GIST. Tractament de la malaltia avançada. Joan Maurel 8 de maig de 2014 Hospital Clínic Barcelona

Transcripción

1 GIST. Tractament de la malaltia avançada Joan Maurel 8 de maig de 2014 Hospital Clínic Barcelona

2 Mutaciones más frecuentes en GIST

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4 1. Evaluación de la respuesta a terapias dirigidas (imatinib) Criterio convencional Determinación de tamaño (RECIST 1.1) Criterios en investigación Evaluación morfológica (criterios de CHUN) Evaluación de cambios en la densidad (Criterios de CHOI) Evaluación en cambios de perfusión (vascularización)

5 NUEVAS TÉCNICAS DE EVALUACIÓN DE RESPUESTA TEMPRANA : TC de perfusión Objetivos: Predecir los largos respondedores (>5 años)?

6 BASAL (case 1-primary)

7 13 d post-im (case 1.primary)

8 12 months on IM

9 TÉCNICAS DE EVALUACIÓN DE RESPUESTA TEMPRANA : PET-TC y TC de perfusión. Papel en neoadyuvancia Objetivos: 1. Identificar los pacientes respondedores para reducir la morbilidad e incrementar la funcionalidad del órgano 2. Plantear cirugía de entrada en los pacientes sin respuesta al tratamiento (10-15 días de tratamiento) % son potencialmente refractarios a IM

10 BASAL (case 3- locally advanced)

11 7 d post-im (case 3)

12 Early CT-perfusion in metastatic GIST Case BF (%)-1º BV (%)-1º BF (%)-M1 53 BV (%)-M1 40 Viable tumor 10% 30%

13 Signos de progresión tras una respuesta inicial en la TC: Aparición de: *Lesiones nuevas o aumento en el tamaño de las medibles *Nódulos dentro de masas: nódulos más densos y captantes en una masa previamente controlada (hipodensa) Pueden progresar todas o sólo alguna de las lesiones

14 Patrones de progresión tras respuesta inicial TC pre 2ª línea TC a los 2 meses Progresión a los 10 meses

15 Patrones de progresión tras respuesta inicial Nódulo dentro de masa (hígado) Mayo 07 Septiembre 07 Diciembre recurrencias en 92 respondedores iniciales Signo del nódulo dentro de masa en 21/39 Primera manifestación de recurrencia en 17/21 PET en 2/20 (nódulos < 1 cm) S Shankar, Radiology 2005

16 (SUV= 33.9) (SUV= 3.9)

17 2. Progresión a imatinib - mecanismos de resistencia - desarrollo racional de fármacos

18 GEIS 19. Distribución de mutaciones en KIT/ PDGFR; n=96 (Direct Sanger sequencing) 28%

19 Distribución de mutaciones en KIT/ PDGFR (EORTC); n=377 (Denaturing high-performance Liquid chromatography). dhplc 13%

20 Study Method GEIS-19 N=96 Sanger sequencing CST-2222 N=128 US N=428 EORTC N=377 Holden* N=96 dhplc dhplc dhplc HRM Sensibility <80% 85-90% 85-90% 85-90% 95% Mutation% KIT PDGFR * WT/WT * Localized disease dhplc: denaturing high-performance liquid chromatography HRM: high resolution melting

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22 207 amplicons 10ng DNA Targets size 22kb

23 PDGFR KIT 0% Ras SOS Grb2 Tyr Shc IRS-1 PI3K p110/p85 MMP-3 0% BRaf Mek1/2 STAT-3 PKB/Akt <10% ERK1/2 KIT mutant (85-90% in advanced disease) >60% RR exon 11 and 35% exon 9 Resistance: new mutations 13/14, 17/18 o PDGFR (70-80%) Exon 9: Early resistance (<6m): 30%; Long term sensitivity (5y): <5% Exon 11: Early resistance (<6m): <10%; Long term sensitivity (5y): 30%

24 Principal mecanismo de resistencia en pacientes con late relapse (>6 months of IM therapy) i mutación KIT (9,11). Adquisición/selección de mutaciones en el ATP pocket o en exones del loop Kinase. Autor No % mut. nuevas 13/14% 17/18% PDGFR% Debiec- Rychter M Heinrich MC Liegl B 11*

25 Actividad in vitro mutaciones resistentes a IM Drug V654A T670I D816V D816H D820 G N822K Y823D A829P D842V (PDGFR) Sunitinib S S R R R R Regorafenib - - R S - R Crenolanib - - R - - S

26 Phase II studies in pts refractory to IM and S pts Efficacy Activity dasatinib 50 CHOI 32% RR PFS 2m regorafenib 34 RECIST 12% RR PFS 10m sorafenib 31 RECIST 13% RR PFS 4.9m IM+doxo (GEIS-12) 26 RECIST 14% RR PFS 3m

27 PDGFR KIT <5% Ras SOS Grb2 Tyr Shc IRS-1 PI3K p110/p85 MMP % BRaf Mek1/2 STAT-3 PKB/Akt <5% ERK1/2 WT KIT/PDGFR (<10% in advanced disease) <30% RR Early resistance (<6m): 30-50% Long term sensitivity (5y): <5%

28 IM 400 (PD) 2/07 5/07 9/07 Hepatectomy IM 800 (PD)-lung, liver and peritoneum 1/08 3/08 KIT and PDGFR WT

29 PDGFR KIT <0% Ras SOS Grb2 Tyr Shc IRS-1 PI3K p110/p85 MMP-3 0% BRaf Mek1/2 STAT-3 PKB/Akt 50% ERK1/2 PDGFR mutant (3% in advanced disease) 30% RR. (del , D561V) Intrinsic resistance: D842V Early resistance (<6m): 50% Long term sensitivity (5y): <5%

30 Nueva lesión KIT;V560del +PDGFR:D842V 10mm no treatment (control arm) 70 mm 20mm RECIST PD 35mm Total:90 mm KIT; V560del Total:45 mm IM treatment (control arm) 35mm 20mm RECIST SD Total:55 mm

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32 Pacientes refractarios a imatinib y sunitinib Fármaco HR PFS (meses) Nilotinib vs RTK (IM or SU) Regorafenib v BSC IM v BSC (RIGHT)? 3.1 v ( ) 4.8 vs ( ) 1.8 vs 0.9

33 Como diseñar estudios aleatorizados en segunda/tercera línea en GIST Grupo control: IM a 400 mg, 800 mg o sunitinib Razón: al menos en GIST con progresión tardía IM controla la enfermedad en múltiples lesiones. Sesgo a favor del tratamiento nuevo si se retira IM Criterios de estratificación: Performance status (0,1 vs 2) y resistencia temprana a IM (< 6 meses vs > 6 meses)

34 Conclusiones en estudios fase III en pacientes resistentes a IM la actividad es <5% y el PFS <6m. Deberían plantearse estudios en pacientes con mutaciones seleccionadas. No hay estudios de biomarcadores distintos de la vía de KIT/PDGFR (p-igf-1r, MET, MMP3, BRAF) que permitan avanzar en el conocimiento de la enfermedad refractaria En estudios aleatorizados a la progresión a IM el brazo control debería ser un inhibidor de TRK

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