OSTEOPENIA Y OSTEOPOROSIS: PERSPECTIVAS PEDIATRICAS

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1 86 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2) OSTEOPENIA Y OSTEOPOROSIS: PERSPECTIVAS PEDIATRICAS Dr. Michael Freundlich* y Dr. José R. Weisinger** INTRODUCCION La osteoporosis (OP) es considerada frecuentemente como una enfermedad del adulto de edad avanzada, sin embargo, observaciones recientes destacan la importancia que tienen la velocidad e intensidad de acumulación de la masa ósea durante la niñez y la adolescencia en la prevención de la OP en el adulto. (1) La OP constituye una causa importante de morbilidad, mortalidad y gasto económico a nivel mundial, por lo que se ha convertido en un tópico prioritario de salud pública, sobre todo en países industrializados, considerándose como la enfermedad más común del metabolismo óseo del ser humano. La OP se define como una enfermedad caracterizada por reducción de la masa y deterioro de la microarquitectura ósea, que origina un aumento de la fragilidad y un riesgo aumentado de fractura ósea. (2) La OP es usualmente una enfermedad silente y asintomática, * Departamento de Pediatría, Universidad de Miami y Hospital Pediátrico Joe Di Maggio, Hollywood, Florida, USA. ** Servicio de Nefrología y Trasplante Renal, Hospital Universitario de Caracas, Universidad Central de Venezuela. Caracas, Venezuela. Abreviaturas utilizadas: OP: Osteoporosis. PMO: Masa Osea Pico. DMO: Densidad de Mineral Osea. OB: Osteoblasto. OC: Osteoclasto. SN: Síndrome Nefrótico. cuya manifestación clínica inicial generalmente es una fractura, frecuentemente grave e incapacitante. La relación de la disminución de masa ósea y la existencia de OP guarda la misma relación causa-efecto de la hipertensión arterial y la arteriosclerosis. La OP es un factor de riesgo para fracturas, así como la hipertensión lo es para el accidente cerebro-vascular. Es por esto que la prevención, detección y tratamiento de la OP constituyen metas importantes en la práctica clínica cotidiana, tanto en el adulto como en el niño. Las fracturas más frecuentes ocurren en la columna vertebral (fractura-aplastamiento), el cuello del fémur y la muñeca (fractura de Coles). Se estima que en USA, 4-6 millones de mujeres tienen OP y millones tienen densidad de masa ósea reducida. El impacto económico calculado en USA asciende a casi 14 mil millones de dólares/año, como resultado de hospitalizaciones y 2,5 millones de consultas médicas y gastos de rehabilitación. (3) Sin embargo, estas cifras no incluyen adultos masculinos de edad avanzada, niños, adolescentes ni jóvenes adultos de ambos sexos. Múltiples estudios han demostrado que la masa ósea aumenta progresivamente con la edad hasta alcanzar un pico máximo hacia el final de la adolescencia (pico de masa ósea, PMO), posteriormente permanece estacionaria durante varias décadas y luego comienza a disminuir progresivamente. Tanto el PMO como la tasa de descenso de la masa ósea constituyen factores de importancia en el eventual desarrollo de OP y fracturas en el adulto. Debido a que la restitución de masa ósea previamente perdida

2 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2) 87 es difícilmente recuperable en su totalidad desde el punto de vista terapéutico, la eliminación de pérdidas adicionales y la promoción para alcanzar un PMO lo más elevado posible durante los años de desarrollo y maduración ósea, constituyen metas prioritarias en la prevención de la OP. La acumulación de masa ósea y el establecimiento del eventual PMO son el resultado de múltiples mecanismos fisiológicos y están modulados por una serie de factores biológicos y ambientales. (1) Avances recientes en el campo de la biología molecular han contribuido al mejor entendimiento de los diferentes factores que regulan la acumulación y pérdida de masa ósea en condiciones normales y patológicas. A continuación, intentaremos un sucinto resumen de estos avances y trataremos de describir cómo incorporar estos nuevos conceptos a la práctica clínica cotidiana en pacientes con alteraciones del contenido mineral óseo. Detallaremos con mayor énfasis algunas condiciones clínicas que afectan al paciente pediátrico y que pudieran tener repercusión en la integridad de la masa mineral ósea del adulto. FISIOLOGIA BIOMOLECULAR OSEA Formación ósea A nivel estructural, el esqueleto contiene dos tipos de tejido, el cartílago y el hueso; y tres tipos de células: el condrocito en el cartílago, y el osteoblasto (OB) y el osteoclasto (OC) en el hueso. Estas células y las células hematopoiéticas de la medula ósea comparten las mismas células progenitoras y responden a factores e interacciones celulares similares. Tanto el OB como el OC se originan en la medula ósea, pero las células progenitoras del OC son de linaje hematopoiético, mientras que las del OB son de linaje mesenquimatoso. La presencia y número de los diferentes tipos celulares en el tejido óseo y cartilaginoso están regulados por genes y por factores de crecimiento y de trascripción específicos. (4) Estos últimos son responsables de la eventual diferenciación hacia un linaje celular predeterminado, bien sea en dirección del OB, OC o condrocito. Sin embargo, el desarrollo y proliferación del linaje celular osteoclástico requiere la presencia y activación de células pertenecientes al linaje osteoblástico-mesenquimatoso. Es por esto que el OB desempeña un papel indispensablemente crucial en el equilibrio celular y activación metabólica necesarios para la formación, mineralización y resorción ósea. Osteoblastos: El OB tiene como función principal la formación de hueso intramembranoso (hueso plano) y hueso endocondral (huesos largos). Investigaciones recientes han elucidado los mecanismos que regulan la diferenciación del OB maduro a partir de células mesenquimales primitivas residentes en la medula ósea; esta diferenciación se debe básicamente a un factor específico de trascripción denominado Osf2/Cbfa1 (osteoblast-specific factor-2/core-binding factor). (5) Esta es una proteína que se expresa exclusivamente en células osteoblásticas y constituye un activador transcripcional de la diferenciación del OB. Estudios genéticos experimentales han demostrado que ratones portadores de la mutación homocigótica del gen Cbfa1 fallecen al nacimiento y su estructura ósea presenta una ausencia total de osteogénesis y diferenciación osteoblástica. (5) Ratones con la mutación heterocigótica demuestran alteraciones del desarrollo óseo intramembranoso, cuyo fenotipo se manifiesta por hipoplasia clavicular y osificación retardada de la bóveda craneana. Este fenotipo es muy similar a una de las malformaciones hereditarias del humano, denominada displasia cleidocraneana. Estudios en humanos han demostrado que mutaciones del gen Cbfa1 ocasionan displasia cleidocraneal. (6) El OB posee ciertas propiedades fenotípicas por medio de las cuales puede ser identificado durante diferentes fases de su diferenciación celular, e incluye marcadores bioquímicos como la fosfatasa alcalina y el colágeno tipo I. La determinación de estos marcadores es de valiosa ayuda en el campo experimental, ya que así puede comprobarse la existencia y actividad metabólica del OB en el modelo a estudiar. En condiciones normales, el OB produce una serie de factores y citocinas como la interleucina (IL)- 6 e IL-11 y el factor estimulador de colonias de

