BOLETÍN TRIMESTRAL DEL GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACIÓN EN CÁNCER DE MAMA. Presentación de la nueva revista GEYSALUS-Mujer y Salud

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1 BOLETÍN TRIMESTRAL DEL GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACIÓN EN CÁNCER DE MAMA Boletín GEICAM del Nº 13 MARZO DE 2005 Presentación de la nueva revista GEYSALUS-Mujer y Salud Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama

2 CONTENIDOS Carta del Presidente 4 San Antonio, St Gallen y algo más Temas de revisión 6 Carcinoma in situ de mama (Dr. Manuel Ramos Vázquez) Desde pgeicam 10 Factores anatomopatológicos de valor pronóstico en el cáncer de mama. Perspectiva actual (Dr. Vicente Marco Molina) Desde qgeicam 17 Reconstrucción postmastectomía (Dr. Lorenzo Campos M, Dr. Torres Melero J, Dr. Ferrer Ayza M, Dr. Belda Lozano R, Dr. Ferrer Márquez MM y Dra. Rico Morales MM) Desde rgeicam 24 Radioterapia con modulación de intensidad en el cáncer de mama (Dra. Amparo González Sanchis, Dra. Sara Alonso Arrizabalaga, Dr. José López Torrecilla y Dr. Joan Roselló Ferrando) Desde CIBOMA 29 Cáncer de mama: aspectos básicos en quimioterapia y hormonoterapia (Dra. Ana Cecilia Contreras) Aportaciones científicas del GEICAM 36 Ensayos clínicos del GEICAM 39 Desde el otro lado del espejo 48 AMUCCAM Desde la sede 50 GEICAM abre sus puertas a América (Andrés Hernando) Noticias y convocatorias 51 Seguimos animando a todos los lectores del Boletín para que participen en la sección Tribuna abierta, en la que podrán expresar su opinión sobre los temas que deseen. Envíe su contribución para esta sección por correo a la dirección: GEICAM, Avenida de los Pirineos 7, oficina 1-14, San Sebastián de los Reyes (Madrid), o por correo electrónico a la dirección geicam@geicam.org

3 Carta del presidente San Antonio, St Gallen Como es tradicional en esta época del año, dedicaré esta Carta del Presidente a comentar algunos de los aspectos que me han parecido más relevantes de dos reuniones clásicas, las de San Antonio y St Gallen. Además, me parece muy importante también informar a los miembros de nuestro grupo de la aparición de la primera revista española para mujeres con cáncer de mama, la revista GEYSALUS, promovida por GEICAM con el concurso del laboratorio Pfizer y la colaboración desinteresada de un buen número de personas, tanto de dentro como de fuera de GEICAM. La reunión anual de San Antonio está adquiriendo unas dimensiones realmente colosales. El nivel de sus presentaciones, además, se incrementa cada año y resulta evidente que ya compite con ASCO como foro de elección para presentar por primera vez los resultados de los estudios de más impacto en cáncer de mama. Este año, se presentaron los datos de supervivencia de dos estudios de quimioterapia adyuvante que incluyeron docetaxel. El estudio francés PACS 01 incluyó 1999 enfermas que fueron aleatorizadas a recibir 6 ciclos de FEC100 o 3 ciclos de FEC100 seguidos de 3 ciclos de docetaxel (100 mg/m2). Las enfermas fueron estratificadas de acuerdo con el centro, edad (>50 años frente a <50 años) y número de ganglios (1-3 frente a 4 o más). Las pacientes postmenopáusicas con receptores hormonales positivos recibieron tamoxifeno adyuvante. Las mujeres premenopáusicas no recibieron ninguna hormonoterapia adyuvante durante una parte no especificada del estudio, aunque se permitió tamoxifeno a partir de un cierto momento del mismo. Este hecho constituye un importante problema del estudio, aunque resulta difícil determinar su influencia en los resultados (dada la indiscutible eficacia del tamoxifeno adyuvante en mujeres premenopáusicas con receptores hormonales positivos) ya que no se informó del porcentaje y distribución por brazos de las pacientes premenopáusicas que recibieron tamoxifeno. Globalmente, la SLE de la rama experimental que incluía docetaxel fue significativamente mejor (78,3% frente a 73,2% a 5 años). Asimismo, la SG fue significativamente mejor con la rama experimental (90,7% frente a 86,7% a 5 años). Un hallazgo sorprendente de este estudio procede de un análisis de subgrupos: en las enfermas de menos de 50 años, no hubo diferencias entre los dos tratamientos, mientras que en las de más de 50 años el tratamiento con docetaxel fue muy superior. Estos hallazgos, que carecen de sentido biológico y no tienen precedentes en la literatura médica, no deben ser interpretados como una prueba de la equivalencia de ambas terapias en las mujeres de menos de 50 años, especialmente cuando pudo existir un sesgo importante debido a la administración incontrolada de tamoxifeno. El estudio NSABP B-27 incluyó pacientes, que fueron aleatorizadas a recibir a) quimioterapia preoperatoria ACx4 seguida de cirugía b) quimioterapia preoperatoria ACcx4 seguida de docetaxel x 4 seguida de cirugía o c) quimioterapia preoperatorio con AC x 4 seguida de cirugía seguida de docetaxel x 4. Todas las enfermas recibieron tamoxifeno concomitantemente con la quimioterapia, de acuerdo con el uso del NSABP en ese momento, lo cual puede ser un factor distorsionante de los resultados ya que se ha comprobado que dicha administración reduce la eficacia de la quimioterapia con combinaciones de antraciclinas. Los resultados de la actividad antitumoral de AC y AC seguido de docetaxel habían sido previamente comunicados, con manifiesta superioridad de la terapia secuencial (26,1% frente a 13% de respuestas completas patológicas en la mama, RCp). Por ello, todos esperábamos que esta superioridad en actividad se trasladara a un similar beneficio la SLE. Los resultados comunicados en San Antonio, tras una mediana de seguimiento de 68,8 meses, son aparentemente decepcionantes. Aunque existió una tendencia 4 Boletín del GEICAM

4 y algo más hacia una mayor SLE con la adición de docetaxel, la diferencia no fue estadísticamente significativa. Este resultado es particularmente sorprendente porque se confirmó que las enfermas que obtuvieron una RCp tuvieron una SLE claramente superior al resto (85% vs 67%, p<0,001). Las pacientes con RCp tuvieron la misma SLE con independencia del tratamiento que la indujo. Resulta difícil explicar por qué si el tratamiento con AC y docetaxel induce más RCp y las enfermas con RCp tienen la mejor SLE, este beneficio no se traslada a la SLE de todas las enfermas. Las potenciales explicaciones que propusieron los investigadores fueron diversas. Quizás se necesita más seguimiento para observar suficiente número de eventos para que la diferencia en SLE sea significativa (de hecho, hay una clara tendencia que favorece a las ramas con docetaxel). Es posible también que el uso concomitante de tamoxifeno y quimioterapia altere los patrones de recaída, condicionando que las diferencias entre los tratamientos se manifiesten sólo tras un amplio período de tiempo. Este efecto pareció observarse en el estudio adyuvante NSABP B-28, en el que se compararon 4 ciclos de AC con 4 ciclos de AC seguidos de 4 ciclos de paclitaxel. En este estudio, el tamoxifeno fue administrado también desde el inicio de la quimioterapia. A diferencia del estudio CALGB 9344, de diseño similar, las curvas de SLE fueron absolutamente superponibles hasta los 4 años, momento en el que comenzaron a separarse, para hacerse significativamente diferentes a partir de los 5 años. redujo tanto las recurrencias sistémicas como locales. Esta es una excelente noticia para toda la comunidad oncológica y confirma la eficacia de los inhibidores de aromatasa de tercera generación como terapia adyuvante del cáncer de mama. Todavía no se dispone de datos sobre la eficacia de las dos secuencias. Este estudio permitirá comprobar en la clínica la veracidad de las hipótesis biológicas que sugieren que una secuencia de tamoxifeno y un inhibidor de aromatasa podría ofrecer ventajas sobre cada una de las terapias aisladas. El panel de consenso de St Gallen fue ampliado este año hasta 30 miembros, de procedencia europea, norteamericana y australiana, con la intención de hacerlo más representativo de la práctica clínica habitual. Algunas novedades importantes de este año son la inclusión de el her2/neu como factor pronóstico, la selección de tratamiento adyuvante basada esencialmente en la hormonosensibilidad del tumor y la aceptación de los inhibidores de aromatasa y de los regímenes que incluyen taxanos como tratamientos adyuvantes. Por último, quiero comunicar a los miembros de GEI- CAM que el primer número de la revista GEYSALUS ha visto la luz en el mes de febrero. Esta revista divulgativa e informativa dirigida a las pacientes y a las mujeres sanas, cuyo contenido puede consultarse en su página web ( será distribuida inicialmente en las consultas de Oncología de los Hospitales del grupo y está abierta a la contribución de todos los miembros del grupo. Los resultados iniciales del estudio BIG I-98, largamente esperados, fueron presentados este año en St Gallen. Este estudio comparaba 5 años de tamoxifeno adyuvante con 5 años de letrozol y las secuencias tamoxifeno-letrozol y letrozol-tamoxifeno. Tras una mediana de seguimiento aun escasa (25,8 meses), la SLE fue significativamente superior con letrozol (84% vs 81,4%, p=0,003). Letrozol Miguel Martin PRESIDENTE DE GEICAM 5 Nº 13 MARZO DE 2005

