ANIDULAFUNGINA ECALTA? (Pfizer)

Transcripción

1 ANIDULAFUNGINA ECALTA? (Pfizer) CANDIASIS INVASIVA Las infecciones provocadas por hongos presentan importantes diferencias con las de origen bacteriano. Quizás una de las más importantes, por las consecuencias terapéuticas que tiene, es el hecho de que los hongos son células eucariotas, mientras que las bacterias son procariotas. Esto significa que las células fúngicas son más evolucionadas, más complejas y, en definitiva, mucho más parecidas a las células humanas. Esto implica, en última instancia, que los medicamentos activos sobre los hongos con capacidad patógena para el ser humano deben actuar mediante mecanismos bioquímicos basados en las pocas diferencias existentes entre las células fúngicas y las humanas. Precisamente, una de las más importantes peculiaridades de los hongos es su pleomorfismo; es decir, la diversidad morfológica para una misma especie. Esta particularidad es observada, de hecho, en alguna de las especies más patógenas para el ser humano. En este sentido, entre las manifestaciones pleomórficas más comunes de los hongos podemos encontrar a las levaduras, consistentes en células aisladas aplanadas y redondeadas, y las hifas, constituidas por estructuras pluricelulares filamentosas que forman agregados con apariencia de tejido deshilachado, que suele ser la forma más patogénica. También pueden encontrarse pseudohifas, formadas por células aisladas con aspecto de hifas, esférulas consistentes en células aisladas con forma esférica, que frecuentemente son una forma de resistencia ante entornos biológicos poco favorables. Por último, también existen formas mixtas de levadura e hifa. Afortunadamente, la mayor parte de las infecciones provocadas por hongos en el ser humano tienen un carácter superficial (epidérmico), siendo las más comunes las producidas por dermatofitos (tiñas) y levaduras (candiadiasis superficiales y pitiriasis, entre otras). En las micosis profundas, la mayoría de las especies patógenas de hongos capaces de producir infecciones sistémicas actúan como patógenos oportunistas. Habitualmente son inhalados con el aire y son eliminados, en condiciones fisiológicas normales, por el sistema inmunológico, a través de mecanismos celulares (fagocitos). La diseminación de la infección puede producirse casi habitualmente en pacientes inmunodeprimidos (tratamientos inmunosupresores, sida, etc). Entre los hongos susceptibles de provocar con mayor frecuencia cuadros diseminados de micosis es preciso citar a las especies de Candida. Aunque hay más de 200 especies de Candida, sólo 10 se han descrito asociadas a enfermedad en seres humanos. La más frecuente, con mucho, es Candida albicans, que supone entre el 60-80% del total causante de enfermedad. C. albicans es el hongo aislado en el 80-95% de los casos de candidiasis oral. En pacientes inmunodeprimidos, cada vez se describen con más frecuencia otras especies de Candida noalbicans, que incluyen C. parapsilosis, C. krusei, C. glabrata o C tropicalis. Otras especies menos comunes son C. guilliermondi o C. lusitaniae. Por otro lado, la candidemia por C. parapsilosis habitualmente es asociada a catéter, y de evolución favorable. C. albicans es un microorganismo ubicuo. Coloniza la piel, el tracto gastrointestinal o la vagina de individuos sanos. Las infecciones por Candida spp. se producen por tres mecanismos: por invasión de cepas colonizantes del tracto gastrointestinal o la piel; como consecuencia de transmisión vertical en el neonato, o en raras ocasiones por transmisión horizontal. También existe la transmisión nosocomial, a través de comida, objetos inanimados y contacto directo. En el paciente oncológico, el origen de la candidiasis diseminada suele ser endógeno, aunque

2 también es común que sea por infección del catéter. Los pacientes con infección VIH se colonizan con frecuencia por múltiples cepas de C. albicans. Puede producirse candidiasis en múltiples localizaciones. Entre las que son más comunes se incluyen las formas orofaríngea, esofágica, mucocutánea y diseminada. Mientras que en las formas mucocutáneas o en la candidiasis esofágica la infección es casi siempre debida a C. albicans, en las formas diseminadas la infección puede deberse a diversas especies de Candida. La presentación clínica de las infecciones sistémicas por Candida spp. es completamente inespecífica y abarca desde la candidemia hasta la candidiasis diseminada aguda que, no infrecuentemente, ni siquiera se sospecha y se diagnostica post-mortem. Además, los pacientes que sufren candidiasis invasora pueden presentar todo un espectro de signos inflamatorios