3 88 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2) granulocitos macrófagos, los cuales constituyen señales moleculares por medio de las cuales se establece un vocabulario de comunicación intercelular entre el OB y el OC. De aún más reciente descubrimiento es la presencia de un sistema primordial de comunicación intercelular que incluye la osteoprotegerina (OPG) y el activador del receptor del ligando NF-Kappa ß (RANK-L). (7) La OPG es una proteína normal que posee actividad inhibitoria marcada de la osteoclastogénesis, mientras que el RANK es un receptor de membrana localizado en las células hematopoiéticas precursoras del OC. El RANK- L, que se expresa en la membrana del OB y de células primitivas mesenquimatosas, se une al RANK y así se inicia una cascada de señales y de expresión de genes, que resulta en la diferenciación y maduración de precursores del OC en dirección del OC maduro, el cual es capaz de ejercer la resorción ósea. LA OPG actúa como un receptor señuelo que se une al RANK-L, bloqueando la interacción con el RANK y de esta manera inhibe el desarrollo del OC. (7) La mayoría de las hormonas calciotrópicas y citocinas, como la vitamina D3, PTH, prostaglandina E2 e IL11, estimulan la osteoclastogénesis a través de la acción combinada de inhibición de la producción de OPG y estimulación de la producción de RANK-L. Por su parte, los estrógenos inhiben la producción de RANK-L y la osteoclastogénesis asociada al RANK-L. Estudios clínicos preliminares con OPG en humanos sugieren que esta molécula podría tener aplicación práctica futura en el tratamiento de la OP. (8) Como se verá más adelante, este sistema intrincado de comunicación intercelular entre el OB y el OC es de vital importancia para los procesos de formación y mineralización óseas, y por ende de vital importancia en la fisiopatología de la OP. Osteoclastos: La función primordial del OC es la de resorción ósea. Al igual que el OB, el OC se origina en células precursoras primitivas hematopoiéticas residentes de la médula ósea, que a su vez dan origen a monocitos y macrófagos. Eventualmente, las células divergen de este linaje y progresan hacia la diferenciación del OC maduro. El desarrollo del OC está determinado por una serie de factores y citocinas como la IL-1, IL-3, IL-6, IL-11, factor de necrosis tumoral alfa y otros factores de crecimiento. (4) De todos estos, la IL-6 juega un papel preponderante en la fase de osteoclastogénesis temprana. La producción local de IL-6 se ve favorecida por hormonas como la PTH y la 1,25-dihidroxivitamina D3. La IL-6 probablemente ejerce efectos sobre el OC maduro y por ende juega un papel importante en el proceso de resorción ósea. En efecto, la IL-6 juega un papel patogenético en la resorción ósea incrementada asociada a varias enfermedades como la artritis reumatoide, enfermedad de Paget, mieloma múltiple y otras condiciones en las cuales existe desarrollo excesivo de OCs con lesiones osteolíticas focales. La producción de IL-6 está regulada en gran parte por el efecto de las hormonas sexuales, específicamente el estradiol y los andrógenos. La disminución o desaparición de la función gonadal, como puede ocurrir en la menopausia, uremia o en enzimopatías congénitas de la síntesis de hormonas sexuales, está asociada a un aumento de la osteoclastogénesis y a la disminución progresiva de la masa ósea. Otras interleucinas como la IL-1 también participan en procesos patofisiológicos que conllevan a la pérdida de masa ósea asociada a disfunción gonadal; el uso de un antagonista de los receptores de IL-1 previene la pérdida ósea después de la ooforectomía. (9) El uso de algunas drogas terapéuticas y la presencia de ciertas enfermedades constituyen estímulos para la producción exagerada de ILs, lo cual puede ser una de las causas contributorias a la pérdida de masa ósea en esas circunstancias clínicas. Remodelaje óseo: El mecanismo continuo por medio del cual la resorción de hueso viejo mediada por el OC, es compensada por la formación de hueso nuevo por el OB, se denomina remodelaje óseo. Cada ciclo de remodelaje comienza con activación de células precursoras de linaje osteoblástico, que bajo el efecto de la PTH y otras sustancias locales (IL-1, TNF-), inducen la proliferación y diferenciación del linaje osteoclástico. La activación de la función del OC se ve también favorecida por factores locales como la IL-6, IL-11 y el factor estimulan-

4 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2) 89 te de colonias de macrófagos y granulocitos, los cuales son secretados por células precursoras y por el OB maduro. (4) Como se mencionó con anterioridad, el sistema OPG/RANK-L juega un papel fundamental durante esta fase de reclutamiento y actividad osteoclástica. Una vez que el OC maduro se adhiere a la matriz ósea, se inicia el proceso de actividad resortiva con la ulterior degradación y eventual disolución de la fracción mineral. (10) Una vez que cierta cantidad de resorción se ha llevado a cabo, ocurre un aumento de la concentración local de calcio y de otras substancias como la TGF-, lo cual conduce a una disminución en la actividad del OC, a la separación del OC de la superficie ósea y a la eventual apoptosis del OC. A continuación y por medio de las mismas señales que disminuyen la actividad resortiva, se inicia el proceso de reclutamiento del OB hacia la hendidura previamente reabsorbida, seguido por activación del OB maduro que finalmente resulta en la formación de hueso nuevo. Esta fase eminentemente osteoblástica, incluye proliferación y diferenciación de precursores del OB, síntesis de la matriz osteoide, mineralización de dicho osteoide y reemplazo de hueso interdigitado provisional con hueso trabecular más organizado. En el adulto, la cantidad de hueso formado al final de casa ciclo de remodelaje es discretamente menor que la de hueso reabsorbido, pero durante la edad pediátrica, sobre todo durante la adolescencia, la cantidad de formación excede la de resorción. (11) Esto es esencial para el establecimiento eventual de la masa ósea pico del adulto joven. El proceso de remodelaje óseo se lleva a cabo con una frecuencia mayor en el seno del hueso trabecular (columna vertebral, fémur proximal, radio distal) que en el de hueso cortical (hueso largo). En el adulto sano, 25% del hueso trabecular es reabsorbido y reformado cada año, una frecuencia 8 veces mayor que la que ocurre en el hueso cortical. El proceso de remodelaje se lleva a cabo por 2 millones de ciclos simultáneos. Como mencionamos, cada ciclo se inicia y concluye con el OB, desde su activación inicial hasta su función final de restitución del hueso previamente erosionado. Estos ciclos se realizan normalmente con un gran acoplamiento cronológico entre la actividad resorptiva del OC (3-13 días) y la formativa del OB ( días). Cuando la actividad del OC excede la del OB, bien sea por reclutamiento acelerado de osteoclastos o por alteraciones de la actividad del OB, ocurre un desacoplamiento. Esto es lo que sucede en la mayoría de las enfermedades del remodelaje óseo, lo cual resulta en pérdida progresiva de masa ósea y en el eventual desarrollo de OP. Mineralización ósea: Es el proceso de formación ósea durante el cual se efectúa la incorporación de calcio y fósforo a la matriz proteica osteoide recién sintetizada, lo cual le proporciona a la estructura ósea su rigidez necesaria. Una vez formado, el cristal de hidroxiapatita atraviesa procesos de autólisis que a su vez estimulan mineralización adicional a expensas de un producto sanguíneo iónico fisiológico de calcio y fósforo. Los mecanismos que previenen el crecimiento ilimitado del cristal no están claramente establecidos, pero algunas de las substancias que bajo condiciones fisiológicas detienen dicho crecimiento incluyen al pirofosfato, citrato, Mg2+ y glicoproteínas de la matriz ósea. Otros inhibidores potentes pero no fisiológicos del proceso de mineralización son la tetraciclina, Sr2+ y los bisfosfonatos. El proceso de mineralización ósea es parte esencial de la formación ósea, y como tal, del proceso normal de remodelaje óseo que ocurre durante las dos primeras décadas de la vida. Como hemos mencionado, este proceso acumulativo de mineralización ósea sigue un curso progresivamente ascendente paralelo al desarrollo pondoestatural, con un período de acumulación más intenso durante la adolescencia. (1) La velocidad e intensidad de mineralización ósea durante esta etapa temprana de la vida están determinados por factores biológicos, hormonales y ambientales. De éstos, el factor predominante parece ser de carácter hereditario. Estudios pareados de madre-hija y de madreabuela han demostrado alta similitud en la densidad ósea del fémur y de la columna vertebral. (12) Asimismo, estudios en gemelos han reportado mayor variabilidad en la masa ósea del radio en los gemelos bivitelinos que en los univitelinos monozigóticos (13) y en la densidad mineral de la columna vertebral y fémur (14). Sin embargo, al evaluar gemelos de mayor edad, la