5 Temas de revisión DR. MANUEL RAMOS VÁZQUEZ Servicio de Oncología Médica Centro Oncológico de Galicia (A Coruña) Carcinoma in situ de mama Carcinoma ductal in situ de la mama (CDIS) Generalidades El carcinoma ductal in situ (CDIS) fue definido por Broders en 1932, como una proliferación de células epiteliales malignas, limitadas a los conductos y lobulillos mamarios, que no han sobrepasado la membrana basal. A partir de la utilización de la mamografía como método de screening, el diagnostico del CDIS se ha incrementado en los últimos años, representado actualmente de un 20 al 30% de todos los canceres de mama detectados por mamografía y aproximadamente el 15% de todos los carcinomas de mama diagnosticados en Estados Unidos 1,2. La forma de presentación más frecuente es el hallazgo en pacientes asintomaticas de microcalcificaciones en la mamografía de screening 3. También se puede diagnosticar tras un estudio histopatológico de una lesión nodular palpable, o manifestarse como secreción patológica por el pezón o como enfermedad de Paget del pezón. En su historia natural el CDIS, es considerado una lesión precursora; dependiendo de las series, entre el 14% y 60% de los diagnosticados de un carcinoma ductal in situ por mamografía de screening y no son tratados, desarrollarán un carcinoma invasor en la misma mama en el plazo de 10 años 4,5,6. Se ha descrito que el 0,5-1% de las mujeres con carcinoma ductal in situ pueden desarrollar un carcinoma invasor en la mama contralateral en el plazo de un año 7. En el pasado la clasificación patológica estaba basada en los patrones arquitecturales, tipo comedo, cribiforme, papilar, micropapilar y sólido. Actualmente, añadiendo el grado histológico, se pueden caracterizar cuales de las lesiones serán más indolentes y cuales más propensas a invasión temprana. El CDIS se clasifica en distintos grados de malignidad dependiendo: de su estructura morfológica, morfología nuclear o presencia de necrosis 8 : Grado bajo: presenta patrón arquitectural cribiforme, papilar en arcadas o sólido sin necrosis. Son células de pequeño tamaño y monomorfas. El núcleo es de tamaño uniforme y cromatina en grano fina sin nucleolos. Las mitosis son escasas. Grado intermedio: el patrón arquitectural es similar a los de bajo grado, algunos casos pueden mostrar micropapilas y áreas de necrosis. Las células son más pleomorfas, con núcleos algo irregulares de cromatina en grano grueso, con ocasionales nucleolos. Pueden verse necrosis y microcalcificaciones en el centro del ducto. Las mitosis aparecen en mayor número. Alto grado: el patrón arquitectural típico es la comedonecrosis, esto es, ductos dilatados y rellenos de células grandes y atípicas que contienen necrosis central. Las células son de gran tamaño con nucleolo central pleomorfo. Las mitosis son muy abundantes. Hay una limitada correlación entre el subtipo histológico y los márgenes mamográficos. En el tipo comedo suelen aparecer microcalcificaciones lineales o ramificadas, a veces heterogéneas, presentando diversos tamaños y contornos irregulares, en contraste con los CDIS no comedo, que se asocian a microcalcificaciones granulares y finas 9. El valor de la resonancia nuclear magnética en el CDIS, está siendo reseñado en algunos estudios en comparación con la mamografía tanto para screening 10 como para determinar la extensión de la enfermedad antes de la cirugía 11. El diagnostico histopatológico de las masas no palpables, se hará por control ecográfico o biopsia esteroataxica. La sensibilidad de la PAAF en el diagnostico del CDIS es del 51 al 55%. Para la biopsia con aguja gruesa guiada por esteroataxia la sensibilidad es del 91 al 94% Boletín del GEICAM

6 Tratamiento Hasta los años 80 el tratamiento de elección era la mastectomía, que obtenía una curación del 98% de las pacientes. Actualmente, desde la incorporación del tratamiento conservador al carcinoma infiltrante de mama, también lo es de primera intención en CDIS. La cirugía conservadora con unos márgenes de resección de 1 cm., tendrá que acompañarse de radioterapia posterior, excepto en casos seleccionados de bajo riesgo. De todas formas la mastectomía continúa teniendo algunas indicaciones 13 : CDIS multicentrico (2 o más focos tumorales en diferentes cuadrantes de la mama). Carcinoma in situ voluminosos. Microcalcificaciones sospechosas diseminadas en la mama. Cuando no se pueden obtener márgenes quirúrgicos libres. Pacientes no candidatas a la radioterapia (embarazo, enfermedades del colágeno, historia previa de irradiación de la mama). La incidencia de afectación axilar es menor del 1%, (generalmente asociada a carcinoma microinvasor oculto), por lo que no se recomienda el vaciamiento ganglionar ni el estudio del ganglio centinela. De todas formas algunos autores sugieren que las pacientes de alto riesgo que requieran mastectomia, deberían realizar un estudio del ganglio centinela de forma simultanea, dado que aunque baja, existe la posibilidad de encontrar enfermedad invasiva 14. Algunos estudios randomizados han valorado la utilidad de la radioterapia después de la cirugía conservadora en el CDIS. En el NSABP (B17) 15,16, se incluyeron 818 pacientes que tras cirugía con márgenes libres fueron randomizados a tratamiento con radioterapia o vigilancia. Se estratificaron de acuerdo con la edad, método de diagnóstico y presencia de carcinoma lobulillar in situ asociado, el 81% se diagnostico por estudio mamográfico, además el tamaño del tumor era menor de 2 cm. en la mayoría de las pacientes. Después de una mediana de 12 años de seguimiento se mantienen las diferencias en ambos grupos, la incidencia de recurrencia tumoral en la mama tratada sin radiación fue del 31.7% versus 15.7% con radiación (p< ); las reducciones fueron tanto en recurrencias del CDIS (14.6% versus 8% respectivamente p=0.001) como en cáncer invasivo (16.8% versus 7.7% respectivamente (p= ); estas diferencias observadas en el control local de la enfermedad no se tradujeron en diferencias en la supervivencia global. Otro estudio en fase III que comparó la radioterapia postoperatoria con la observación, después de cirugía conservadora en mujeres con CDIS, fue llevado a cabo por el grupo de la EORTC 17,18, se incluyeron 1010 pacientes, con una mediana de seguimiento de 4.25 años, el 9% de los pacientes tratadas con cirugía y radioterapia habían recaído localmente, en comparación al 16% (p<0.005) de las pacientes tratados con cirugía solamente. En contraste con el estudio del NSABP (B17), en el estudio de la EORTC las reducciones de cáncer invasivo y carcinoma ductal in situ (40% y 35% respectivamente) fueron similares. Tampoco hubo diferencias en la supervivencia entre ambos grupos. La dosis de radioterapia recomendada es de cgy en fracciones de cgy. Aunque no hay estudios randomizados que lo apoyen se suele realizar un boost en el lecho tumoral sobre todo si los márgenes son escasos. De los estudios retrospectivos, que no evidenciaron diferencias en la supervivencia global, en los pacientes tratados con tumorectomía más radioterapia o cirugía sola, y dados los efectos secundarios que tiene el tratamiento con radioterapia, un grupo de pacientes seleccionados, puede beneficiarse con la cirugía sin radioterapia complementaria. Con el fin de identificar a estos pacientes se han establecido diferentes sistemas de clasificación del CDIS, siendo el mas reconocido el índice pronóstico de VAN NUYS 19 que tiene en cuenta tres factores: tamaño tumoral, amplitud de los márgenes de resección y grado nuclear; asignándole 1, 2 o 3 puntos según sea el tamaño, margen e histología (tabla 1). Carcinoma in situ de mama PUNTUACIÓN Tamaño < = 15 mm mm > 41 mm Márgenes >= 10 mm 1 9 mm < 1 mm Histología Bajo grado Bajo grado Alto grado Sin necrosis Con necrosis Con / sin necrosis Tabla 1 Según la puntuación obtenida se establece el riesgo y el tratamiento correspondiente (tabla 2). PUNTUACIÓN RIESGO TRATAMIENTO Tabla Bajo Tumorectomía 5-7 Medio Tumorectomía + Radioterapia 8-9 Alto Mastectomía 7 Nº 13 MARZO DE 2005

