Int. Cl. 6 : A61K 31/495

Transcripción

1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 k Número de publicación: k Número de solicitud: k Int. Cl. 6 : A61K 31/49 A61K 31/70 k 12 SOLICITUD DE PATENTE A1 22 kfecha de presentación: k Solicitante/s: Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Calle Gall, Esplugues de Llobregat, Barcelona, ES k 43 Fecha de publicación de la solicitud: k 72 Inventor/es: Roig Carreras, Manuel y Montserrat Vidal, Carlos k 43 Fecha de publicación del folleto de la solicitud: k 74 Agente: Ferreguela Colón, Eduardo k 4 Título: Composición antibiótica/antiinflamatoria de aplicación ótica. ES A1 7 k Resumen: Composición antibiótica/antiinflamatoria de aplicación ótica. Comprende: 0,1-0,4 g de ciprofloxacino, 0,2-1, g de hidrocortisona, 0,3-0,8 g de ácido láctico al %; 0,3-0,6 g de ácido clorhídrico 1M, 1-3 g de glucosa, 1-3 g de un viscosizante (preferiblemente polivinilpirrolidona), - g de un codisolvente (preferiblemente propilenglicol o polietilenglicol), 1-3 g de polisorbato polioxietilenado, y 0,01-0,08 g de un agente conservante elegido entre p-hidroxibenzoato de metilo, p- hidroxibenzoato de etilo y p-hidroxibenzoato de propilo. Tiene utilidad para el tratamiento tópico de la otitis, especialmente de la otitis media acompañada de proceso inflamatorio general. Conlleva la ventaja de que se puede aplicar a niños, y de que no presenta el riesgo de ototoxicidad en casos de perforación del tímpano, asociado a otras combinaciones de antibióticos y antiinflamatorios que se usan por vía tópica. Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES A1 2 DESCRIPCION Composición antibiótica/antiinflamatoria de aplicación ótica. La presente invención trata de una composición de un antibiótico y un antiinflamatorio que resulta adecuada para el tratamiento efectivo de las otitis, que es de gran efectividad y bajo riesgo de ototoxicidad, y que puede usarse en niños. Estado de la técnica El tratamiento terapéutico de las otitis es un problema no bien resuelto, sobre todo en los niños. La otitis media es muy frecuente en la infancia y generalmente va acompañada de otorrea (derrame mucopurulento). La otitis externa es una inflamación del conducto auditivo externo que generalmente se manifiesta como dermoepidermitis. Tanto en la otitis media como en la externa, los gérmenes responsables son frecuentemente del tipo bacilo Gram-negativos, y en particular, Pseudomonas aeruginosa. Es bien conocido que la mayoría de pacientes se prestan más fácilmente a la administración tópica y localizada de un fármaco, que a su administración oral o parenteral. Además, ciertos antibióticos no pueden aplicarse a niños por vía oral o parenteral: así, p.ej., por vía oral los antibióticos del grupo de las quinolonas (entre los que está el ciprofloxacino) no se recomiendan en niños menores de 14 años. Para combatir la otitis es conocida la conveniencia de aplicar un antibiótico que combata el agente etiológico, conjuntamente con un antiinflamatorio tópico que combata los síntomas inmediatos. Se han usado composiciones de antibióticos y antiinflamatorios administradas por vía tópica, pero en ellas sólo se han usado antibióticos pertenecientes al grupo de los aminoglucósidos (neomicina, pimixina, gentamicina). Se sabe que cuando estos antibióticos se administran por vía tópica en presencia de perforación del tímpano, se presenta el problema de un alto riesgo de ototoxicidad (cf. p.ej. P. Morrell et al., Deafness in preterm baby associated with topical antibiotic spray containing neomycin, Lancet 198, 1 (8438), pág ; T. Harada et al., Ototoxicity of neomycin and its penetration through the round window membrane into the perilymph, Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 1986, vol. 9, pág. 4-8). Así pues, todavía no se ha resuelto satisfactoriamente el problema de la administración, en forma de gotas óticas, de composiciones de antibióticos y