5 90 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2) concordancia estadística es menos patente y la importancia de otros factores como los hormonales y ambientales se hace más evidente a medida que avanza la edad. Entre los factores hormonales se encuentran la PTH, la vitamina D y las hormonas sexuales; los factores ambientales más importantes son la dieta, la actividad física y la radiación solar. Algunos de los aspectos hormonales son de carácter genético y están relacionados con el metabolismo celular óseo: la síntesis de osteocalcina por el OB bajo la regulación de la vitamina 1,25(OH)2D3, está asociada a polimorfismos (alteraciones en la secuencia de aminoácidos) del gen regulador del receptor de la vitamina D (VDR). (15) A su vez, polimorfismos de dicho gen también están asociados a variabilidad en la densidad ósea. (16) En un estudio realizado en una población altamente homogénea de mujeres norteamericanas, todas de descendencia mejicana, se encontró que portadoras de genotipos específicos presentaban una densidad ósea significativamente mayor que el resto del grupo. (17) En otro estudio realizado en pacientes con insuficiencia renal terminal, portadores del genotipo bb del VDR demostraron una recuperación más acelerada de la masa ósea vertebral después del trasplante renal que los pacientes portadores de otros genotipos. (18) No obstante, la influencia de la estructura genética del VDR en la eventual DMO ha sido cuestionada (19) ya que varios estudios no han podido reproducir hallazgos similares. (20) Polimorfismos en otros genes que regulan el metabolismo y mineralización ósea, como en el del receptor del colágeno tipo I (ColIA1) (21) así como el del estrógeno (22) también determinan en cierta proporción la variabilidad genotípica de la DMO y pudieran contribuir a la susceptibilidad del desarrollo de OP. (23) En todo caso, la tasa de acumulación de mineral y la eventual DMO adulta probablemente están bajo regulación poligenética, y posiblemente varían de acuerdo al grupo étnico que se considere. Desde la perspectiva pediátrica, es importante recalcar la importancia que tiene el proceso de mineralización durante las dos primeras décadas de vida sobre la masa ósea adulta. (1) Asimismo, debe destacarse el papel que le corresponde al especialista pediátrico en detectar y tratar los eventos patológicos que interfieran con dicho proceso de mineralización. En efecto, la importancia de lograr un PMO adecuado ha sido el objeto de varios estudios recientes en los cuales se enfatiza el papel beneficioso sobre la acumulación de masa ósea que proporcionan la ingesta adecuada de calcio (24,25) así como la actividad y ejercicio físicos. (26,27) Esto es de relevancia especial en aquellos pacientes con enfermedades crónicas o debilitantes en las que existe limitación de la actividad física o en la absorción gastrointestinal de alimentos. Un editorial reciente destaca el papel preponderante que tiene la actividad física durante la juventud en la prevención de la osteoporosis del adulto. (28) DEFINICIONES Y DIAGNOSTICO La detección precoz y tratamiento adecuado de la OP requiere conceptos de definición y de diagnóstico uniformes y de aplicación universal para grupos diversos de población. Una vez que el paciente de riesgo ha sido identificado, el diagnóstico generalmente se confirma por métodos radiológicos y bioquímicos de laboratorio. Métodos radiológicos El diagnóstico de OP por métodos radiológicos convencionales es de baja sensibilidad ya que se requiere una pérdida de 30-40% de la masa mineral ósea antes de poder ser detectable, por lo que se han desarrollado métodos con capacidad de detección mucho más temprana. La masa ósea se determina por mediciones del contenido mineral óseo o la DMO. Usualmente se evalúan áreas específicas como la columna vertebral y el fémur proximal. Los diferentes métodos incluyen absorptiometría de fotón simple (SPA) o de fotón doble (DPA), absorptiometría radiográfica de fotón doble (DEXA) y tomografía cuantitativa computarizada (QCT). Los métodos de absorptiometría se basan en la integración del contenido total de mineral óseo en la trayectoria del rayo de fotón, y los resultados representan una medición indirecta del contenido de calcio. De estos, el de mayor