locales y/o sistémicos, también completamente inespecíficos, como la sepsis, la sepsis grave, el shock séptico y el síndrome de disfunción multiorgánica. La infección invasiva por Candida puede presentarse como una infección focal o sistémica. Ambos casos son secundarios a un episodio de candidemia. Aunque ésta se relaciona con frecuencia con los pacientes inmunodeprimidos por tumores hematológicos malignos, los pacientes trasplantados y pacientes que han recibido tratamiento inmunosupresor, en muchos hospitales el mayor número de episodios de candidemia ocurre en pacientes críticos. La infección invasora focal se produce en muchos casos por siembra hematógena, aunque puede desarrollarse por alteraciones locales de la anatomía que permiten su entrada y asiento o bien por la presencia de cuerpos extraños, como sondas o prótesis. En este sentido, Candida albicans es la segunda etiología más frecuente de infección urinaria en pacientes críticos; por otro lado y debido a que Candida spp es un componente de la microflora endógena del tubo digestivo, puede formar parte de la etiología de prácticamente cualquier tipo de infección abdominal. Así, es frecuente la identificación de C. albicans y, en segundo lugar, de Candida glabrata en peritonitis secundarias polimicrobianas por dehiscencia de suturas intestinales. Igualmente, también causan infección del tejido necrótico pancreático, frecuentemente polimicrobiana, y de abscesos pancreáticos en pacientes con pancreatitis aguda grave. También se ha descrito infecciones de la vía biliar y de la vesícula biliar. Se calcula que en el 10 al 20% de los episodios de candidemia se produce siembra ocular. En pacientes con candidiasis diseminada y endoftalmitis se observan cifras de mortalidad entre el 70 y el 80%. Por otra parte, existen presentaciones de endoftalmitis por Candida spp. invasoras focales que no son hematógenas sino consecuencia de sobreinfección tras cirugía o traumatismo ocular. La neumonía por Candida spp es muy infrecuente en pacientes críticos no neutropénicos. También pueden identificarse Candida spp en cultivos de líquido articular o líquido cefalorraquídeo, lo que es sinónimo de infección. Aunque el microorganismo accede a la articulación y a las meninges por vía hematógena, en ambos casos puede producirse infección invasora por traumatismo o postquirúrgica. La identificación de Candida spp en hemocultivos de pacientes críticos implica un pronóstico particularmente adverso. En pacientes críticos con patología médica, la mortalidad puede llegar al 85%, mientras que la de pacientes quirúrgicos es netamente inferior. La candidemia es la cuarta infección del torrente sanguíneo más común entre pacientes hospitalizados en los Estados Unidos, ocurriendo en 8 de cada 100,00 personas anualmente. Las personas que enfrentan mayor riesgo de contraer candidemia incluyen bebés con bajo peso al nacer, pacientes quirúrgicos y aquellos cuyos sistemas inmunes son deficientes. La candidiasis diseminada aguda implica una infección simultánea por siembra hematógena de varios órganos a distancia: microabscesos hepáticos, cerebrales, renales, esplénicos y pulmonares. La presentación clínica abarca desde la fiebre aislada hasta el desarrollo del síndro-

3 me de disfunción multiorgánica. Los aislamientos multifocales constituyen probablemente la forma más frecuente de presentación de la infección invasora en pacientes críticos. Hasta ahora, los medicamentos disponibles para el tratamiento de las micosis diseminadas son los siguientes: - Anfotericina B. Actúa alterando la membrana celular del hongo, por unión al ergosterol, lo que se traduce en un aumento de la permeabilidad, que debilita sus defensas. - Azólicos. Interfieren en la síntesis de lípidos de la membrana celular, especialmente del ergosterol. Estructuralmente se dividen en dos grupos, triazólicos e imidazólicos. Los triazólicos muestran una potencia y un espectro antifúngico notablemente más amplio que los correspondientes a los imidazólicos. - Triazólicos: voriconazol, posaconazol, fluconazol, itraconazol. El itraconazol es eficaz, pero los resultados son variables y es susceptible de provocar importantes interacciones farmacológicas con otros medicamentos. Por ello, la base del tratamiento sigue siendo la anfotericina, aunque en casos muy graves (p.e. endocarditis) se suele asociar a flucitosina o rifampicina. La eficacia del voriconazol en cuadros fúngicos invasivos diversos, junto con su farmacocinética que permite la administración oral, tras las primeras dosis de choque por vía iv, es uno de los antimicóticos más útiles, junto con la caspofungina. Su