antiinflamatorios suficientemente activas para combatir eficazmente las otitis, y suficientemente seguras para minimizar el riesgo de ototoxicidad en el caso de perforación de tímpano. La presente invención resuelve este problema al proporcionar composiciones antibióticas para administración ótica en las que el antibiótico elegido es el llamado ciprofloxacino (DCI) o ácido 1 - ci- clopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7- (1 - piperacinil) quinolincarboxílico, un antibiótico descrito químicamente por primera vez en 1983 (cf. DE A). Por otra parte, el antiinflamatorio tópico elegido es la hidrocortisona base libre. El ciprofloxacino es un antibiótico de amplio espectro perteneciente a la nueva generación de quinolonas, que se ha mostrado muy efectivo en el tratamiento de infecciones sistémicas, y que raramente desarrolla resistencia bacteriana. Las vías de administración habituales del ciprofloxacino, en forma de hidrocloruro o lactato, son la oral y la parenteral, si bien también se ha mencionado su uso en composiciones oftálmicas. Los estudios toxicológicos en animales muestran que el producto no tiene toxicidad significativa aunque, como se ha dicho arriba, no se recomienda su administración a niños menores de 14 años. Ni en la literatura ni en el mercado se conocen composiciones de ciprofloxacino adecuadas para su administración tópica en el oído. La patente US describe soluciones de ciprofloxacino para el tratamiento de infecciones sistémicas o locales, y cita en su columna 6 a la otitis, entre un conjunto de más de cincuenta indicaciones que incluyen las infecciones microbianas de prácticamente todo el cuerpo humano. Pero, en realidad, de las casi cien composiciones descritas en los ejemplos de la patente US ninguna está concebida para ser aplicada por vía ótica. De entre todas, la composición que resulta más próxima a la de la presente invención es la n 2, en la cual, por cada 0 ml de disolución acuosa, hay 2 mg de ciprofloxacino, 93 mg de ácido láctico del % en peso, 1.3 mg de ácido clorhídrico y g de glucosa. Esta disolución es mucho más diluídadeloqueresultaconveniente para su aplicación ótica, y no contiene algunos ingredientes que son esenciales para esta aplicación. En las patentes WO y US se describen formas galénicas que contienen, o bien ciprofloxacino solo, o bien hidrocortisona sola, pero no ambos principios activos simultáneamente. Además, dichas composiciones están diseñadas para aplicaciónoftálmicay no son útiles para aplicación ótica. En la patente EP A se describen composiciones para uso tópico que pueden contener simultáneamente ciprofloxacino y un corticosteroide a elegir entre una lista de más de treinta. Según la descripción uno de los posibles corticosteroides es la hidrocortisona; sin embargo, no hay ningún ejemplo en el que se use este corticosteroide. Entre las clases de formulaciones tópicas descritas en dicha patente (emplastos, geles, polvos, disoluciones, sprays, ungüentos, pastas, cremas, emulsiones, espumas, etc) no se encuentra ninguna que sea adecuada para su aplicación ótica. Así pues, todavía no se ha resuelto satisfactoriamente el problema de la administración en forma de gotas óticas de composiciones antibióticas/antiinflamatorias suficientemente activas para combatir eficazmente las otitis, y suficientemente seguras para minimizar el riesgo de ototoxicidad en el caso de perforación de tímpano. La presente invención resuelve este problema al proporcionar -por vez primera- composiciones antibióticas/antiinflamatorias para administración ótica que contienen ciprofloxacino e hidrocortisona. Descripción de la invención Es objeto de la presente invención proporcionar una composición antibiótica/antiinflamatoria