7 TEMAS DE REVISIÓN El tratamiento hormonal adyuvante con tamoxifeno también debe ser valorado en todos los pacientes con CDIS. El estudio llevado a cabo por el NSABP (B-24) 20 randomizó 1804 pacientes que fueron tratados con tumorectomía y radioterapia postoperatoria, a recibir tratamiento con Tamoxifeno (20 mg. /día durante 5 años), versus placebo. Con una mediana de seguimiento de 74 meses el grupo tratado con tamoxifeno, tuvo un 37% de menos eventos de cáncer de mama (p< ) tanto de la mama afecta como de la mama contralateral. En la mama tratada hubo una reducción del un 44% de carcinomas invasivos (p=0.03), pero la reducción en recurrencias de CDIS fue solo del 18% (p=0.43). La reducción en la mama contralateral tanto de infiltrantes como no infiltrantes fue del 52% (p= 0.001). No hubo diferencias en la supervivencia global entre ambos grupos. El estudio 21 llevado a cabo en el Reino Unido con 1700 pacientes, tras realizarles tumorectomía con márgenes libres, fueron randomizados a tratamiento con radioterapia versus no radioterapia y también a recibir tratamiento hormonal con tamoxifeno versus no tratamiento. En estudio se evidenció una reducción de eventos en la mama contralateral, aunque no hubo diferencias significativas en el número de recurrencias en la mama tratada. Un seguimiento más largo de estos estudios establecerá el riesgo / beneficio del tamoxifeno en la adyuvancia del CDIS, identificando los subgrupos de pacientes que más se benefician del tratamiento. Tras el estudio ATAC 22 (anastrozol, tamoxifeno sólo o en combinación) que valoró la actividad de los inhibidores de la aromatasa en la adyuvancia del cáncer de mama en 9000 mujeres postmenopáusicas con receptores estrogénicos positivos, que demostró un beneficio del anastrazol tanto en el riesgo de recurrencia como en la incidencia de tumores de la mama contralateral, el NSABP 23 abrió un estudio (NSABP-B-35) en pacientes posmenopáusicas con CDIS que son randomizadas a recibir tamoxifeno o anastrazol después de cirugía y radiación. A pesar de los tratamientos, el CDIS presenta un riesgo de recurrencia local mayor en los primeros 5 años 24, en los subgrupos tipo comedocarcinoma, histología de alto grado ó márgenes imprecisos, el riesgo permanece durante muchos años. Solín y col. 25 encontraron a los 15 años de seguimiento, un 19% de recaídas en la mama tratada, y por lo tanto, estas pacientes precisan realizar un seguimiento con revisiones periódicas que incluyan un estudio mamográfico anual. Las pacientes que recaen tras una cirugía conservadora, son candidatas a mastectomía de rescate que es curativa en el 100% de los CDIS y en el 75% de los tumores que presentan invasión 24. Carcinoma lobulillar in situ de la mama (CLIS) Generalidades El carcinoma lobulillar in situ fue descrito en 1941 por Food y Stewart 25, como un proceso neoplásico que afectaba al lóbulo sin capacidad de infiltración de la membrana basal. Su incidencia está aumentando en los últimos años y se estima que representa entre el 1% y el 4% de todos los cánceres de mama. Es frecuente en mujeres más jóvenes que el carcinoma ductal in situ, y afecta fundamentalmente a premenopáusicas con una mediana de años 26. No suelen manifestarse clínicamente ni tampoco desde el punto de vista radiológico, dado que la mamografía no cursa con microcalcificaciones. Desde el punto de vista anatomopatológico se muestra, microscópicamente, como una proliferación sólida de células de núcleos pequeños, uniformes y redondos u ovales. Las células suelen ser positivas para receptores de estrógenos, y al contrario que el carcinoma ductal in situ, las mutaciones en P53 o c-erbb2 son excepcionales 27,28. El carcinoma lobulillar in situ se caracteriza porque, frecuentemente, es multicentrico y tiene una alta tendencia a ser bilateral; en una revisión realizada por Nielsen 29 encontró que son multicentricos del 42 al 86% de los casos y bilaterales entre el 9 y el 69%. Rosen et al 30 evidenciaron el alto riesgo que presentan estas mujeres de desarrollar un carcinoma invasivo, así cuando se descubre un CLIS en una biopsia mamaria, ambas mamas tienen el mismo riesgo (15%) de desarrollar un cáncer infiltrante en 20 o 30 años (riesgo total del 30%).A su vez tiene 9 veces más riesgo de desarrollar un carcinoma de mama que la población general. Por todo ello el CLIS se comporta mas como un marcador de riesgo de desarrollar un cáncer de mama, que de una lesión premaligna en si misma, el diagnóstico de esta lesión en una paciente, exige un seguimiento riguroso clínico y mamográfico anual durante toda la vida. Tratamiento Después de la biopsia, la observación de estas pacientes es la opción más apropiada. La resección de márgenes afectos no influye en la evolución de las enfermas dada la multicentricidad de estos tumores. De la misma forma la mastectomía unilateral, tampoco es un tratamiento estándar debido a la propensión de afectación bilateral. En algunas mujeres, generalmente debido a problemas de ansiedad, que no puedan asumir el riesgo de desarrollar un carcinoma invasivo, se puede practicar una mastectomía simple profiláctica bilateral con reconstrucción inmediata. La radioterapia no está indicada, así como tampoco el vaciamiento axilar ganglionar dada la incapacidad de estos tumores de producir metástasis axilares. 8 Boletín del GEICAM