6 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2) 91 aceptación en la edad pediátrica es el de DEXA, (29,30) ya que no requiere una fuente de isótopo radioactivo, emite baja radiación (< 3 mrem), es de alta precisión (en el orden de 1-2%) y el estudio es de breve duración (3-15 minutos). En DEXA, la DMO (bone mineral density, BMD) se expresa por área, en g/cm 2 del segmento de hueso estudiado (columna, fémur). (31) En los comienzos se utilizaba SPA del tercio distal del antebrazo (hueso radio) sobre todo en recién nacidos (32) y niños jóvenes, (33) pero la precisión y la exactitud de esta metodología son menores (2-5%) y las mediciones analizan casi exclusivamente hueso cortical periférico en el cual existe escasa actividad metabólica. En circunstancias de balance mineral negativo, la disminución de DMO en hueso trabecular (columna, fémur) precede a la de hueso cortical debido a la mayor superficie de recambio del hueso trabecular. Por ello hoy en día se prefiere la utilización de DEXA, que evalúa preferentemente hueso trabecular. Las mediciones obtenidas con DEXA en g/cm 2 difieren dependiendo del hueso analizado, por lo que no pueden compararse directamente para fines de interpretación. Luego, las mediciones se normalizan por conversión a unidades de desviación standard (standard deviation: SD). Estas unidades SD se comparan con dos tipos de grupo control y se definen de la siguiente manera: 1) Score T: número de SD por encima o por debajo del valor promedio del adulto joven normal; 2) Score Z: número de SD por encima o por debajo del valor promedio de un control normal de igual edad. En adultos se utiliza el score T ya que lo que se trata de cuantificar es la cantidad de BMD perdida desde el pico de mineralización que alcanza el adulto joven. En cambio, durante la edad pediátrica y la adolescencia debe utilizarse el score Z, ya que los valores de DMO aumentan progresivamente con cada año de edad durante las dos primeras décadas de la vida. Luego, la utilización del score T, en estos jóvenes da lugar a interpretaciones erróneas de las mediciones y al diagnóstico falso y excesivo de osteopenia y osteoporosis, ya que se estaría comparando contra un valor control irreal. Para calcular el score Z pueden utilizarse los valores controles de población proporcionados por el laboratorio que construye y vende el equipo de DEXA (Lunar, Hologic) o preferiblemente por estudios realizados en controles locales. (34,35) Para calcular el score Z de una determinación especifica, se aplica la siguiente formula: (DMO del paciente DMO promedio del control) (SD del control). En general, una SD en el adulto, es decir un score T, equivale a 12% del valor promedio del adulto joven. Así, un score T de 2.5 indica una reducción en DMO de 30% del valor normal. La cuantificación de la pérdida de masa ósea tiene importancia práctica, ya que existe una correlación importante entre el porcentaje de reducción de DMO y el riesgo de fractura por osteoporosis. (36) Se ha determinado que por cada unidad de SD de disminución de la DMO el riesgo de osteoporosis se duplica. (37) Con la finalidad de establecer un vocabulario uniforme en el campo de la OP, la OMS ha sugerido las siguientes definiciones basadas en mediciones de la masa ósea por DEXA: (38) Masa ósea normal: Un score T entre 1 y +1. Osteopenia: Un score T entre 1 y 2,5. Osteoporosis: Un score T < 2,5. Las definiciones de osteopenia y OP no han sido establecidas tan claramente en adolescentes o en niños jóvenes. Las determinaciones e interpretaciones de DMO por DEXA en estos pacientes están sujetas a varios factores como crecimiento pondoestatural, raza, dimensiones de la masa vertebral, estado nutricional y los aspectos técnicos inherentes a la metodología empleada. (39) Algunos investigadores han recomendado utilizar un valor límite para el score Z de 2,0, por debajo del cual definen osteopenia. (31,40) Sin embargo, estas definiciones están basadas en principios teóricos de estadística y no necesariamente en correlaciones clínicas con el diagnostico eventual de OP o fracturas. La reducción de la DMO en un valor equivalente a 1 SD ( 1 Z score) durante los años de acumulación intensa de mineral óseo, como por ejemplo la adolescencia, pudiera tener consecuencias más significativas en el eventual PMO del adulto que un valor de 2 Z score durante la infancia. En efecto, en adolescentes con mucoviscidosis existe una prevalencia más

7 92 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2) elevada de fracturas óseas (41) y una correlación importante entre la severidad clínica y la reducción de DMO utilizando DEXA en pacientes con score Z promedio de 1.03 en columna vertebral. (42) En un estudio reciente en el cual osteopenia se definió como un score Z < 1, jóvenes con fracturas óseas traumáticas frecuentemente presentaban osteopenia pero en su mayoría esta era discreta, con valores por debajo de 1 score Z en solamente 38% de los pacientes. (43) Por lo tanto, hasta que estudios clínicos más detallados arrojen recomendaciones diferentes, nosotros al igual que otros investigadores, utilizamos un valor de score Z de 1 por debajo del cual se define osteopenia en niños y en adolescentes. (43,44,45) Métodos bioquímicos Ya que la OP así como la mayoría de las enfermedades del metabolismo óseo representan alteraciones básicas del proceso de remodelaje óseo, el uso de marcadores bioquímicos específicos que reflejan las diferentes fases del remodelaje permite precisar los mecanismos patofisiológicos responsables en las diferentes enfermedades óseas. Estos marcadores pueden reflejar actividad del OB (formación ósea) o del OC (resorción ósea) (Tabla 1). La interpretación de los valores de estos marcadores, sobre todo en orina, requiere precaución, ya que existe una alta variabilidad interdiaria (hasta de 30%) y circadiana (46) y las concentraciones pueden variar con alteraciones en la dieta sobre todo con la ingesta de calcio. (47) En adultos con OP, la correlación entre la concentración de marcadores bioquímicos urinarios y los valores de DMO por DEXA es baja (r= 0.3). (48) En un estudio detallado reciente en pacientes con OP se concluyó que los marcadores bioquímicos no predicen la respuesta terapéutica a juzgar por el aumento de la DMO o por la disminución en el porcentaje de fractura ósea. (49) En niños y adolescentes, debido a la tasa elevada de remodelaje óseo, la concentración de marcadores de formación y de resorción ósea se encuentran concomitantemente elevados, y las de marcadores urinarios alcanzan niveles de 3-6 veces mayores que en adultos. (50) La interpretación de los valores de estos marcadores, aun los determinados en suero, que poseen mayor precisión, requieren controles normales apropiados, ya que éstos varían de acuerdo al grupo etario y a la fase del desarrollo sexual. (51) Varios de estos nuevos marcadores han sido utilizados en la evaluación de pacientes pediátricos con alteraciones del metabolismo óseo asociadas con insuficiencia renal, (52) asma bronquial, (53) deficiencia de la hormona del crecimiento, (54) y en anormalidades enzimáticas de la vitamina D y osteoporosis juvenil. (55) La isoenzima fosfatasa alcalina especifica del hueso (bone-specific alkaline phosphatase= BSAP) es producida exclusivamente por el OB y su determinación en el suero constituye uno de los índices bioquímicos más fidedignos de la actividad osteoblástica y de la Tabla 1. MARCADORES BIOQUIMICOS DE REMODELAJE OSEO Formación ósea: Fosfatasa alcalina total Fosfatasa alcalina específica del hueso (BSAP) Osteocalcina Péptido carboxi-terminal del procolágeno Tipo-I (PICP) Resorción Osea: Piridinolina Deoxipiridinolina Telopéptido carboxiterminal del procolágeno tipo-i Fosfatasa ácida tartrato-resistente Citocinas (Il-1, IL-6, IL-11, TNF ) Misceláneos: Osteoprotegerina Oxido nítrico b2-microglobulina