3 3 ES A1 4 de aplicación ótica que, junto a la cantidad de agua suficiente para 0 ml de disolución, y junto a otros posibles componentes accesorios, comprende los siguientes ingredientes: una cantidad de ciprofloxacino entre 0.1 y 0.4 g; una cantidad de ácido láctico equivalente a entre 0.3 y 0.8 g de disolución acuosa de ácido láctico al %; una cantidad de cloruro de hidrógeno equivalente a entre 0.3 y 0.6 g de ácido clorhídrico 1M, de manera que la suma de las cantidades anteriores de ácido láctico y ácido clorhídrico representen una cantidad total de entre 1.3 y 2.3 moles de ácido por mol de ciprofloxacino; una cantidad entre 1 y3gdeunazúcar seleccionado entre glucosa, fructosa, lactosa y sacarosa; una cantidad de hidrocortisona entre 0.2 y 1. g; una cantidad entre 1 y 3 g de un viscosizante seleccionado entre polivinilpirrolidona, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboxipolimetileno y un polímero entrecruzado derivado del ácido acrílico; y una cantidad de entre y g de un codisolvente seleccionado entre propilenglicol, polietilenglicol, dietilenglicol, hexametilenglicol y mezclas de los mismos. En una realización particular de la presente invención, la composición antibiótica/antiinflamatoria comprende, además de los ingredientes señalados en el párrafo anterior, los siguientes: una cantidad de polisorbato polioxietilenado entre 1 y 3 g; y una cantidad entre 0.01 y 0.08 g de un agente conservante elegido entre p- hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, p-hidroxibenzoato de propilo, y sus mezclas. En una realización preferida de la presente invención, la composición antibiótica/antiinflamatoria comprende aproximadamente lo siguiente: 0.2 g de ciprofloxacino, 0.3 g de hidrocortisona, 0. g de ácido láctico %, 0.43 g de ácido clorhídrico 1M, entre 1 y 1. g de azúcar, 0.04 g de p-hidroxibenzoato de metilo, 0.2 g de p- hidroxibenzoato de propilo, entre 1 y 2 g de polisorbato polioxietilenado, entre 1 y 1. g de viscosizante, y 0 g de codisolvente. Es especialmente preferida la composición en la que el azúcar es glucosa, el viscosizante es polivinilpirrolidona, y el codisolvente se elige entre propilenglicol, polietilenglicol y sus mezclas. La composición de la presente invención es una disolución lo suficientemente fluida para poder ser aplicada al oído mediante los dispositivos habituales. No obstante, en una realización mejorada de la presente invención, la composición se aplica al oído mediante uno de los dispositivos bicompartimentales conocidos en la técnica (sobres, sprays, jeringas). Estos dispositivos permiten mezclar dos partes de la composición (una mayoritariamente acuosa, y otra mayoritariamente orgánica) justo antes de la aplicación, de forma que tiene lugar un autocalentamiento hasta 32-3 C. El dispositivo preferido para la aplicación autocalentable es el que tiene un frasco con dos compartimentos separados, de los que salen sendos tubos cuyos extremos de salida se sitúan próximos entre sí y próximos al extremo o boquilla que se aplica al oído. Cuando las dos partes de la composición se mezclan, tiene lugar una reacción exotérmica, que autocalienta la mezcla, con lo que se evitan algunos efectos de intolerancia a la aplicación a temperatura baja o ambiente que se dan en las aplicaciones óticas. se evita tener que calentar la composición antes de su aplicación ótica, cosa que se requiere a veces. Se evita también el contraste térmico con la temperatura de la piel, especialmente importante con los niños. En el caso de la composición objeto de la presente invención, laparte mayoritariamenteacuosa de la misma contiene el ciprofloxacino, el ácido láctico,elácido clorhídrico, el azúcar y el agua. Por otro lado, la parte mayoritariamente orgánica, contiene la hidrocortisona y el codisolvente. El viscosizante, el polisorbato polioxietilenado y el conservante pueden estar en una u otra parte, o en ambas. Con la presencia simultánea de todos los ingredientes de la composición objeto de la presente invención se consigue un efecto sinérgico muy ventajoso en el que: a) el principio activo ciprofloxacino, que está