóstasis del cartílago, al disminuír la actividad de factores de crecimiento, como el TGF-beta, e incrementa la destrucción de la matriz extracelular del cartílago por mayor actividad colagenolítica de metaloproteasas y por aumento de la actividad del óxido nítrico (N) que induce apoptosis de los condrocitos. LA IL-1 EN EXCES AFECTA ADVERSAMENTE LA HMEÓSTASIS DEL CARTÍLAG Como la homeóstasis del cartílago articular depende del equilibrio entre las vías anabólicas y las vías catabólicas, en la A, el trastorno de dicha homeóstasis o equilibrio se debe a la excesiva expresión de citoquinas como la IL-1, junto a estímulos biomecánicos (Goldring MB & Marcu KB, 2009). La pérdida de la homeóstasis cartilaginosa durante la artrosis resulta en destrucción de la matriz cartilaginosa y en liberación de productos procedentes de dicha destrucción en los cuales hay antígenos solubles que son fagocitados por células de la membrana sinovial que promueven la inflamación de este tejido. La mitad activa de la IL 1, es la IL-1β, (Moldovan F y colaboradores, 2000) que juega un papel fundamental en la fisiopatología de la A, por efectos catabólicos múltiples: esta

2 citoquina es capaz de estimular su propia producción, sirve para aumentar la síntesis de factores catabólicos, igualmente contribuye a la apoptosis de condrocitos y disminuye la síntesis de agregados proteoglicanos del cartílago. IL-1 La IL-1 comprende dos proteínas diferentes, IL-1 alfa y IL-1 beta (IL-1β). En el sistema inmunológico la producción de IL-1 es inducida y esto resulta en inflamación. Con técnicas histoquímicas, en los condrocitos humanos se ha demostrado que existe IL-1 en mínimas cantidades y solamente hacia la capa superficial del cartílago (Arend WP & Dayer JM, 1990). La IL-1β se produce a partir de la IL-1 por la enzima convertidora de la IL-1 (ICE) y su importancia consiste en que produce más factores catabólicos que permiten la progresión de la enfermedad. (Moldovan F y colaboradores, 2000). La IL-1 actúa sobre los condrocitos para incrementar la síntesis de factores catabólicos como las metaloproteasas de la matriz (MMPs) y el N (Martel-Pelletier J y colaboradores, 1998; Cruz F et al, y colaboradores 1996). En los condrocitos se encuentra la forma inducible de la N sintetasa (ins), que es estimulada por la IL-1 (Pelletier JP y colaboradores, 1998) y bajo la estimulación de la IL-1, los condrocitos producen N en cantidades comparables a las producidas por los macrófagos, lo cual aumenta el estrés oxidativo que daña el ácido hialurónico y lesiona los condrocitos. SINVITIS EN ETAPAS TEMPRANAS DE A La sinovitis inducida por la IL-1 es prominente en etapas tempranas de osteoartrosis, según se ha demostrado al comparar membranas sinoviales de pacientes en etapas tempranas, en contraste con etapas tardías de A. destrucción del tejido articular a partir de la membrana sinovial (Martel-Pelletier J, 2007). RL DE LA DIACEREÍNA RIGINAL DE INVESTIGACIÓN CM INHIBIDR DE LA IL-1 EN A: EVIDENCIA PRECLÍNICA La diacereína es un medicamento único y novedoso para el tratamiento de la osteoartrosis: actúa inhibiendo la producción de interleuquina-1 (IL-1), (Martel-Pelletier J y colaboradores, 1998), y disminuyendo la actividad colagenolítica de las metaloproteasas (MMP). Las propiedades antiartrósicas de la diacereína se deben a su capacidad para inhibir las citoquinas pro-inflamatorias y procatabólicas como la IL-1. La diacereína y su metabolito principal, disminuyen la producción de la enzima convertidora de la IL-1 (ICE), el modulador fisiológico de la producción de IL-1β, la cual es una de las dos formas de IL-1 (Moldovan F y colaboradores, 2000). La diacereína no es un AINE porque no interviene en la cascada del ácido araquidónico, no inhibe la síntesis de prostaglandinas, por lo que su potencial lesivo gástrico y renal es escaso, (Franchi-Micheli S y colaboradores, 1983). Cuando es clínicamente necesario, la diacereína puede combinarse con otras medicaciones como AINE (Tamura T y colaboradores, 2001). La diacereína ejerce efectos anabólicos sobre el cartílago artrósico por la estimulación de la producción del TGF-β (factor transformador de crecimiento, tipo beta). El TGF-β es la molécula estimuladora más potente de la proliferación de los condrocitos y por consiguiente aumenta la síntesis de colágeno tipo II, ácido hialurónico y proteoglicanos (Felisaz N y