utilidad en infecciones provocadas por algunas especies de hongos patógenos exóticos, tales como Scedosporium o Fusarium, también es un valor nada despreciable. Por su parte, el posaconazol presenta un amplio espectro antifúngico, con actividad marcada frente a varias especies de hongos patógenos para el ser humano, entre las que cabe destacar Candida, Aspergillus, Coccidioides immitis, Fonseca pedrosoi, Fusarium. Este espectro antifúngico incluye algunas cepas resistente a fluconazol, itraconazol, voriconazol y anfotericina. El fármaco ha sido autorizado para el tratamiento en adultos con formas invasivas de aspergilosis, fusariosis, cromoblastomicosis, micetoma o coccidioidomicosis resistentes a anfotericina B, itraconazol o fluconazol, o en pacientes que son intolerantes a estos medicamentos. - Imidazólicos: ketoconazol. - Flucitosina 1. Actúa como un análogo de bases pirimidínicas, interfiriendo la síntesis de material genético del hongo. - Caspofungina. Miembro del grupo de las equicandinas, actúa inhibiendo selectiva e irriversiblemente el enzima 1,3-ß-D-glucano sintasa, indispensable para la síntesis del 1,3-ß- D-glucano. Este homopolisacárido es un componente esencial para la integridad de la pared celular de la mayoría de los hongos patógenos, pero está ausente de la membrana de las células animales (incluyendo las humanas). El 1,3-ß-D-glucano provee de estabilidad osmótica a la pared celular y su presencia es determinante para el crecimiento y la división celular. Resulta eficaz clínicamente en pacientes con aspergilosis invasiva refractarios o intolerantes a la anfotericina. Ha demostrado una relativa superioridad frente a la anfotericina en cuadros de candidiasis esofágica ACCIÓN Y MECANISMO La anidulafungina es un agente antifúngico indicado en el tratamiento de la candidiasis invasiva en pacientes adultos no neutropénicos. La anidulafungina pertenece a un grupo de sustancias conocidas como equinocandinas, que actúan inhibiendo selectiva e irriversiblemente el enzima 1,3-ß-D-glucano sintasa, indispensable para la síntesis del 1,3-ß-D-glucano. Este homopolisacárido es un componente esencial para la integridad de la pared celular de la mayoría de los hongos patógenos, pero está ausente de la membrana de las células animales (in- 1 La flucitosina no está comercializada en España.

4 cluyendo las humanas). El 1,3-ß-D-glucano provee de estabilidad osmótica a la pared celular y su presencia es determinante para el crecimiento y la división celular. La aniludafungina ejerce un efecto funguicida y presenta un amplio espectro antifúngico, siendo activo sobre diversas especies de Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. niger, y A. terreus ), Candida (C. albicans, C. dublinensis, C. glabrata, C. guilliermondii, C. krusei, C. lusitanae, C. tropicalis y C. parapsilosis, incluyendo cepas resistentes a anfotericina, fluconazol y flucitosina. También tiene una potente acción frente a Pneumocystis carinii. Varios estudios in vitro han demostrado la no existencia de antagonismo entre anidulafungina y fluconazol, anfotericina, itraconazol o flucitosina frente a las especies de Candida, ni con anfotericina frente a Aspergillus. Igualmente, hay datos que indican que no existe una resistencia cruzada completa entre anidulafungina y otras equinocandinas. ASPECTOS MOLECULARES La anidulafungina forma parte de la familia de las equinocandinas, un grupo de sustancias con estructura ciclopeptídica, del que también forma parte la caspofungina. Específicamente, se trata de un ciclohexapéptido, al que está unido una cadena de tres fenilo (en para) seguido de de un resto de oxipentilo, con un comportamiento químico similar al resto graso existente en la caspofungina. Salvo la señalada con la caspofungina, no presenta ninguna relación química con otros agentes antimicrobianos utilizados actualmente en clínica. Su estructura ciclopeptídica recuerda, aunque sólo lejanamente, a la de la capreomicina (un antiguo antituberculoso), y a las de vancomicina y teicoplanina (dos antibacterianos con acción inhibitoria específica sobre la síntesis del peptidoglucano de la pared bacteriana). EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y seguridad clínicas de la aniludafungina han sido adecuadamente contrastadas mediante ensayos clínicos. Se dispone de la información correspondiente a dos estudios, uno de fase II, abierto, de búsqueda de dosis, y otro, el principal, de fase III, doblemente ciego y controlado con un comparador activos (fluconazol). El primero de ellos (Krause, 2004) se trata de un estudio abierto en el que se asignó aleatoriamente a un grupo de 123 pacientes mayores de 18 años con candidiasis invasiva o candidemia, a un tratamiento IV con anidulafungina en dosis de 50, 75 o 100 mg/24 h (el primer