8 El tratamiento hormonal con tamoxifeno debe valorarse en todas las mujeres diagnosticadas de CLIS. En el ensayo llevado a cabo por el NSABP-1 31 con más de mujeres de alto riesgo que fueron randomizadas a recibir tratamiento con tamoxifeno o placebo durante 5 años. Del subgrupo de 826 mujeres que presentaban un CLIS, las que tomaban tamoxifeno presentaron una disminución del 56% del riesgo de carcinoma infiltrante, con relación a las que no lo tomaban. Se espera que los resultados más avanzados de este y otros estudios que están en curso ayuden a determinar subgrupos pronósticos y cuales pacientes se beneficiaran de los tratamientos de quimioprevención. Bibliografía 1. Barth A, Brenner Rj, Giullino Ae. Current management of ductal carcinoma in situ.west J Med. 1995; 163: Frykberg E, Bland KI. Overview of the biology and management of ductal carcinoma in situ of the breast.cancer. 1994; Ernster VL, Ballard-Barbash R, Barlow WE, et al. 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Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst 1998; 90: Carcinoma in situ de mama 9 Nº 13 MARZO DE 2005

9 Desde pgeicam DR. VICENTE MARCO MOLINA Servicio de Anatomía Patológica Hospital General de Cataluña Factores anatomopatológicos de valor pronóstico en el cáncer de mama. Perspectiva actual Introducción 5,9,31 El estudio anatomopatológico de los tumores es fundamental para establecer su pronóstico y para seleccionar el tratamiento más efectivo. En la actualidad, la existencia de distintas opciones terapéuticas para el manejo del cáncer de mama, y el desarrollo de nuevas técnicas de diagnóstico ha aumentado el interés por el estudio de los factores de pronóstico y por la metodología de su valoración. Los factores de pronóstico anatomopatológicos predicen el riesgo de recidiva o muerte por cáncer de mama. Incluyen el estado de los márgenes de resección, el tamaño tumoral, el grado de diferenciación histológico (grado y tipo histológico) y el estadío ganglionar. Los indicadores de respuesta terapéutica permiten identificar aquellos pacientes que probablemente responderán o serán resistentes a una terapia concreta. Éstos incluyen en la actualidad, la expresión de receptores hormonales (estrógenos y progesterona) y la sobreexpresión de Her-2/neu. Factores de pronóstico anatomopatológicos Tamaño tumoral 1,2,5 El tamaño tumoral es un factor pronóstico importante que se correlaciona con la supervivencia, la tasa de recidiva local y la incidencia de metástasis ganglionares. El tamaño tumoral ha disminuido gracias a los programas de detección precoz del cáncer de mama; en la actualidad un porcentaje importante de los tumores son asintomáticos y de menos de 2 cm de diámetro. El estudio macroscópico no siempre demuestra con exactitud el tamaño tumoral, especialmente en las fases iniciales del crecimiento tumoral. Ello puede ser debido a características histológicas del tumor (ej., peor delimitación del carcinoma lobulillar infiltrante), existencia de componente intraductal extenso y/o Fig. 1. Mamografía, ecografía, RNM e imagen macroscópica del mismo tumor. Las dimensiones del tumor pueden variar con las distintas técnicas. Es importante correlacionar las técnicas de imagen con el estudio anatomopatológico del tumor 10 Boletín del GEICAM

10 focos tumorales múltiples. Es necesario realizar una medición cuidadosa de los tumores, macroscópica y microscópica, siguiendo una sistemática en el estudio macroscópico de las piezas quirúrgicas y en el muestro histológico de los tumores. Es importante correlacionar el tamaño determinado mediante estudio histopatológico con los resultados de las técnicas de imagen, ya que éstas pueden alertar al patólogo sobre la existencia de lesiones múltiples o de prolongaciones del tumor, no siempre evidentes en el examen macroscópico (Fig. 1). Se recomienda medir los tumores en dos o tres dimensiones, utilizando el diámetro mayor del componente infiltrante para el estadiaje. Se considera que los tumores desarrollan su capacidad de metastatizar conforme aumentan de tamaño, siendo la frecuencia de metástasis ganglionares en tumores de 1 cm o menos inferior a 10-20%. Sin embargo, algunos tumores pequeños presentan metástasis ganglionares en el momento de su diagnóstico. Márgenes de resección 8,10,16,20,21,27 El estado de los márgenes de resección es un potente indicador del riesgo de recidiva local después de cirugía conservadora. Su valoración requiere una estrecha colaboración entre el cirujano y el patólogo. El cirujano debe marcar el espécimen de forma que el patólogo pueda orientar la pieza y estudiar los márgenes de resección específicos (interno, lateral, superior, inferior, anterior y posterior). El estudio de los márgenes puede realizarse de forma intraoperatoria, lo cual permite reducir las reintervenciones por márgenes positivos. Los márgenes se pueden estudiar mediante citología, realizando improntas de las superficies de resección, y realizando cortes seriados del espécimen. El estudio macroscópico de la pieza, permite detectar posibles zonas de afectación de los márgenes. Se pueden realizar cortes por congelación de las zonas dudosas, para su valoración microscópica. Antes de seccionar el espécimen deben marcarse las superficies de resección con tinta china. La distancia del tumor a los márgenes se mide en milímetros, valorando la distancia al componente infiltrante y al componente in situ del tumor (Fig. 2). Se puede utilizar un micrómetro adaptado al ocular del microscopio. Los márgenes se clasifican en las siguientes categorías: Margen negativo: Tumor separado del margen por un 1mm o más de estroma fibroadiposo. Margen próximo: La distancia del tumor al margen es inferior a 1 mm. Margen positivo focal: Menos de tres focos microscópicos de tumor están en contacto con el margen de resección. Margen positivo múltiple: Tres o más focos microscópicos de tumor están en contacto con el margen de resección. En el estudio del Boston JCRT la tasa de recidiva local para casos con margen negativo o próximo fue de 7%, para los casos con afectación focal de 14% y para los casos con margen positivo múltiple de 27%. En la revisión de Singletary sobre la importancia de los márgenes de resección en el tratamiento conservador del cáncer de mama se indica que la tasa de recidiva local es mayor en pacientes con márgenes positivos y aumenta con el tiempo de seguimiento. No se considera aceptable dejar márgenes positivos, independientemente del tratamiento complementario post-quirúrgico. Diferenciación tumoral Fig. 2. Margen de resección. El margen es negativo en la imagen de la izquierda. En la imagen derecha el margen es positivo, el tumor está en contacto con el borde de resección marcado con tinta china La diferenciación tumoral valora la similitud morfológica de la arquitectura y citología tumoral con el tejido mamario normal. Permite clasificar los tumores según el tipo y el grado histológico. Factores anatomopatológicos de valor pronóstico en el cáncer de mama. Perspectiva actual Tipo histológico 5,6,19,29 La clasificación de la OMS contempla 18 tipos histológicos de cáncer infiltrante de mama. Aproximadamente, el 75% son carcinomas ductales y el 25% son tipos especiales (Fig. 3). El tipo histológico proporciona información de valor pronóstico, se correlaciona con el comportamiento biológico del tumor y con características moleculares. Sin embargo, es necesario que los tumores se clasifiquen siguiendo criterios precisos para que tenga significado clínico y biológico. Según el tipo histológico los tumores pueden agruparse en categorías de distinto pronóstico. (Tabla 1) 11 Nº 13 MARZO DE 2005