colaboradores, 1999; Schongen RN y colaboradores, 1988). Dicha sinovitis en etapas tempranas de la A se ha demostrado por resonancia magnética y ultrasonografía en articulaciones donde no se detectaba clínicamente sinovitis, y dicha sinovitis temprana tiene un papel en la fisiopatología de la A (Benito M y colaboradores, 2005), por lo cual este hallazgo es uno de los pilares racionales para iniciar el tratamiento antiartrósico con diacereína en fases tempranas de la enfermedad. Cuando hay presencia de sinovitis en artrosis se encuentran cantidades elevadas de la IL-1 en la mitad superior del cartílago, tanto en condrocitos como en la matriz extracelular, expresándose junto con estromelisina, igualmente en la sinovial y con predominio de la IL-1β, lo que sugiere que la IL-1β desempeña un papel relevante en la Mecanismo de acción de la diacereína Producción de TGF-β Estimulación de la proliferación de condrocitos Diacereína Síntesis de colágeno II y proteoglicanos Componentes de la matriz Síntesis de ácido hialurónico Restablece las propiedades del líquido sinovial

3 El TGF-β protege al cartílago frente a la pérdida de hidroxiprolina y glucosaminoglicanos, incrementa la producción de los inhibidores tisulares de metaloproteasas de matriz o TIMP, lo cual reduce la degradación del cartílago y el derrame articular. CNCLUSINES SBRE EL RL DE LA IL-1 EN LA A La IL-1 es una citoquina de gran importancia en las primeras etapas de la osteoartrosis, dada la alta sensibilidad de los condrocitos frente a esta citoquina, y puede ser considerada como el puente molecular que permite el diálogo entre las diferentes estructuras de la articulación, explicando porqué el cartílago hialino no es el único tejido afectado en la A. En niveles superiores a los basales, la IL-1 altera adversamente la homeóstasis del cartílago, disminuye la actividad de factores de crecimiento, como el TGF-β, aumenta la destrucción de la matriz extracelular del cartílago por incremento de la actividad colagenolítica de las metaloproteasas y el aumento de la actividad del N, que induce la apoptosis de los condrocitos. Por lo anterior, se ha suscitado un gran interés en medicamentos que modifiquen el daño estructural en la A, y en este contexto, la evidencia clínica de modificación estructural a largo plazo con diacereína ha demostrado la significativa eficacia y seguridad gracias a la inhibición de actividad de niveles superiores a los basales de la IL-1. LA DIACEREÍNA RIGINAL DE INVESTIGACIÓN ES EL NUEV ESTÁNDAR EN EL TRATAMIENT DE LA A: EVIDENCIA CLÍNICA Naturaleza química de la diacereína La diacereína corresponde químicamente al ácido 9,10 dihidro-4,5-bis (acetil)-9,10-dioxo-2-antraceno carboxílico, el cual es altamente lipófilo, lo que permite que tenga mejor absorción en la mucosa intestinal, mejorando su tolerabilidad gástrica. Estructura de la diacereína Fórmula de diacereína = C 19 H 12 Peso molecular de diacereína = 368,3 H 3 C Diacereína = ácido 9,10-dihidro-4,5-bis(acetil)-9,10-dioxo-2-antraceno-carboxílico CH 3 H Base racional de inhibición de IL-1 en los estudios clínicos La IL-1 tiene una función crítica en la homeóstasis del tejido cartilaginoso. Actualmente, se acepta que la respuesta catabólica mediada por niveles de la IL-1 superiores a los basales es clave en la fisiopatología del daño estructural en artrosis porque acelera el desgaste del cartílago (Pelletier JP y colaboradores, 1993). Estudios clínicos en A Según el Grupo de Excelencia de Investigación y Ética en la Ciencia (GREES), los estudios clínicos deben conjugar los resultados, tanto de eficacia clínica como de modificación de la estructura. Diversas sociedades científicas (GREES, ARSI, ME- RACT III) han recomendado el uso del estrechamiento del espacio articular como variable radiográfica para evaluar en la articulación afectada el efecto modificador estructural de un medicamento. Eficacia clínica y seguridad Estudios clínicos de dos a seis meses de duración demostraron que la diacereína de investigación original mostró eficacia en la mejoría de los signos y síntomas de la osteoartrosis (dolor y función articular). Dichos estudios evidenciaron igualmente que el medicamento tiene un efecto de arrastre que se mantiene una vez suspendido el tratamiento (Pavelka K y colaboradores, 2007; Louthrenoo W y colaboradores, 2007; Zheng, 2006). Modificación sintomática En el estudio ECHDIAH (Dougados M y colaboradores, 2001), al analizar el uso de analgésicos y antinfla-