8 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2) 93 formación ósea. Sus concentraciones varían con la edad y normalmente alcanzan niveles pico durante la adolescencia. (56) La osteocalcina también indica formación ósea y se encuentra elevada en la edad pediátrica, alcanzando niveles pico tres veces más altos que los del adulto durante la adolescencia. (57) Luego, la interpretación adecuada de marcadores bioquímicos requiere controles normales ajustados a la edad del paciente. De particular importancia para el nefrólogo es la aplicación de esta metodología en el paciente urémico. En la IRC, el espectro de la enfermedad ósea es amplio y abarca varias alteraciones histopatológicas como el hiperparatiroidismo secundario, la osteomalacia, la osteopatía adinámica, la osteoporosis y la toxicidad por aluminio con recambio óseo disminuido. La diferenciación precisa de estos diferentes tipos de enfermedad ósea requiere análisis histomorfométrico con la obtención de una muestra de tejido óseo a través de una biopsia. Ya que ésta no es de accesibilidad universal, varios investigadores han utilizado la determinación de marcadores de formación y resorción ósea como parámetros coadyuvantes en el diagnóstico del tipo de alteración ósea. Las limitaciones y la validez diagnóstica de los diferentes marcadores en el diagnóstico de la osteodistrofia renal han sido elocuentemente resumidos en una revisión reciente. (58) Estos investigadores concluyen que en orden de valor diagnóstico, la isoenzima BSAP seguida por la osteocalcina y la piridinolina, reflejan con mayor grado de sensitividad y especificidad la intensidad de remodelaje óseo cuando se correlacionaban con histopatología de hueso. En un estudio preliminar en niños y adolescentes en tratamiento dialítico, observamos correlaciones altamente significativas entre las concentraciones séricas de PTH con las de BSAP, osteocalcina y PICP (59). Niveles simultáneamente elevados de PTH y de estos marcadores sugieren un estado de recambio óseo elevado y muy probablemente descartan osteopatía adinámica. Estudios adicionales que incluyan correlaciones con muestras de histopatología ósea podrán establecer con mayor exactitud la aplicación diagnóstica de estos marcadores en los diferentes tipos de osteodistrofia renal. ASPECTOS CLINICOS La OP en pacientes de edad pediátrica puede deberse a causas múltiples, puede ser secundaria a condiciones clínicas congénitas o adquiridas, puede ser de etiología iatrogénica y su presencia puede manifestarse a cualquier edad incluyendo el período neonatal (Tabla 2). A continuación, describimos ejemplos seleccionados de la clínica pediátrica cotidiana frecuentemente acompañadas por manifestaciones clínicas y paraclínicas de OP, seguidos de una breve discusión sobre los aspectos resaltantes del caso. Síndrome nefrótico Caso N o 1: Paciente masculino atleta de 15 años de edad, con síndrome nefrótico (SN) desde la edad de 3 años, se presenta a la sala de emergencia con dolor lumbar agudo después de un partido de baloncesto. El interrogatorio arroja que el paciente a través de los años ha sufrido múltiples recaídas del SN durante las cuales ha sido tratado con glucocorticoides por vía oral y ocasionalmente endovenosa y con ciclosporina. La biopsia renal demostró cambios glomerulares mínimos. Aparentemente nunca ha manifestado falla renal, y el resto del interrogatorio no es contributorio. El examen físico demuestra un joven de apariencia sana, peso y talla normal (percentil 25), normotenso, edema pretibial moderado, examen neurológico normal, dolor moderado-severo a la palpación del área sacrolumbar. Exámenes de laboratorio: creatinina sérica 1.0 mg/dl, albúmina 2.0 g/dl, colesterol 250 mg/dl, calcio 8.0 mg/dl, fósforo 4.8 mg/dl, fosfatasa alcalina 300 UI/L; orina refleja proteinuria Examen radiológico simple demuestra fractura de las vértebras L2 y L3. Estudio de DEXA refleja una BMD con score Z de 2.0 en columna y 2.3 en fémur. El paciente se admite para observación y tratamiento. Este paciente se presenta con fractura vertebral y tiene varios factores de riesgo para osteoporosis: el diagnóstico de síndrome nefrótico, el tratamiento con glucocorticoides y la administración de ciclosporina. El SN, sobre todo cuando se manifiesta con un curso persistente o con recaídas múltiples,

9 94 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2) Tabla 2. CAUSAS DE OSTEOPOROSIS EN PEDIATRIA Osteoporosis Primaria Osteoporosis juvenil idiopática Osteogénesis imperfecta (varios subtipos) Osteoporosis Secundaria Endocrinopatías: Hipogonadismo Hiperadrenocorticismo Hipertiroidismo Hiperparatiroidismo Diabetes Mellitus Acromegalia Deficiencias de la hormona del crecimiento Enfermedades Gastrointestinales: Atresia biliar Hepatitis crónica Síndromes malabsorptivos (incluyendo mucoviscidosis) Enfermedad inflamatoria (Ileitis, Colitis ulcerativa) Síndrome de intestino corto (post enterocolitis necrotizante) Hiperalimentación prolongada Desnutrición (con deficiencia de calcio y vitamina D) Nefropatías: Insuficiencia renal crónica Tubulopatías con acidosis metabólica Anormalidades del metabolismo de la vitamina D y del fósforo (con raquitismo) Síndrome nefrótico idiopático sin azotemia Hipercalciuria idiopática Post-trasplante renal Misceláneas: Glucocorticoides Drogas (antiepilépticos, heparina, citotóxicos) Aluminio Errores innatos del metabolismo (Marfan, homocistinuria) Anorexia nerviosa

10 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2) 95 frecuentemente se ve acompañado por una serie de anormalidades bioquímicas del metabolismo mineral. Estas incluyen hipocalcemia (del calcio total e ionizado), niveles reducidos de los metabolitos activos de la vitamina D y concentraciones elevadas de la PTH. Estos cambios ocurren en pacientes sin azotemia y cuyo filtrado glomerular se encuentra en el rango normal. (60) La hipocalcemia no sólo es debida a la reducción de la fracción del calcio unida a la proteína, la cual está disminuida en el SN activo, sino también a la fracción ionizada. (61) Esto puede ser la causa de parestesias y ocasionalmente convulsiones. Las concentraciones séricas disminuidas de 25- hidroxivitamina D (25OH-D), la cual circula unida a su proteína transportadora, son consecuencia de pérdidas urinarias. (62) Las concentraciones de 1,25-dihidroxivitamina D3 [(1,25(OH) 2 D 3 )], que también circulan unidas a la misma proteína transportadora, pueden encontrarse reducidas (62,63) o normales. (33,64) La administración de glucocorticoides no es la causa aparente de la reducción (65) y la síntesis de 1,25(OH) 2 D 3 por el túbulo renal permanece intacta en presencia del sustrato 25-OHD en concentraciones suficientes. (66) Los niveles de PTH, utilizando ensayos que reconocen la porción intacta de la molécula, pueden estar elevados, normales o reducidos por razones que no se han aclarado suficientemente. (60,63,64) La combinación de estos cambios metabólicos puede conducir a alteraciones de la estructura ósea. En efecto, cambios radiográficos interpretados como osteoporosis fueron descritos en niños nefróticos ya hace más de 50 años. (67) Estudios más recientes utilizando DEXA han reportado disminución de la DMO en niños (33) con síndrome nefrótico sin insuficiencia renal. Las consecuencias sobre la histopatología ósea han sido evaluadas en relativamente pocos pacientes; las observaciones originales en adultos de Europa (61) y de USA (68) reportaban cambios compatibles con reabsorción ósea exagerada (efecto de PTH) y osteomalacia (alteraciones de la vitamina D). En un estudio reciente de la India en 30 adultos con SN, la lesión histopatológica predominante fue la osteomalacia, cuya severidad estaba correlacionada a la intensidad y duración de la proteinuria. (69) Observaciones preliminares en pacientes pediátricos con SN han demostrado cambios moderados en la histopatología y una correlación inversa importante entre la tasa de formación ósea (bone formation rate: BFR) y la dosis administrada de glucocorticoide. (70) La dosis acumulativa de corticoesteroide también se correlacionó con la disminución de la DMO en un grupo de niños con SN. (71) Los glucocorticoides ejercen efectos diversos sobre el metabolismo óseo y constituyen una causa importante de OP en pacientes que requieren su uso. Algunos de los mecanismos causales de la OP son: disminución de la absorción intestinal de calcio, hiperparatiroidismo secundario moderado, posible alteración del metabolismo de la vitamina D, y efectos directos sobre las células metabólicamente activas del hueso. (72) Estos últimos son los más importantes en la fisiopatología de la OP inducida por esteroides, ya que los esteroides regulan la expresión de genes por mecanismos de trascripción y post-transcripcional. Estos envuelven al receptor de glucocorticoide (GR), el cual modula la acción del glucocorticoide sobre el hueso. Las citocinas aumentan (IL-6) o disminuyen (IL-11) selectivamente la expresión del GR y sensibilizan o desensibilizan el OB a la acción del glucocorticoide. (73) El efecto más importante de los glucocorticoides sobre el hueso es en la disminución de la formación ósea secundaria a una reducción en la cantidad y actividad del OB. Esto es el resultado de osteoblastogénesis disminuida con apoptosis acelerada del OB maduro. (74) Sin embargo, durante las semanas o meses iniciales de la administración de glucocorticoides ocurre una pérdida acelerada de masa ósea que coincide con resorción ósea exagerada y que puede evitarse con el uso de bisfosfonatos con propiedades antirresorptivas (72). Esto ha sido interpretado en base a observaciones recientes en las que se ha demostrado activación del sistema RANK-L e inactivación de la osteoprotegerina por parte de los glucocorticoides. (75) En experimentos preliminares recientemente concluidos en nuestro laboratorio, hemos demostrado un aumento de la actividad de OBs normales en presencia de suero de niños con SN sin IRC. (76) Esto explica en parte las discrepancias que existen en pacientes en los cuales las concentraciones séricas de vitamina