11 DESDE pgeicam El carcinoma tubular en forma pura tiene un pronóstico excelente, especialmente en tumores de menos de 1 cm, con un porcentaje muy bajo de metástasis ganglionares. El carcinoma mucinoso clásico, con bajo grado nuclear, suele afectar a mujeres posmenopáusicas y con frecuencia presenta imágenes mamográficas redondeadas, siendo su pronóstico excelente. El carcinoma lobulillar infiltrante clásico, debe tener núcleo de bajo grado y las células se disponen en hileras (patrón en fila india ). Tiene buen pronóstico y baja actividad proliferativa. Presenta mayor frecuencia de multicentricidad y en las formas diseminadas mayor tendencia a afectar las superficies serosas. Las células tumorales presentan ausencia de E-caderina en la membrana citoplásmica. Las variantes del carcinoma lobulillar no tienen el mismo significado pronóstico, en especial los carcinomas lobulillares con núcleo pleomórfico y patrón de crecimiento sólido tienen peor pronóstico. Los carcinomas medulares diagnosticados con criterios estrictos (patrón sólido o sincitial, bordes bien circunscritos, ausencia de extensa necrosis y de componente intraductal) tienen mejor pronóstico, especialmente si los ganglios son negativos, a pesar de presentar alto grado nuclear. Se asocian con mayor frecuencia a cáncer familiar hereditario BRCA1. Los receptores hormonales y el Her-2/neu suelen ser negativos. Los carcinomas metaplásicos con frecuencia presentan un componente de tipo sarcomatoso de mal pronóstico, sin embargo, una variante con histología parecida a las fibromatosis tiene buen pronóstico. Fig. 3. Tipo histológico. A: Carcinoma tubular. B: Carcinoma lobulillar infiltrante, clásico. C: Carcinoma ductal infiltrante. D: Carcinoma lobulillar infiltrante, pleomórfico. Pronóstico excelente (Supervivencia a 10 años > de 80%) Carcinoma tubular puro Carcinoma cribiforme Carcinoma mucinoso Carcinoma tubulo-lobulillar Carcinoma metaplásico con componente tipo fibromatosis Carcinoma adenoide-quístico Pronóstico bueno (Supervivencia a 10 años 60-80%) Carcinoma tubular mixto Carcinoma lobulillar clásico Pronóstico intermedio (Supervivencia a 10 años 60-50%) Carcinoma medular Carcinoma lobulillar, variante Pronóstico malo (Supervivencia a 10 años < 50%) Carcinoma ductal infiltrante Carcinoma lobulillar, pleomórfico Carcinoma micropapilar infiltrante Modificado según la referencia 5 Tabla 1. Tipo histológico y pronóstico del carcinoma infiltrante de mama Grado histológico (Método de Nottingham) 5,7,25 El método de gradación histológico más utilizado es el de Scarff-Bloom-Richardson modificado por Elston y Ellis (método de Nottingham), valora el grado de diferenciación ductal del tumor, el pleomorfismo nuclear y el índice mitótico (Fig. 4). Este método estratifica los tumores en tres grados. La consistencia y la reproducibilidad del grado histológico ha sido variable en distintas series. Tiene especial importancia en las pacientes con ganglios negativos. El grado muestra correlación significativa con la supervivencia. Cada una de las tres características tumorales (túbulos, núcleos y mitosis) puntúa de 1 a 3, sumándose las puntuaciones y estratificándose los tumores en tres grados: Grado 1, bien diferenciado: puntuación de 3 a 5. Grado 2, moderadamente diferenciado: puntuación de 6 a 7. Grado 3, poco diferenciado: puntuación de 8 a 9. Fig. 4. Grado nuclear. A: Grado 1, núcleo pequeños y de tamaño uniforme. B: Grado 2, núcleo de tamaño intermedio. C: Grado 3, núcleos de tamaño grande, pleomórficos e hipercromáticos. Se ha observado mayor incidencia de metástasis a distancia y peor supervivencia en tumores de alto grado, independientemente del estado de los ganglios y del tamaño tumoral. Existe relación directa entre el grado y el tamaño tumoral. La relación es inversa con la positividad de los receptores hormonales, ya que los tumores con receptores negativos suelen ser de alto grado (grado 3 en más del 70% de los casos). 12 Boletín del GEICAM

12 Ganglios linfáticos 3,11,12,15,24,32,33 El estadiaje ganglionar es el factor pronóstico de mayor valor predictivo de supervivencia libre de enfermedad y de supervivencia absoluta. Entre 20 y 30% de las pacientes con ganglios negativos recidivan a los 10 años, en comparación con el 70% de las pacientes con afectación axilar. Las pacientes con cuatro o más ganglios afectados tienen peor pronóstico que las que tienen menos de cuatro ganglios afectados. La presencia de afectación microscópica periganglionar no parece tener importancia pronóstica en el análisis multivariado, pero se asocia a mayor número de ganglios afectados. Gracias a los avances en la detección precoz del cáncer de mama ha disminuido el porcentaje de pacientes con afectación axilar. Ello junto con la morbilidad asociada a la disección axilar ha propiciado el desarrollo de las técnicas de disección del ganglio centinela (GLC). El GLC es el primer ganglio linfático que recibe el drenaje linfático del tumor, tiene un alto valor predictivo sobre el estado de la axila. En distintas series la posibilidad de que el GLC sea falso negativo oscila entre 0 % y 11,4%. Se detectan un promedio de 2 GLC por caso. Ello permite al patólogo realizar un estudio histológico más completo, realizando cortes histológicos seriados, tinciones inmunohistoquímica con citoqueratinas y estudios moleculares (PCR), lo cual no sería aplicable a la totalidad de los ganglios axilares. Las técnicas de inmunohistoquímica ponen de manifiesto la presencia de metástasis entre 10% y 20% de los ganglios que son valorados como negativos con las tinciones habituales. El Colegio Americano de Patología (CAP) recomienda la inclusión completa del GLC, seccionado en cortes de aproximadamente 2 mm ; se considera opcional la realización de cortes histológicos seriados y de estudios especiales (inmunohistoquímica o estudios moleculares). Las metástasis ganglionares se clasifican según su tamaño en macrometástasis (>2 mm), micrometástasis (2-0,2 mm) y grupos de células tumorales aisladas o submicrometástasis (< 0,2 mm) (Fig. 5). En la 6ª edición del AJCC Cancer Staging Manual las paciente con micrometástasis se clasifican como pn1(mi), las pacientes con células tumorales aisladas se clasifican como pn0 (i+), indicando i+ que la detección ha sido morfológica por hematoxilina-eosina o inmunohistoquímica, cuando la detección se realiza por estudios moleculares se indica con (mol+). La positividad del GLC se asocia a factores tumorales como demuestran Moore K et al del Memorial Sloan-Kettering Cancer Canter. La frecuencia de positividad aumenta con el tamaño tumoral, 13% en T1a y b, 30% en T1c y 46% en T2 y 3. La positividad es mayor en tumores con invasión linfovascular, 59% versus 19% en los casos sin invasión linfovascular. La frecuencia de metástasis es de 27% en los carcinomas infiltrantes, pero también se detectan en 6% de los carcinomas intraductales. El estudio intraoperatorio del GLC puede resultar útil ya que permite evitar una segunda operación, cuando éste es positivo. Sin embargo, la sensibilidad del estudio depende del tamaño tumoral y del tamaño de las metástasis. La sensibilidad para detectar macrometástasis es alta (92%), pero para la detección de micrometástasis es baja (17%). El significado clínico de las micrometástasis es motivo de estudio en la actualidad. La proporción de las micrometástasis en GLC positivos es inversamente proporcional al tamaño tumoral (T1a, 73%; T1b, 58%; T1c, 54%; T2, 36%). En los casos con GLC positivo entre 9 y 18% de las pacientes presentan metástasis ganglionares adicionales. Algunos estudios demuestran una disminución de la supervivencia y del tiempo libre de enfermedad en pacientes con micrometástasis de 10-15% a 10 años. Otros factores de posible valor pronóstico 5,18,22,23,30 : Invasión linfovascular peritumoral La presencia de invasión linfovascular peritumoral es un factor predictivo de recidiva local después de tumorectomía y de recidiva cutánea después de mastectomía. Indica mayor probabilidad de afectación ganglionar y es un factor adverso de supervivencia independiente de la afectación ganglionar. Su frecuencia ha sido variable en distintas series, oscilando entre 20% y 67% de los casos de carcinoma infiltrante, ello probablemente esté relacionado con la dificultad de distinguir vasos linfáticos, capilares y vénulas, de artefactos que crean espacios alrededor de grupos de células tumorales. La presencia de invasión linfovascular debe valorarse en el tejido peritumoral y no dentro del tumor. Debe observase la presencia de embolos tumorales en espacios claros tapizados por endotelio, generalmente próximos a pequeños vasos de pared muscular y separados del tumor por lobulillos mamarios normales (Fig. 6). Fig. 5. Ganglio centinela. A: Micrometastasis localizada en el seno subcapsular. B: Grupo de células tumorales aisladas, miden menos de 0,2 mm. C: Grupo de células tumorales aisladas, positivas con la tinción de citoqueratina. Fig. 6. Émbolos tumorales en vasos linfáticos intramamarios Factores anatomopatológicos de valor pronóstico en el cáncer de mama. Perspectiva actual 13 Nº 13 MARZO DE 2005