5 día se administró el doble de esta dosis). Aproximadamente el 50% de los cuadros estaba provocado por C. albicans mientras que el resto lo estaba por otras especies diferentes de Candida. De ellos, solo 120 pacientes recibieron al menos una dosis de tratamiento y solo 68 fueron evaluables a efectos de eficacia. Como criterio primario de eficacia se consideró la respuesta global incluyendo respuesta clínica y microbiológica en la población con cultivo positivo de Candida. Los resultados encontrados mostraron unas tasas de eficacia global del 84% (dosis de 50 mg), 90% (75 mg) y 89% (100 mg) al final del tratamiento. Estas mismas tasas fueron del 72%, 85% y 83% en el seguimiento (15 días después del final del tratamiento). Según el agente causal, las tasas de eficacia global fueron del 74%, 77% y 83% para Candida albicans y del 73%, 74% y 95% para otras especies de Candida. Mucho más relevante es el estudio de no inferioridad frente a fluconazol (Reboli, 2007).Se trata de un ensayo clínico de fase III, aleatorizado, doblemente-ciego, multicéntrico y controlado con comparador activo, realizado sobre un conjunto de 256 pacientes entre 16 y 91 años (aunque la mayoría estaban entre 52 y 59 años) con candidiasis invasiva y/o candidemia (90% solo candidemia), de los que solo un 3% presentaban neutropenia. Las especies de Candida aisladas en los pacientes fueron C. albicans (60-65%), C. glabrata (15-15%), C. parapsilosis (10-14%) y C. tropicalis (9-12%). El 20% de los pacientes presentaban una puntuación de gravedad general APACHE II 2 superior a 20 lo que es indicativo de una gravedad propia de las unidades de cuidados intensivos). Las enfermedades comórbidas más comunes presentes en los pacientes estudiados eran diabetes e insuficiencia renal, y los factores de riesgo el uso de catéteres venosos cebtrales, de antibióticos de amplio espectro, la cirugía reciente y neoplasia. Los pacientes recibieron vía IV una infusión de aniludafungina de 100 mg/24 h o de fluconazol (400 mg/24 h), con dosificación doble el primer día en ambos casos, durante un mínimo de 14 días hasta una duración máxima de 42 días. A los pacientes se les permitió cambiar a fluconazol oral (en ambas ramas) si no presentaban fiebre durante 24 h y si tenían hemocultivos negativos para Candida; no obstante, la mayoría de los pacientes no cambiaron, completando el tratamiento IV en el 74% con aniludafungina y en el 71% con fluconazol. El criterio principal de eficacia fue la respuesta global, incluyendo respuesta clínica y epidemiológica, en la población en la que estaba documentado el cultivo positivo de Candida antes del tratamiento 3. Se consideró curación clínica la resolución completa de los signos y síntomas de la infección por Candida sin requerir ningún tratamiento antifúngico adicional. Como respuesta microbiológica se consideró la erradicación (cultivo negativo) de Candida. La aniludafungina fue estadísticamente superior al fluconazol, con tasas de respuesta global al final del tratamiento del 75,6% y 60,2%, respectivamente. Incluyendo los casos en los que se permitió el tratamiento oral, las tasas de respuesta fueron del 74,0% y 56,8%. 2 La APACHE II (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation) es una de las escalas más empleadas en la cuantificación de la gravedad general de un paciente, con independencia del diagnóstico. La puntuación APA- CHE II se corresponde con tasas determinadas de mortalidad: puntuación de 0-4, 4% de mortalidad; 5-9, 8%; 10-14, 15%; 15-19, 25%; 20-24, 40%; 25-29, 55; 30-34, 75%, y >34, 85%. La puntuación total se forma por la suma de tres parámetros: A. APS (Acute Physioloy Score), que incluye doce variables puntuables entre 0 y 4 puntos, según el nivel de gravedad o desviación frente a los valores normales fisiológicos de: temperatura, presión arterial, ritmo cardiaco, frecuencia respiratoria, tasa de oxigenación, ph arteria l, sodio sérico, potasio sérico, creatinina sérica, hematocrito, leucocitos y escala de Glasgow. B. Puntuación por edad:? 44 años, 0 puntos; 45-54, 2 puntos; 65-74, 5 puntos y >75, 6 puntos. C. Puntuación por enfermedad crónica: Si el paciente tiene un historial de insuficiencia orgánica sistémica o inmunodepresión, se le asigna de 5 puntos en caso de postquirúrgicos urgentes o no quirúrgicos, y 2 puntos en casos de postquirúrgicos de cirugía electiva. 3 Micro-ITT: población considerada para el análisis por intención de tratar en pacientes con cultivo positivo.