4 matorios, la diacereína de investigación original demostró modificación sintomática por reducción del índice funcional de Lequesne. tros estudios clínicos de dos a seis meses de duración demostraron la eficacia de la diacereína en la mejoría de los signos y síntomas de la osteoartrosis (dolor y función articular). Dichos estudios evidenciaron igualmente que el fármaco tiene un efecto de arrastre que se mantiene una vez suspendido el tratamiento. La diacereína no interviene en la cascada del ácido araquidónico, no inhibe la síntesis de prostaglandinas y su potencial lesivo gástrico es escaso, incluso se asocia a un efecto gastroprotector. En el estudio realizado por Pelletier y colaboradores (Pelletier JP y colaboradores, 2000), en pacientes con artrosis de rodilla, se observó igualmente una mejoría significativa de los criterios de validación sintomática al comparar con los valores al ingreso. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos con enfoques de intención de tratar o por protocolo, ni diferencias significativas en cuanto al consumo de analgésicos de rescate. Eficaz modificación sintomática en A con la diacereína Variación media (EAV, mm) Placebo (ABC = -10,85) Tiempo (días) Diacereína (100 mg/día) (ABC = -18,25) Los resultados confirman una significativa reducción del dolor con la diacereína vs. placebo ABC: Area bajo la curva; EAV: Escala análoga visual Cuando es clínicamente necesario, la diacereína puede combinarse con otras medicaciones como AINEs. En la población analizada con enfoque de intención de tratar, la diacereína en dosis de 100 mg diarios fue signicativamente superior en contraste con placebo, por mayor disminución del dolor (mayor variación de EAV), con movimiento evaluado por EAV. Modificación estructural En el estudio ECHDIAH con distribución aleatoria y con una duración de tres años (realizado por Maxime Dougados y colaboradores), doble-ciego y controlado con placebos (Dougados M y colaboradores, 2001), un total de 507 pacientes con A de cadera (diagnosticada según criterios del 84 p<0, Tomado con modificaciones de Pelletier et al. (2000) Colegio Americano de Reumatología) recibieron diacereína de investigación original (50 mg dos veces al día) o placebo. Se seleccionó la articulación de la cadera porque permite evaluar con mayor fiabilidad las lesiones radiológicas. Las características al ingreso, fueron comparadas en los dos grupos de tratamiento (255 pacientes recibieron diacereína y 252 recibieron placebo). El porcentaje de pacientes con estrechamiento articular, fue significativamente menor en los pacientes bajo diacereína al comparar con el placebo, tanto en análisis por intención de tratar como en el análisis por protocolo de la población que completó el estudio (50,7% frente a 60,4% [p=0,036] y un 47,3% frente a 62,3% [p=0,007], respectivamente), lo que equivale al 32% de conservación de cartílago. Eficaz modificación estructural en A con la diacereína Proporción sin progresión Test de Log-Rank: p = 0, Meses desde la evaluación basal Placebo Diacereína Tomado con modificaciones de Dougados M et al. (2001) La diferencia de medidas de los valores de la tasa anual de estrechamiento en los dos grupos durante el 3 er año de estudio corresponde a un efecto de conservación de cartílago de 32% al comparar frente al placebo, lo que demuestra un significativo (P=0,007) efecto modificador estructural. En los pacientes que completaron los tres años de tratamiento, el estrechamiento del espacio articular fue signicativamente menor con diacereína (promedio de 0,45 mm frente a 0,57 mm con placebo p=0,007). La diacereína mostró en los pacientes un buen perfil de tolerabilidad durante los tres años de estudio. Los eventos secundarios más frecuentes fueron reblandecimiento fecal, autorresolutivo y transitorio y cambio de coloración en la orina, este último sin relevancia clínica. CNCLUSINES En términos de modificación estructural, los hallazgos del estudio ECHDIAH confirman el efecto modificador estructural de diacereína de investigación original en pacientes con artrosis de cadera.por otra parte, de acuerdo a las guías clínicas de consenso de la ARSI para tratamiento de A de cadera y rodilla, la diacereína se considera como modificador estructural en osteoartrosis (Zhang W y colaboradores, 2008).