13 DESDE pgeicam Se han estudiado otros factores de valor pronóstico, sin embargo, en la mayoría de los casos no se ha demostrado que su utilidad clínica sea superior a los factores de pronóstico clásicos. Sobre la utilidad de algunos de estos factores existen estudios contradictorios, posiblemente relacionados con la metodología utilizada y el análisis estadístico. Otros factores requieren estudios más amplios antes de decidir su utilidad en la práctica clínica. Entre estos factores se encuentran los marcadores de proliferación celular (Ki 67/MIB1, fracción celular en fase S determinada por citometría de flujo), valoración de la angiogenesis tumoral, factores de crecimiento (EGFR), genes supresores y oncogenes (p53, c-myc)y moléculas de adhesión celular (E-caderina y cateninas). Entre los nuevos factores de pronóstico el más prometedor posiblemente sea la determinación del perfil genético de los tumores de mama mediante el estudio de microarrays de ADN. Estos trabajos permiten predecir el riesgo de recidiva y la supervivencia, sin embargo, es necesario estudiar series grandes de pacientes para determinar el grado de concordancia y la aplicación en la práctica clínica de las nuevas tecnologías moleculares. Factores predictivos de respuesta terapéutica Receptores hormonales 4,17,20 La determinación de receptores hormonales (estrógeno y progesterona) permite valorar las posibilidades de respuesta al tratamiento hormonal. La determinación de receptores de estrógenos por inmunohistoquímica se considera en la actualidad que es el método de elección, siendo superior al método bioquímico, como factor predictivo de respuesta al tratamiento hormonal y como factor de mejor pronóstico en los casos positivos. Sin embargo, el resultado del estudio inmunohistoquímico depende de múltiples factores, como son el tipo histológico del tumor, las condiciones de fijación del tejido, la técnica de inmunotinción, el desenmascaramiento antigénico, y la interpretación de la tinción. Dos estudios recientes demuestran que la expresión de los receptores de estrógenos en el cáncer de mama es esencialmente bimodal, siendo los casos positivos o negativos, y pocos casos muestran tinción débil o heterogénea, si la fijación del tejido y la técnica de inmunotinción ha sido la correcta (Fig. 7). Se observa positividad para receptores de estrógenos en 75-80% de los carcinomas, presentando tinción nuclear un alto porcentaje de las células tumorales (más del 70% de las células). El estudio de Nadji et al especifica que la positividad es del 100% de los casos de carcinoma tubular, coloide, papilar y lobulillar infiltrante. Siendo negativos todos los carcinomas apocrinos, medulares y metaplásicos estudiados y más del 90% de los carcinomas con alto grado nuclear (grado 3). La positividad del receptor de progesterona es heterogénea en el 20% de los casos. No se observan casos ER PR+. Fig. 7. Receptores de estrógenos. Positivos con intensa tinción nuclear en la imagen de la izquierda (ER+). Negativos con ausencia de tinción nuclear en la imagen de la derecha (ER ) Her-2/neu 13,14,19,28 El Her-2/neu es un receptor de membrana de 185-kDa, con actividad de tirosino quinasa. El gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 17 (q21). La activación del receptor implica la emisión de señales intracelulares que se transmiten al núcleo y activan la proliferación celular. La sobreexpresión de la proteína Her-2/neu en la membrana de las células tumorales depende de la amplificación del gen, ocurre entre el 15% y el 30% de los carcinomas de mama. Es uno de los factores responsables de la proliferación excesiva e incontrolada de las células tumorales. Su presencia indica peor pronóstico, mayor sensibilidad al tratamiento con antraciclinas y peor respuesta al tratamiento hormonal. Las pacientes con sobreexpresión de la proteína Her-2/neu pueden beneficiarse del tratamiento con anticuerpos anti-her-2 (Trastuzumab/ Herceptin). Es por ello que es importante determinar el estado del Her- 2/neu en el cáncer de mama. La sobrexpresión de la proteína Her-2/neu se determina mediante inmunohistoquímica, observándose en los casos positivos tinción de la membrana citoplásmica. La valoración de la tinción se realiza de forma semicuantitativa estableciendo una puntuación que va de 0 a 3+ (Fig. 8). Los casos con positividad 3+ suelen presentar amplificación del gen y pueden beneficiarse del tratamiento específico. En los casos dudosos de sobreexpresión, principalmente 2+, es aconsejable determinar la exis- Fig. 8. Her-2/neu. Imagen superior 1+, tinción débil e incompleta de la membrana citoplásmica y tinción intracitoplásmica inespecífica. Imagen central 2+, tinción completa de la membrana citoplásmica de moderada intensidad. Imagen inferior 3+, tinción completa e intensa de la membrana citoplásmica 14 Boletín del GEICAM