disuelto en forma estable y duradera, ataca el agente etiológico de la otitis, eliminando la causa de la inflamación a lo largo del tratamiento; b) la hidrocortisona, que está disuelta en forma estable y duradera, ejerce su efecto antiinflamatorio tópico en un tiempo relativamente corto, haciendo disminuir los síntomas molestos; c) el ph del medio es adecuado para su aplicación ótica; d) no existe agresividad química de la composición respecto al oído; e) la osmocidad es adecuada; f) la disolución se conserva bien frente al ambiente oxidante y el ataque por microorganismos ambientales (p.ej. hongos), tanto en su frasco como una vez aplicada en el oído; g) la viscosidad es adecuada para que la disolución no se separe mecánicamente del oído; h) tiene lugar un reblandecimiento del cerumen que favorece la penetrabilidad dentro del oído. Una ventaja de la composición objeto de la presente invención respecto a la administración oral o parenteral del ciprofloxacino, es que se puede aplicar a niños, en los cuales las otitis son, relativamente abundantes y su tratamiento especialmente problemático. El uso de la composición óticadelapresente invención, frente a las composiciones óticas conocidas, tiene todas las ventajas derivadas de la mayor actividad antibiótica del ciprofloxacino, así como de la menor resistencia bacteriana del mismo. Debido a la ausencia de ototoxicidad del ciprofloxacino, el tratamiento terapéutico de las otitis mediante la composición de la presente invención presenta un riesgo mucho menor que las composiciones conocidas de hidrocortisona y neomicina, polimixina o tetraciclina, en los casos que haya perforación del tímpano. Los ejemplos adjuntos ilustran la preparación y eficacia de la composición de la presente invención. Ejemplos Ejemplo 1 Composición de ciprofloxacino e hidrocortisona para uso ótico Siguiendo los procedimientos habituales en galénica, se prepararon 0 ml, de una solución para administración tópica con la siguiente composición: 3

4 ES A1 6 ciprofloxacino... 0 mg ácido láctico %... mg ácido clorhídrico 1M mg hidrocortisona (base)... 0 mg polivinilpirrolidona... 1 mg glucosa anhidra... 1 mg p-hidroxibenzoato de metilo... mg p-hidroxibenzoato de propilo... mg polisorbato mg propilenglicol mg agua destilada (cantidad suficiente para)... 0 ml Ejemplo 2 Composición de ciprofloxacino e hidrocortisona para uso ótico Siguiendo los procedimientos habituales en galénica, se prepararon dos disoluciones, A y B, que fácilmente se mezclaron posteriormente para dar la composición final. Composición de la disolución A: - hidrocortisona (base)... 0 mg - propilenglicol mg - polietilenglicol... 0 mg Composición de la disolución B: ciprofloxacino... 0 mg ácido láctico %... mg ácido clorhídrico 1M mg polivinilpirrolidona mg glucosa anhidra mg p-hidroxibenzoato de metilo... mg p-hidroxibenzoato de propilo... mg polisorbato mg agua destilada (cantidad suficiente para)... 0 ml Ejemplo 3 Actividad terapéutica en pacientes con otitis media Con objeto de analizar la eficacia de la composición objeto de la presente invención en el tratamiento de la otitis media acompañada de proceso inflamatorio, se realizóunensayoclínico con 18 pacientes voluntarios. Se trató deevaluartambién la posible ototoxicidad y la tolerancia local de la composición. Durante 8 días, a razón de tres veces al día, a cada paciente se le administraron cinco gotas de la composición del Ejemplo 2 (0.3 % de ciprofloxacino, 0.3 % de hidrocortisona), lo que equivalía a 0.4 mg/dosis o 2.2 mg de cada uno de los principios activos durante 8 días. Los resultados pueden resumirse así: a) Análisis de la eficacia (variables principales).- El análisis de las variables principales (presencia o ausencia de otorrea) mostró un porcentaje de curación del 96 %. b) Análisis de variables secundarias y de tolerancia local.- No se han observado efectos sobre las siguientes variables, consideradas secundarias: - Otorrea - Prurito - Escozor - Dolor - Irritación -Acufeno Ejemplo 4 Aplicación mediante un frasco bicompartimental Las disoluciones A y B del Ejemplo se almacenaron en los compartimentos separados de un frasco de aplicación bicompartimental. Al ser aplicado al oído, la disolución resultate se autocalentó a una temperatura próxima a la del cuerpo humano