5 En términos de modificación sintomática, se observó igualmente una mejoría significativa (Pelletier JP y colaboradores, 2000) de los criterios de validación sintomática al comparar con los valores basales, en ambos grupos. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos con enfoques de intención de tratar o por protocolo, ni diferencias importantes en cuanto al consumo de analgésicos de rescate. Referencias 1. Arend WP & Dayer JM. Cytokines and cytokine inhibitors or antagonists in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1990; 33: Benito M, Veale D, FitzGerald, et al: Synovial tissue inflammation in early and late osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2005; 64: Cruz F, Tang J, Pronost S, et al. Méchanismes moléculaires impliqués dans l`inhibition de l expression de la collagenase para la diacerhéine. Rev Prat (Paris) 1996; 46 (Suppl 6): S15-S19 4. Dougados M, Nguyen M, Berdah L & ECHDIAH Investigators Study Group:Evaluation of the structure-modifying effects of diacerein in hip osteoarthritis: ECHDIAH, a three-year, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2001;44(11): Felisaz N, Boumediene K, Ghayor C et al: Stimulating effect of diacerhein on TGF-a1 and a2 expression in articular chondrocytes cultured with and without IL-1. steoarthritis Cartilage 1999; 7: Franchi-Micheli S, Lavacchi L, Friedman CA et al. The influence of rhein on the byosynthesis of prstaglandin like substances in vitro. J Pharm Pharmacol 1983; 35: Fidelix TS, Soares BG, Trevisani VF: Diacerein for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2006:CD Goldring MB & Marcu KB: Cartilage homeostasis in health and rheumatic diseases Arthritis Res & Ther 2009, 11:224 (doi: /ar2592) 9. Louthrenoo W, Nilganuwong S, Aksaranugraha S, et al. The efficacy, safety and carry-over effect of diacerein in the treatment of painful knee osteoarthritis: a randomised, double-blind, NSAID-controlled study. steoarthritis Cartilage 2007;1 5(6): Martel-Pelletier J, Mineau F, Jolicoeur FC, et al: In vitro effects of diacerhein and rhein on IL-1 and TNF-a systems in human osteoarthritic synovium and chondrocytes. J Rheumatol 1998; 25: Martel-Pelletier J: Fisiopatología de la artrosis: base para dirigir el tratamiento a la IL-1β. En: Simposio Satélite presentado en el Congreso EULAR Barcelona, 15 de Junio de Moldovan F, Pelletier JP, Jolicoeur FC et al: Diacerhein and rhein reduce the ICE-induced IL-1beta and IL-18 activation in human osteoarthritic cartilage steoarthritis Cartilage 2000;8(3): Pavelka K, Trc T, Karpas K, et al. The efficacy and safety of diacerein in the treatment of painful osteoarthritis of the knee: a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study with primary end points at two months after the end of a three-month treatment period. Arthritis Rheum 2007; 56(12): Pelletier JP, Di Bautista JA, Roughley P, et al: Citokynes and inflammation in cartilage degradation Rheum Dis Clin North Am 1993; 545: Pelletier JP, Mineau F, Fernandes JC, et al: Diacerhein and rhein reduce the IL-1 stimulated inducible nitric oxide synthesis level and activity while stimulating cyclooxygenase-2 synthesis in human osteoarthitic chondrocytes. J Rheumatol 1998; 25: Pelletier JP, Yaron M, Haraoui B et al: Efficacy and safety of diacerhein in osteoarthritis of the knee. Art Rheum 2000; 43: Schongen RN, Gianetti BM, van de Leur E et al. Effect of diacehylrhein on the phagocytosis of human PMN an its influence on the byosynthesis of hyaluronate in synovial cells. Arz Forsch/ Drug Res 1988; 38: Tamura T, Yokohama T, hmori K. Effects of diacerhein on indomethacin-induced gastric ulceration. Pharmacol 2001; 63: Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al: ARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: ARSI evidence-based, expert consensus guidelines. steoarthritis Cartilage 2008;16(2): Zheng WJ, Tang FL, Li J et al: Efficacy and safety of diacerein in osteoarthritis of the knee: a randomized multicenter double dummy diclofenac-controlled study in China. APLAR J Rheum 2006; 9: 64-9