14 tencia de amplificación génica del Her-2/neu. La amplificación se puede determinar mediante técnicas de FISH (fluorescente in situ hybridization) o CISH (chromogenic in situ hybridization), en los casos positivos se demuestra la existencia en el núcleo de las células tumorales de múltiples copias del gen Her-2/neu. Categorías de riesgo en los pacientes con estadiaje ganglionar negativo (N0), según los criterios de St. Gallen 26 Según los criterios de ST. Gallen modificados en el año 2003 los factores de pronóstico permiten definir un grupo de pacientes con mínimo riesgo de progresión del cáncer de mama que pueden no recibir tratamiento sistémico o únicamente Tamoxifeno. Este grupo incluye las pacientes de 35 años o mayores, con receptores hormonales positivos, tumores pt1 y grado 1. Sin embargo, se consideran pacientes de riesgo promedio las pacientes con receptores hormonales positivos que presentan por lo menos uno de los siguientes factores: menos de 35 años de edad, pt de más de 2 cm, o grado 2-3. Conclusión En el estudio anatomopatológico del cáncer de mama proporciona información útil para determinar el pronóstico del tumor, facilitar la elección del tratamiento más adecuado y determinar las probabilidades de respuesta al tratamiento sistémico. Todo ello es posible, si la obtención y el manejo de las muestras se realiza de forma adecuada y coordinada, por especialistas interesados en patología mamaria. Los métodos de valoración de los factores de pronóstico y de los factores predictivos de respuesta terapéutica son en la actualidad imperfectos y los resultados pueden ser difíciles de reproducir, pero resultan útiles si se realizan siguiendo protocolos adecuados de valoración. Es importante correlacionar los resultados con la clínica y con las técnicas de imagen. En el futuro, las técnicas moleculares proporcionarán información sobre el perfil genético de los tumores, que permitirá definir mejor el pronóstico y la elección del tratamiento más adecuado para cada paciente. Bibliografía 1. Bluenke DA, Gatsonis CA, Chen MH et al. Magnetic resonance imaging of the breast prior to biopsy. JAMA 2004;292: Carter CL, Allen C, Henson DE. Relation of tumor size, lymph node status, and survival in 24,740 breast cancer cases. Cancer 1989;63: Cody III HS. Clinical aspects of sentinel node biopsy. Breast Cancer Res 2001;3: Collins LC, Botero ML, Schnitt SJ. Bimodal frequency distribution of estrogen receptor immunohistochemical staining results in breast cancer: an analysis of 825 cases. Am J Clin Pathol 2005;123: Ellis IO, Pinder S. Pitfalls and Problems in Breast Pathology. Section 3. Tradicional Morphological Prognostic Factors. Short Course 10. 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15 DESDE pgeicam 20. Parker RL, Huntsman DG, Lesck DW, Cupples JB, et al. Assesment of interlaboratory variation in the immunohistochemical determination of estrogen receptor status using a breast cancer tissue microarray. Am J Clin Pathol 2002;117; Peterson ME, Schultz DJ, Reynolds C, Solin LJ. Outcomes in breast cancer patients relative to margin status after treatment with breast-conserving surgery and radiation therapy: the University of Pennsylvania experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43: Pinder S, Ellis IO, O Rourke S, et al. Pathological prognostic factors in breast cancer. III. Vascular invasion: relationship with recurrence and survival in a large series with long-term follow-up. Histopathol 1994;24: Paik S, Shak S, Tang G, et al. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med 2004;351: Rampaul RS, Miremadi A, Pinder SE, Lee A, Ellis IO. Pathological validation and significance of micrometastasis in sentinel nodes in primary breast cancer. Breast Cancer Res 2001;3: Robbins P, Pinder S, de Klerk N, et al. Histological grading of breast carcinomas: a study of interobserver agreement. Hum Pathol 1995;26: Senn HJ, Thürlimann B, Goldhirsch A, Wood WC, et al. Comments on the St. Gallen Consensus 2003 on the primary therapy of breast cancer. The Breast 2003;12: Singletary E. Surgical margins in patients with early-stage breast cancer treated with breast conservation therapy. Am J Surg 2002;184: Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for a metastatic breast cancer that overexpress HER2. N Engl J Med 2001;344: Smitt MC, Nowels K, Carlson RW, Jeffrey SS. Predictors of reexcision findings and recurrence after breast conservation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57: Tavassoli F, Devilee P, eds. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and genetics of tumours of the breast and female genital organs. IARC Press. Lyon, Van de Vijver MJ, Her YD, van t Veer LJ, et al. A gene expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med 2002;347: Viale G. Histopathology of primary breast cancer The Breast 2003;12: Weaver DL. Sentinel lymph nodes and breast carcinoma: Which micrometastases are clinically significant? Am J Surg Pathol 2003;27: Weiser MR, Montgomery LL, Susnik B, Tan LK, et al. Is routine intraoperative frozen-section examination of sentinel lymph nodes in breast cancer worthwile? Ann Surg Oncol 2000;7: Estudios de pgeicam Ensayo fase III multicéntrico randomizado comparativo de docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (TAC) frente a 5-fluorouracilo, en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (FAC) como tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de mama operable con ganglios negativos (N0) y criterios de alto riesgo ESTUDIO TARGET 0 Código: GEICAM/9805 Coordinador de pgeicam: DR. IGNACIO ARANDA, Hospital General Universitario de Alicante SITUACIÓN DEL ESTUDIO DE HER-2/NEU Hasta la fecha han sido remitidos 656 casos y se han valorado 555 (84.60%) mediante la técnica Imnumohistoquímica. RESULTADOS Nº PACIENTES (%) Negativos 0 / (65.40%) Positivo débil (7.5%) Positivo intenso (11.70%) Quedan pendientes por evaluar 41 casos. Existen 50 casos no valorables por material insuficiente o por error en el bloque remitido. Peiró G, Adrover E, Niveiro M, Aranda FI. Análisis de HER2/neu por hibridación in situ cromogénica (CISH) en cáncer de mama. Estudio comparativo con inmunohistoquímica e hibridación in situ fluorescente (FISH). IV Simposium Internacional de GEICAM. Santander 6-8 Junio Primer premio a la mejor comunicación. Ensayo clínico multicéntrico fase III, randomizado comparando 6 ciclos de régimen FEC (fluorouracilo, 4-epirubicina y ciclofosfamida) con 4 ciclos de régimen FEC seguido de 8 administraciones de taxol semanal en régimen secuencial, como tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operado y afectación axilar Código: GEICAM/9906 Coordinadores de pgeicam: DR. JOSÉ A. LÓPEZ GARCÍA ASENJO, Hospital Clínico San Carlos (Madrid) DR. JOSÉ PALACIOS, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (Madrid) Hasta el momento se ha completado la determinación y valoración de un total de 582 muestras de las cuales han resultado HER2-neu positivas 150 (25.77%). El número de determinaciones que han resultado no valorables por no contener tumor la muestra, o por algún otro defecto técnico ha sido del 2.40%. Por otro lado, hasta el momento se han recibido 238 bloques en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, que se están procesando para su inclusión en Tissue Microarrays. 16 Boletín del GEICAM

16 Desde qgeicam " DR. LORENZO CAMPOS M DR. TORRES MELERO J DR. FERRER AYZA M DR. BELDA LOZANO R DR. FERRER MÁRQUEZ MM DRA. RICO MORALES MM Unidad de Mama y Cirugía de Obesidad Servicio de Cirugía General y Aparato Digestivo Complejo Hospitalario Torrecárdenas (Almería) Reconstrucción postmastectomía Introducción A pesar de que hoy día no cabe duda de que la conservación de la glándula mamaria es el tratamiento estándar y casi obligado en los estadios iniciales del cáncer de mama, la mastectomía sigue siendo una técnica válida y frecuentemente realizada en nuestro medio. Diversas razones nos llevan a elegir esta técnica: inadecuada relación entre el tamaño de la mama y el tumor, bordes afectos o con alto componente in situ rodeando a la tumoración, multicentricidad, deseo de la paciente e incluso preferencias del cirujano 34. Se estima que en nuestro país del 30 al 70 % de los cánceres de mama se siguen tratando con este método 39. Estas cifras unidas a una mayor y mejor información de las pacientes y a un nivel socio-cultural más elevado han hecho que muchas de las mujeres sometidas a la extirpación de la mama soliciten la reconstrucción de ésta. De hecho cada día son más las pacientes que se someten a este procedimiento 38. Surge a mediados de los años ochenta un amplio capitulo dentro de la cirugía de la mama, que es el dedicado a la reconstrucción de ésta y a mejorar los resultados plásticos después de haber sido tratada de un procesos neoplásico. Este capitulo, que hoy día adquiere el nombre propio de Cirugía Oncoplástica, cada día cuenta con más seguidores y un amplio abanico de posibilidades quirúrgicas 1,5. Al principio se partían de opiniones divergentes e incluso contradictorios entre cirujanos, oncólogos y el deseo de muchas pacientes, que tenia que luchar contra sus propios médicos si querían reconstruirse la mama 14. Hoy son muchos los autores y Unidades de Patología de la Mama que piensan que una mujer mastectomizada no está totalmente curada hasta que la mama extirpada no está reconstruida. Es decir para ellos la reconstrucción de la mama forma parte del tratamiento integral del cáncer de mama 11. Controversias De lo dicho anteriormente se deduce que, en principio, no existen aspectos negativos o contrapuestos que contraindiquen la reconstrucción de la mama. Sin embargo, conviene señalar que algunos de estos aspectos siguen suscitando controversias respecto al procedimiento. Nos referimos fundamentalmente a la relación de la reconstrucción con la evolución de la enfermedad a largo plazo, el aumento real o relativo de la recidiva local o general de la enfermedad, dificultad en el diagnóstico de las mismas, etc. Respecto al primer punto, el concepto antiguo de que la agresión quirúrgica podría disminuir la inmunidad y remover focos celulares neoplásicos inactivos carece de base científica en la actualidad 43. Tampoco se ha demostrado a nivel clínico o experimental que la reconstrucción con implantes de silicona e incluso con tejidos autólogos predisponga a un mayor índice de recidivas locales o metastásicas 37. Sobre si la reconstrucción postmastectomía (RPM) dificulta el diagnóstico de una recidiva local no hay estudios que lo demuestre. Hace años se decían algunos autores que algunas mujeres proponen utópicamente que en el mismo acto quirúrgico se le realice la amputación y la reconstrucción de la mama 19. Este viejo concepto de que era necesario esperar entre tres y cinco años periodo en donde es más frecuente la aparición de estas recidivas antes de proceder a la reconstrucción carece de fundamento en la actualidad. También carecen de fundamente el que la radioterapia o quimioterapia postoperatoria alteren la cicatrización de la herida o incremente las complicaciones operatorias de la reconstrucción. 17 Nº 13 MARZO DE 2005