11 96 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2) D (relativamente normales) y las de PTH (ocasionalmente normales-bajas) no corresponden a los hallazgos histopatológicos en el hueso antes mencionados. Podemos resumir que en pacientes con SN sin insuficiencia renal crónica, ocurren una serie de alteraciones bioquímicas, hormonales y de orden biomolecular que pueden afectar la mineralización y estructura óseas. Estas alteraciones, si bien de menor intensidad, son similares a las que ocurren en la osteodistrofia renal. La administración de glucocorticoides y otros agentes terapéuticos también pueden contribuir a algunos de los cambios descritos, sobre todo a la reducción de la DMO y por ende a un mayor riesgo de OP y fracturas. Ya que un porcentaje importante de niños con SN idiopático eventualmente desarrolla IRC debido a esclerosis focal segmentaria, (77) la detección precoz y tratamiento adecuado de las alteraciones óseas durante una fase temprana pudiera retardar y tener efectos beneficiosos sobre el desarrollo de la osteodistrofia renal. (78) Hipercalciuria y litiasis renal Caso N o 2: Escolar masculino de 7 años de edad presenta, con síntomas de frecuencia, incontinencia urinaria y disuria intermitente desde hace varios meses. Previos urocultivos han sido negativos y los exámenes de orina han demostrado glóbulos rojos/campo microscópico sin otras abnormalidades. Historia adicional no contributoria. La madre ha tenido cálculos urinarios. Examen físico normal. Relación urinaria calcio/creatinina (mg/mg) 0.6, calciuria total 150 mg/24 horas (6 mg/kg/24 horas). Ultrasonido renal normal. Evaluación de DEXA refleja un score Z 1.1 en columna y 1.0 en fémur. Este paciente se presenta con sintomatología típica de hipercalciuria idiopática que incluye manifestaciones del tracto urinario bajo similares a una infección urinaria, microhematuria persistente y cultivos urinarios consistentemente estériles. Ya que la anatomía renal se encuentra normal, estudios radiológicos o cistoscópicos del tracto urinario inferior son innecesarios. El estudio densitométrico demuestra osteopenia. El manejo del paciente debería incluir cambios dietéticos (bajo sodio) y eventualmente la utilización de agentes farmacológicos. La litiasis urinaria es una enfermedad que afecta entre el 1 y 5 de la población general, con una incidencia anual que varía entre el 0.1 y 0.3%. La mayor parte de las series reportadas señalan que casi la mitad de los pacientes con cálculos renales tienen hipercalciuria idiopática como la alteración metabólica primaria. (79) La existencia de hipercalciuria, el hecho de que algunos pacientes tengan incremento en la absorción intestinal de calcio y el conocimiento de que la mayoría de los cálculos tengan calcio en su contenido, ha provocado la recomendación, tanto de médicos, personal paramédico y hasta del propio vulgo, de una restricción dietética de calcio, independiente de la causa que origina la litiasis. Sin embargo, es bien conocido que esta restricción de calcio no disminuye la incidencia de cálculos renales, sino que más bien la aumenta, (80) añadiendo una situación de balance de calcio persistentemente negativo con un potencial daño al hueso. Contenido mineral óseo en la hipercalciuria En varios estudios de pacientes con hipercalciuria se ha demostrado disminución del contenido mineral óseo por varias técnicas no invasivas. Al mismo tiempo estudios con biopsias óseas han señalado un incremento de la actividad osteoclástica, disminución de la formación osteoblástica y un trastorno en la mineralización ósea. Cuando analizamos la densidad mineral ósea en un grupo de mujeres post-menopáusicas con historia previa de litiasis renal y las comparamos con un grupo sano de la misma edad y tiempo de menopausia, encontramos que aquellas con cálculos renales tenían una densidad mineral ósea menor que las mujeres controles, tanto a nivel de columna lumbar como del cuello de fémur. Al mismo tiempo, hemos demostrado que niños con hipercalciuria tienen incipientemente menor densidad mineral trabecular que niños sanos. (45) Observaciones similares han sido reportadas en niños de otras áreas geográficas. (44) Esto indica que el impacto potencial de esta pérdida mineral pudiera afectar el PMO de estos niños. Conocer si la hipercalciuria es un trastorno

12 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2) 97 primario del hueso o la consecuencia del balance negativo de calcio inducido por la hipercalciuria esta todavía por determinarse. Nuestra impresión es que ambos factores coexisten. Papel de las citocinas Nosotros hemos demostrado que los monocitos circulantes obtenidos y cultivados de pacientes con hipercalciuria idiopática demuestran un incremento en la producción de varias citocinas (IL-1, IL-6 y TNF- ). Al mismo tiempo la concentración de estas citocinas se correlacionaba con el grado de pérdida de masa ósea observada en estos pacientes (81). En contraste, cuando analizábamos células obtenidas de sujetos sanos o litiásicos normocalciúricos no encontramos esta estimulación. Al mismo tiempo, en las células obtenidas de sujetos hipercalciúricos encontramos un aumento en la expresión del RNA mensajero al determinarlo por la reacción en cadena de la polimerasa para IL-1, IL-6 y TNF-. Esto sugiere que la alta producción de citocinas en hipercalciuria está regulada a nivel transcripcional. Papel de la dieta y la sobrecarga ácida La acidosis metabólica que ocurre, aunque en forma discreta, luego de la ingestión de proteínas, también puede estar involucrada en la pérdida de masa ósea que ocurre en hipercalciuria. Esta condición provoca salida de sales de calcio del hueso cuando el carbonato de calcio actúa como sistema tampón. La administración de sustancias alcalinas como el bicarbonato de potasio en mujeres postmenopáusicas ha demostrado que mejora el balance de calcio y reduce la resorción ósea. La eficacia de este agente en la pérdida de hueso de los hipercalciúricos está por demostrarse. Genética Desde hace cierto tiempo conocemos que la hipercalciuria parece estar genéticamente determinada. Existe además el conocimiento de que las ratas genéticamente hipercalciúricas presentan un incremento en el número y afinidad de los receptores de vitamina D ubicados tanto en hueso, riñón e intestino. Al mismo tiempo se ha sugerido que la hipercalciuria es una enfermedad hereditaria, por lo que la relación de ambas situaciones pudiera intervenir también en las alteraciones óseas encontradas. Estudios preliminares nuestros han demostrado que las madres de niños con hipercalciuria presentan una densidad mineral ósea más baja en hueso tanto trabecular como cortical cuando se compara con las madres de niños sanos. (45) Efecto de drogas que inhiben la resorción ósea En un estudio reciente examinamos el efecto del alendronato, un bisfosfonato que inhibe la resorción ósea, sobre la excreción de calcio, los marcadores de resorción ósea y la densitometría ósea. Observamos que en los pacientes hipercalciúricos el calcio urinario disminuyó significativamente al mes del alendronato, pero sin llegar a valores normales. Al mismo tiempo, los marcadores de resorción osteoclástica también disminuyeron. La densidad mineral de columna lumbar evaluada por DEXA se incrementó al cabo de un año. En los pacientes litiásicos normocalciúricos no se demostraron cambios en el calcio urinario, marcadores de resorción ósea o densidad mineral del hueso. (82) Estos resultados sugieren que el hueso interviene en forma importante en la fisiopatología de la hipercalciuria. Sin embargo, el hecho de que la hipercalciuria no haya desaparecido totalmente después de administrar el alendronato, probablemente sugiera que otros factores además del hueso puedan ser responsables de esta enfermedad. Consideraciones terapéuticas Aunque la disminución de masa ósea en pacientes con hipercalciuria sea primaria o secundaria, la restricción de calcio en la dieta, puede tener consecuencias más graves sobre estos pacientes. Así pues, la restricción de calcio en la dieta, no sólo no disminuye la incidencia de cálculos renales, sino que puede agravar la pérdida de masa ósea. Esto es de importancia sobre todo en el manejo de niños que están en período de formación de hueso para lograr su masa ósea pico y de mujeres que eventualmente llegaran a su menopausia. Un tratamiento racional de pacientes con hipercalciuria y litiasis debe incluir restricción