5 7 ES A1 8 REIVINDICACIONES 1. Composición antibiótica/antiinflamatoria de aplicación ótica que, junto a la cantidad de agua suficiente para 0 ml de disolución, y junto a otros posibles componentes accesorios, comprende los siguientes ingredientes: - una cantidad de ciprofloxacino entre 0.1 y 0.4 g; - una cantidad de ácido láctico equivalente a entre 0.3 y 0.8 g de disolución acuosa de ácido láctico al %; - una cantidad de cloruro de hidrógeno equivalente a entre 0.3 y 0.6 g de ácido clorhídrico 1M, de manera que la suma de las cantidades anteriores de ácido láctico y ácido clorhídrico representen una cantidad total de entre 1.3 y 2.3 moles de ácido por mol de ciprofloxacino; - una cantidad entre 1 y 3 g de un azúcar seleccionado entre glucosa, fructosa, lactosa y sacarosa; caracterizada dicha composición porque además comprende: - una cantidad de hidrocortisona entre 0.2 y 1. g; - una cantidad entre 1 y 3 g de un viscosizante seleccionado entre polivinilpirrolidona, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboxipolimetileno y un polímero entrecruzado derivado del ácido acrílico. - una cantidad de entre y g de un codisolvente seleccionado entre propilenglicol, polietilenglicol, dietilenglicol, hexametilenglicol y mezclas de los mismos. 2. Composición según la reivindicación 1 ca racterizada porque además comprende: - una cantidad de polisorbato polioxietilenado entre 1 y 3 g; - una cantidad entre 0.01 y 0.08 g de un agente conservante elegido entre p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, p-hidroxibenzoato de propilo, y sus mezclas. 3. Composición según la reivindicación 2 caracterizada porque aproximadamente las cantidades de los ingredientes, por cada 0 ml de disolución, son las siguientes: 0.2 g de ciprofloxacino, entre 0.3 y 1.0 g de hidrocortisona, 0, g de ácido láctico %, 0.43 g de ácido clorhídrico 1M, entre 1 y 1. g de azúcar, 0.04 g de p-hidroxibenzoato de metilo, 0.2 g de p- hidroxibenzoato de propilo, entre 1 y 2 g de polisorbato polioxietilenado, entre L y 1. g de viscosizante, y 0 g de codisolvente. 4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada porqueel azúcar es glucosa, el viscosizante es polivinilpirrolidona, y el codisolvente se elige entre propilenglicol, polietilenglicol y sus mezclas.. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque su envase es un dispositivo bicompartimental en el que la parte mayoritariamente acuosa contiene el ciprofloxacino, el ácido láctico, el ácido clorhídrico, el azúcar y el agua; la parte mayoritariamente orgánica contiene la hidrocortisona y el codisolvente; y el viscosizante, el polisorbato polioxietilenado y el conservante están indistintamente en una u otra parte, o en ambas

6 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA k 11 ES k 21 N. solicitud: k 22 Fecha de presentación de la solicitud: k 32 Fecha de prioridad: INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA k 1 Int. Cl. 6 : A61K 31/49, 31/70 DOCUMENTOS RELEVANTES Categoría Documentos citados Reivindicaciones afectadas Y US A (GROHE) ,2 * Columna 2, línea 46; columna 3, línea 61; columna 4, líneas 1-42; columna 16, línea 4 * Y ES-2171-A (BAYER AG) ,2 * Página 2, líneas 27-36; página, línea 9; ejemplos * A WO A (ALCON LABORATORIES INC) * Todo el documento * A ES-6846-A (LAB. CUSI S.A.) * Todo el documento * Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud El presente informe ha sido realizado para todas las reivindicaciones para las reivindicaciones n : Fecha de realización del informe Examinador Página H. Aylagas Cancio 1/1