6 Considerando el agente causal, la respuesta microbiológica fue del 88,1% y 76,2% cuando la infección fue atribuida a un único patógeno, siendo la tasa de erradicación para C. albicans del 81,1% y 62,3%, y del 71,1% y 60,0% para otras especies de Candida. Con relación a las tasas de respuesta durante el seguimiento, fueron del 64,6% y 49,2% a las dos semanas de finalizar el tratamiento, y del 55,9% y 44,1% a las seis semanas. Finalmente, según el nivel de gravedad general de los pacientes, las tasas de respuesta global fueron del 81,2% y 61,2% para los pacientes más leves (APACHE II? 20) y del 53,8% y 55% para los más graves (APA- CHE II >20). La mortalidad ocurrida en ambos grupos de tratamiento fue del 22,8% (aniludafungina) y 31,4% (fluconazol), atribuyéndose la causa de la misma a la infección por Candida en el 6,9% de las muertes en el grupo tratado con aniludafungina y en el 13,5% de las correspondientes al grupo de fluconazol. Un 27,5% de los pacientes tratados con aniludafungina y un 26,4% con fluconazol 4 mostraron eventos adversos. En cuanto a los efectos adversos directamente relacionados con el tratamiento, fueron infrecuentes (ninguna se manifestó una frecuencia mayor del 4%), apareciendo en más del 1%: diarrea (3,4% con aniludafungina, frente a 1,6% con fluconazol), hipokalemia (2,9/2,4%), aumento de los valores de fosfatasa alcalina (2,0/4,0%), aumento de los valores de transaminasas (2,0/3,2%), ruborización (1,5/1,6%), aumento de los valores de bilirrubina (1,5/1,8%), hipomagnesemia (1,5/0,8%) y convulsiones (1,5/0%). Solo se observaron efectos adversos graves en el 1,5% y 1,6% de los pacientes, con un casos de necrosis hepática y otro de erupción exantemática generalizada en sendos pacientes tratados con aniludafungica. ASPECTOS INNOVADORES La anidulafungina es un agente antifúngico indicado en el tratamiento de la candidiasis invasiva en pacientes adultos no neutropénicos. La anidulafungina pertenece a un grupo de sustancias conocidas como equinocandinas, entre las que se incluye la caspofungina, que actúan inhibiendo selectiva e irriversiblemente el enzima 1,3-ß-D-glucano sintasa, indispensable para la síntesis del 1,3-ß-D-glucano. Este homopolisacárido es un componente esencial para la integridad de la pared celular de la mayoría de los hongos patógenos, pero está ausente de la membrana de las células animales (incluyendo las humanas). La aniludafungina ejerce un efecto funguicida y presenta un amplio espectro antifúngico, siendo activo sobre diversas especies de Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. niger, y A. terreus ), Candida (C. albicans, C. dublinensis, C. glabrata, C. guilliermondii, C. krusei, C. lusitanae, C. tropicalis y C. parapsilosis, incluyendo cepas resistentes a anfotericina, fluconazol y flucitosina. También tiene una potente acción frente a Pneumocystis carinii. Los datos procedentes del principal ensayo clínico disponible indican una superioridad estadísticamente significativa de la aniludafungina frente al fluconazol en pacientes no neutropénicos con candidiasis invasiva y/o candidemia, con respuestas globales del 76% y 60% respectivamente. Esta diferencia, sin embargo, se esfuma (54% vs. 55%) en pacientes muy graves (con puntuaciones de APACHE II por encima de 20), aunque es manifiesta en los pacientes menos graves (81% vs. 61%). La respuesta no parece diferir sustancialmente en función de la especie de Candida causante. Desde el punto de vista de la seguridad, la aniludafungina no parece presentar un perfil toxicológico importante, con infrecuentes y poco importantes efectos adversos atribuibles al tratamiento, con una incidencia semejante a la relacionada con fluconazol. Es importante, no obstante, hacer una serie de matizaciones a estos datos, indudablemente positivos. En primer lugar, el fluconazol no es el mejor comparador posible para la aniludafun- 4 Aunque a duración media del tratamiento con fluconazol fue tres días menor que la de la aniludafungina.