13 98 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2) de sodio y proteínas en la dieta, (83) la utilización de citrato de potasio como inhibidor de la cristalización de oxalato de calcio y la eventual administración de tiazidas o clortalidona en caso de persistir la hipercalciuria. En resumen, el contenido mineral del hueso debe ser evaluado y seguido en los pacientes con hipercalciuria y se debe contraindicar la restricción de calcio en la dieta puesto que podremos introducir otra forma de osteodistrofia renal iatrogénica. (83 85) Enfermedad ósea post-trasplante renal Caso N o 3: Paciente femenina de 17 años de edad, presenta 4 años post-trasplante renal con dolores crónicos de la región lumbar baja. Tratamiento presente consiste de prednisona, ciclosporina, azatioprina, furosemida y multivitaminas. Su enfermedad original consistía de esclerosis segmentaria focal y permaneció en hemodiálisis crónica durante 2 años previos al trasplante. Ha tenido varios episodios de rechazo, los cuales han sido tratados con dosis altas de glucocorticoides. Exámenes de laboratorio reflejan una creatinina sérica de 2,5 mg/dl, PTH 170 pg/ml (hormona intacta, normal <70 pg/ml). Radiografía simple refleja disminución de la densidad ósea generalizada sin fracturas recientes. Estudio de DEXA demuestra un score Z de 1.8 en columna y Z 2.0 en fémur. Se decide comenzar tratamiento con calcitriol y carbonato de calcio. Esta paciente tiene los siguientes factores de riesgo para osteopenia y osteoporosis: insuficiencia renal crónica con antecedentes de tratamiento dialítico, aspectos nutricionales, hiperparatiroidismo secundario, uso de glucocorticoides y de ciclosporina. Antes de considerar la enfermedad ósea post-trasplante, debemos mencionar que ésta comienza mucho antes del trasplante debido a distintas condiciones que incluyen persistencia del hiperparatiroidismo secundario y deficiencia de vitamina D, que suceden durante el período de insuficiencia renal crónica y diálisis. Luego que se efectúa el trasplante, y a pesar de que usualmente se corrigen la mayoría de las alteraciones del metabolismo mineral presentes durante el período de diálisis, casi todas las publicaciones han demostrado una pérdida importante de masa ósea, que es acelerada durante los primeros meses después del trasplante pero que pueden persistir por muchos años. Los distintos estudios prospectivos han señalado una pérdida importante de hueso durante los primeros 6 a 12 meses luego del trasplante que se desacelera posteriormente. (86-88) La fisiopatología de estas alteraciones parece ser multifactorial. En primer lugar la mayoría de los pacientes tiene o bien un hiperparatiroidismo secundario u otras alteraciones óseas como enfermedad ósea adinámica u osteomalacia durante el período de diálisis, que persisten aún después del trasplante. En segundo lugar, los efectos secundarios de las drogas inmunosupresoras, especialmente el uso de esteroides, constituyen una causa muy importante de la afectación ósea de los pacientes trasplantados. Al mismo tiempo, algunos pacientes desarrollan un hiperparatiroidismo secundario de novo por alteraciones de la función renal del riñón transplantado. Así algunos estudios han demostrado una correlación inversa entra la densidad mineral ósea en columna lumbar y los niveles circulantes de hormona paratiroidea inmunorreactiva, (89) mientras que otros trabajos han señalado que la dosis acumulativa de esteroides es el factor de riesgo más importante. (90) Las lesiones histológicas más frecuentemente reportadas en estos pacientes incluyen lesiones sugestivas de hiperparatiroidismo secundario y disminución de la aposición mineral y formación ósea, así como incremento de la apoptosis de los osteoblastos sugestivas de tratamiento esteroideo. Muy pocos estudios han evaluado las alteraciones a largo plazo de las alteraciones óseas después del trasplante, ya que un estado de hiperparatiroidismo severo antes del trasplante pudiera persistir por largo tiempo. Sin embargo, la mayoría de los estudios han demostrado una mejoría importante de esta condición después de un año del trasplante. Nosotros estudiamos recientemente con densitometría ósea e histomorfometría luego de biopsia transilíacas en 16 hombres y 4 mujeres con función renal normal y que tenían un promedio de 4.2 ± 5.6 años de trasplante. Encontramos que 12 de estos pacientes presenta-