7 gina, entre otros motivos porque su espectro antifúngico es algo más reducido; en este sent i- do, C. glabrata es parcialmente resistente a fluconzol y C. krusei lo es completamente, motivo por el cual se excluyeron a pacientes con infecciones por estos gérmenes del ensayo clínico principal. Tanto voriconazol como anfotericina serían los candidatos más adecuados para contrastar la eficacia clínica y microbiológica de la aniludafungina. Asimismo, no se ha comprobado la eficacia del tratamiento en pacientes neutropénicos, algo que sí se ha hecho con voriconazol y anfotericina, y los datos de eficacia de ambos medicamentos en cuadros de candidiasis invasiva son equiparables a los obtenidos con aniludafungicina, bien es cierto en comparaciones en paralelo, lo cual solo tiene un mero carácter sugerente. En definitiva, un buen agente antifúngico, centrado en el tratamiento de los cuadros de candidiasis invasiva, pero que no parece aportar nada nuevo sobre los actuales agentes antifúngicos sistémicos. FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Especialidad Laboratorio Año Fluconazol Diflucan Pfizer 1990 Itraconazol Sporanox Janssen Cilag 1992 Voriconazol V Fend Pfizer 2002 Caspofungina Cancidas Merck Sharp Dohme 2002 Posaconazol Noxafil Schering Plough 2006 COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO Dosis diarias y coste Anidulafungina Anfotericina Anfotericina Voriconazol Fluconazol (liposomal) DDD 5 adulto 100 mg 6 35 mg 35 mg 400 mg 200 mg Coste DDD adultos 462,70 7,08 97,95 69,16 9,84 VALORACIÓN ANIDULAFUNGINA ECALTA (Pfizer) Grupo Terapéutico (ATC): J02AX. ANTIINFECCIOSOS SISTÉMICOS. Antimicóticos: Otros. Indicaciones autorizadas: Tratamiento de la candidiasis invasiva en pacientes adultos no neutropénicos. VALORACIÓN GLOBAL: SIN INNOVACIÓN. No implica aparentemente ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas.? BIBLIOGRAFÍA - Cohen-Wolkowiez M, Benjamin DK Jr, Steinbach WJ, Smith PB. Anidulafungin: a new echinocandin for the treatment of fungal infections. Drugs Today (Barc). 2006; 42(8): Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Ecalta. EMEA /H/C/788. European Medicines Agency. (visitada el 26 de febrero de 2008). - de la Torre P, Reboli AC. Anidulafungin: a new echinocandin for candidal infections. Expert Rev Anti Infect Ther. 2007; 5(1): Kim R, Khachikian D, Reboli AC. A comparative evaluation of properties and clinical efficacy of the echinocandins. Expert Opin Pharmacother. 2007; 8(10): Krause DS, Reinhardt J, Vazquez JA, Reboli A, et al; Anidulafungin Invasive Candidiasis Study Group. Phase 2, randomized, dose-ranging study evaluating the safety and efficacy of anidulafungin in invasive candidiasis and candidemia. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48(6): Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG, et al; Anidulafungin Study Group. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med. 2007; 356(24): Scheinfeld N. A review of the new antifungals: posaconazole, micafungin, and anidulafungin. J Drugs Dermatol. 2007; 6(12): Dosis Diaria Definida, según la OMS. 6 Dosis diaria recomendada salvo el primer día, 200 mg en ficha técnica.