14 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2) 99 ban aun después de todo este tiempo cifras elevadas de ipth. La densitometría ósea mostraba disminución importante del contenido mineral en un grupo menor que mejoraba progresivamente con el tiempo post-trasplante. (89) Los estudios de biopsia de hueso demostraron disminución del volumen trabecular, incremento en la superficie de resorción y número de osteoclastos. En resumen, nuestros pacientes demostraban aspectos histológicos similares a enfermedad mixta asociado a un defecto de la mineralización. Al mismo tiempo las alteraciones en la formación ósea y la mineralización son altamente sugestivas de los efectos secundarios de los esteroides. En contraste, Velásquez-Forero et al. (90) en un estudio reciente también efectuado en pacientes con trasplante renal a largo plazo, demostró que la alteración histomorfométrica más importante fue disminución del área osteoide y de la superficie de mineralización compatibles con enfermedad ósea adinámica. Por otro lado, Sánchez et al. (91) en observaciones pioneras en niños y adolescentes con un promedio de trasplante de 3.2 ± 1.7 años reportaron que la mayoría demostraba histología ósea normal (66%), algunos tenían evidencia de hiperparatiroidismo secundario leve (23%) y el resto enfermedad ósea adinámica (11%). Más aún, en aquellos pacientes con evidencia histopatológica de hiperparatiroidismo secundario en biopsias obtenidas durante el tratamiento dialítico previas al trasplante, la biopsia post-trasplante demostró resolución o mejoría de dichas anormalidades en la mayoría. La posibilidad de que algunos de los factores que inciden en la masa ósea del adulto antes y después del trasplante (92) sean diferentes que en el niño, pudiera explicar la variabilidad en los hallazgos histopatológicos entre estos grupos de pacientes. Distintos estudios han analizado la pérdida de masa ósea después del trasplante y ésta oscila en alrededor de 7.3% en columna lumbar y 10.5% en cuello de fémur durante el primer año. Otro estudio demostró una pérdida de masa ósea de 1.6% por mes durante los primeros 5 meses después del trasplante. Esta pérdida acelerada inmediatamente después del trasplante es debida básicamente al uso de altas dosis de esteroides, ciclosporina y heparina. Además se debe considerar la persistencia de hiperparatiroidismo post-trasplante y la hipofosfatemia post-trasplante. Manifestaciones clínicas: Esta pérdida acelerada de masa ósea es causante del incremento marcado de fracturas óseas en la etapa inicial del trasplante. Un estudio reciente en pacientes con trasplante de corazón, demostró que 36% de todos los pacientes y 54% de las mujeres presentaron fracturas óseas post-trasplante (85% durante los primeros 6 meses). (93) Lo mismo ocurre después del trasplante renal donde el número de fracturas puede ser tan alto como el 21%, la mayoría de hueso trabecular (costillas y vértebras). (94) Con relación al manejo de los pacientes trasplantados debemos seguir las siguientes recomendaciones acerca de prevención y tratamiento: 1. Disminuir rápidamente la prednisona. El cambio de deflazacort por prednisona puede tener cierto efecto protector sobre el hueso. 2. Tratar de utilizar dosis menores de esteroides y ciclosporina. 3. Mantener una actividad física importante, con ejercicios físicos en donde se imponga cierto peso al sistema esquelético. 4. Mantener un balance nutricional adecuado, asegurando la ingesta de al menos mg de calcio por día y una ingesta adecuada de vitamina D. 5. Uso de reemplazo hormonal en mujeres postmenopáusicas. 6. Tratar de mantener los valores de calcio y fósforo dentro de límites normales. 7. Mantener niveles normales de 25 (OH) colecalciferol y calcitriol. 8. Practicar una densitometría ósea inmediatamente después del trasplante y luego cada 6 meses por los primeros dos años. 9. Utilizar suplementos de calcio. 1 0.Si existiera fracturas óseas antes del trasplante o en caso de pérdida importante de masa ósea después del trasplante, iniciar bisfosfonatos. (95)

15 100 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2) TRATAMIENTO El tratamiento adecuado de la osteopenia y osteoporosis depende de los mecanismos causales. En principio, existen medidas generales y medidas específicas. Las medidas generales son básicamente de orden preventivo e incluyen: dieta balanceada, ingesta adecuada de calcio (1-1.2 g/día) y de vitamina D ( UI/día), evitar tabaco y consumo exagerado de bebidas alcohólicas, evitar obesidad, detección temprana y tratamiento de anorexia, promoción de ejercicio y actividad física y evitar el uso indiscriminado de medicamentos capaces de afectar el metabolismo óseo (esteroides, diuréticos de asa, agentes citotóxicos, antiepilépticos, heparina, aluminio). Las medidas específicas, dependiendo de las causas, incluyen: suplementos nutricionales y de calcio (estados de malabsorción intestinal), suplemento de vitamina D (malabsorción intestinal, fibrosis quística del páncreas, síndrome nefrótico persistente, tratamiento con glucocorticoides, enzimopatias de la vitamina D), diuréticos tiazídicos (hipercalciuria idiopática), estrógenos (varias causas de hipogonadismo, menopausia) y en casos muy selectos el uso de bisfosfonatos (artritis reumatoidea, terapia prolongada con glucocorticoides, OP en adultos con menopausia). El uso de bisfosfonatos como prevención de la OP inducida por glucocorticoides no está ampliamente aceptada y su uso en pacientes con trasplante de órganos sólidos es de reciente consideración (95) y no ha sido evaluado de una manera sistemática en niños. BIBLIOGRAFIA 1. Fässler ALC, Bonjour JP. Osteoporosis as a pediatric problem. Pediatr Clin N. Amer 1995; 42(4): Consensus development conference. Diagnosis, prophylaxis, and treatment of osteoporosis. Am J Med 1993; 94: Johnston CC, Dawson-Hughes B, Melton LJ et al. National Osteoporosis Foundation Report. Excerpta Medica 1998; Manolagas SC, Jilka RL Bone marrow, cytokines, and bone remodeling. Emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis. New Engl J Med 1995; 332: Owen MJ, Karsenty G. New developments in bone formation. Curr Opin Nephrol Hypert 1998; 7: Mundlos S, Otto F, Mundlos C et al. Mutations involving the transcription factor CBFA 1 cause cleidocranial dysplasia. Cell 1997; 89: Yasuda H, Shima N, Nakagawa N et al. Osteoclast differentiation factor is a ligand for osteoprotegerin/ osteoclastogenesis-inhibitory factor and is identical to TRANCE/RANKL. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: Aubin JE, Bonnelye E. Osteoprotegerin and its ligand: A new paradigm for regulation of osteoclastogenesis and bone resorption. Medscape Womens Health 2000; 5(2): Kimble RB, Vannice JL, Bloedow DC et al. Interleukin-1 receptor antagonist decreases bone loss and bone resorption in ovariectomized rats. J Clin Invest 1994; 93: Blair H, Teitelbaum S, Ghiselli R et al. Osteoclastic bone resorption by a polarized vacuolar proton pump. Science 1989; 245: Kessenich CR, Rosen CJ. The pathophysiology of osteoporosis. En: Rosen CJ (Ed), Osteoporosis: Diagnosis and Therapeutic Principles. pp Humana Press Inc, Totowa, NJ, McKay HA, Bailey DA, Wilkinson AA et al. Familial comparison of bone mineral density at the proximal femur and lumbar spine. Bone Miner 1994; 24: Smith DM, Nance WE, Kang KW et al. Genetic factors in determining bone mass. J Clin Invest 1973; 52: Slemenda CW, Christian JC, Williams CJ et al. Genetic determinants of bone mass in adult women: a reevaluation of the twin model and the potential importance of gene interaction on heritability estimates. J Bone Miner Res 1991; 6: Morrison N, Yeomans R, Kelly PJ et al. Osteocalcin levels define functionally different alleles of the human vitamin D receptor. Proc Natl Acad Sci 1992; 89: Morrison NA, Qi JC, Tokita A et al. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles. Nature 1994; 367: Sainz J, van Tournout JM, Loro ML et al. Vitamin D receptor gene polymorphism and bone density in prepubertal girls. N Engl J Med 1997; 337: Torres A, Machado M, Concepcion MT et al. Influence of vitamin D receptor genotype on bone mass changes after renal transplantation. Kidnet Int 1996; 50: Nelson DA, Kleerekoper M. The search for the osteoporosis gene; Editorial. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82(4):

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