17 DESDE qgeicam En resumen, según Corner & Bostwick y otros autores la reconstrucción de la mama, ya sea en su forma inmediata o diferida o en uno o dos tiempos, es un procedimiento oncologicamente seguro. No parece aumentar el índice de recidivas locales o generales y por tanto no interfiere en el curso de la enfermedad, tampoco parece interferir en su detección precoz y el índice de complicaciones postoperatorias no se ve aumentado de manera significativa por su realización. En cambio si proporciona un beneficio significativo en el aspecto físico y psíquico de las pacientes 8,10,26,29,36,55,59. Planificacion operatoria Métodos de RPM 1. Reconstrucción con tejidos autólogos: Son cada vez más utilizados debido a que proporcionan una mama de aspecto más natural y resultados más permanentes a largo plazo. Su principal inconveniente es la dificultad técnica en su realización, mayor tiempo operatorio y por tanto un mayor índice de complicaciones posibles 44. Sobre sus indicaciones, métodos de realización, variantes técnicas, morbilidad, etc. recomendamos como de lectura obligada las monografías de Hartrempf s, Vásconez y Rodrigo Cucalón 23,41,56 y artículos de otros autores 46,54,57. Autores que, popularizaron y sistematizaron hace algunas décadas la técnica quirúrgica con colgajos musculocutáneos del recto anterior del abdomen y del dorsal ancho para reconstrucción de la mama. 2. Reconstrucción mediante implantes: Técnicamente más fácil de realizar que la anterior, actualmente es la que con más frecuencia se realiza, también es la más aceptada por las mujeres a pesar de sus resultados más inciertos 9. Su principal inconveniente radica en la posibilidad de tener que asociarla a la radioterapia postoperatoria. Radioterapia y RPM con implantes se desaconseja de forma absoluta y, en los casos en que coincidan por una mala planificación del caso tenemos que esperar un elevado numero de complicaciones postoperatorias que pueden ir desde una importante contractura capsular hasta la perdida del implante por afectación de la cobertura cutánea 35,45,61. Resumiendo ambos procedimientos persiguen los mismos objetivos: conseguir una forma y volumen mamario adecuado y lo más parecido posible a la mama contralateral. Ninguno es superior al otro; la técnica debe adaptarse a la experiencia del cirujano y al caso en particular. De forma general podemos seguir el principio que se sigue en casi todos los tratamientos médicos la más indicada será la más sencilla en su realización y la que logre los mejores resultados estéticos y funcionales 5,17,32,46. Pasamos a comentar los puntos que consideramos de mayor interés una vez que hemos decidido realizar una RPM. Indicaciones En principio está indicada en toda mujer mastectomizada que lo desee, no existiendo ninguna contraindicación formal para su realización. No obstante algunos autores aconsejan que en las pacientes con tumores localmente avanzados (CLAM) la reconstrucción se realice de forma diferida en base a los siguientes aspectos: riesgo de recurrencia local, dificultad en su diagnóstico, necesidad de intervenciones con colgajos musculocutáneos, posibilidad de postoperatorio largo y complicaciones que puede comprometer la terapia adyuvante, tan necesaria en estos casos 27,53. Para otros es esta alta posibilidad de recidiva local el único argumento en contra para la reconstrucción 58. Toda mujer que se va a someter a una RPM debe ser informada de forma exhaustiva de las diversas técnicas existentes, la más adecuada para su caso, el numero de intervenciones que deben realizarse hasta completar la total reconstrucción, posible actuación sobre la otra mama, formación del complejo pezón-areola, complicaciones generales y especificas de la intervención, contraindicaciones posibles, resultado esperado, esquemas de la intervención 17,32. Es aconsejable disponer de un Consentimiento Informado Personalizado, en el que se haga constar, al menos, lo que acabamos de comentar. Momento de la realización Las dos técnicas antes comentadas pueden realizarse de forma inmediata o diferida, en uno o en dos tiempos. La tendencia actual es ofrecer la reconstrucción de forma inmediata argumentándose un mejor beneficio psicológicos para la paciente 4,33. La otra ventaja de la RPM-inmediata, si además se realiza en un solo tiempo, es que en un mismo acto operatorio se extirpa el tumor y se rehace la mama sin necesidad de ulteriores intervenciones y todos ello sin un excesivo alargamiento del tiempo operatorio ni mayor numero de complicaciones postoperatorias 14. Otros autores, sin embargo son más partidarios de una RPM-diferida, argumentando: mayor complejidad 18 Boletín del GEICAM

18 de la técnica, peores resultados estéticos y un mayor numero de complicaciones. Esto último sobretodo en relación con la disección axilar y seromas que ocurren tras la misma 20. Para otros el momento de la realización va a estar condicionado por las características y estadio del tumor. En general se aconseja la RPM-inmediata en los estadios con buen pronóstico (CDIS, I y algunos II) donde la necesidad de radioterapia postoperatoria es baja o nula. La radioterapia postoperatoria, tal como se comento con anterioridad 53,57, contraindica la RPM con implantes, aconsejando algunos autores posponer la reconstrucción para un segundo tiempo a la espera de que ésta no sea necesaria 35,45,52,61. No obstante hoy en día esta posibilidad no seria una contraindicación absoluta para una RPM-inmediata; siempre y cuando ésta se haga con tejidos autólogos 12,25,41 o se siga la técnica propuesta por Kronowitz y colaboradores 27. Técnica Quirúrgica Centraremos nuestros comentarios en la RPM con implantes, que es la técnica en la que tenemos más experiencia (la primera la realizamos en 1996). En la actualidad el 29% de las mastectomías que realizamos las reconstruimos y más del 85% de ellas lo han sido por esta técnica. Básicamente nuestra técnica sigue los principios marcados por Matta, Serra Renom y colaboradores, Vázquez Albaladejo, Nava, etc. 28,49,50,58,31,32. Exponemos a continuación algunos de los puntos que consideramos de mayor interés para su realización: Información y Consentimiento Informado Momento de la reconstrucción (Inmediata / diferida) y tiempos a utilizar (uno / dos) Diseño preoperatorio y elección del material protésico Técnica de mastectomía Formación del bolsillo muscular y marcación del surco submamario Complicaciones y cuidados postoperatorios. Actuación sobre la mama contralateral Ya se han comentado los dos primeros apartados. Nos centraremos en la técnica operatoria propiamente dicha y en este sentido comenzaremos por el diseño preoperatorio y el implante a elegir. Reconstrucción postmastectomía 1. Diseño preoperatorio Debido a los cambios en la posición y forma de la mama según la posición de la paciente la marcación o diseño debe hacerse con la paciente en posición de pie o sentada. Las medidas o puntos a considerar en primer lugar son la anchura máxima de la mama, su altura y proyección (Fig. 1 y 2). Medidas que podemos hacer con un caliper o medidor que aportan algunas casas comerciales o con una simple cinta métrica. El siguiente punto a considerar es el surco submamario que siempre es localizable ya esté la mama extirpada o no. El nuevo surco deberemos situarlo uno o dos centímetros más bajo que el real. Fig. 1 Fig. 2 Teniendo marcado el nuevo surco y la anchura de la mama línea que va desde el borde lateral del esternón hasta la línea axilar anterior tenemos diseñada la extensión del bolsillo en donde se introducirá el implante (Fig. 3 y 4). Subpectoral dissection Pectoralis major muscle Proposed inframammary fold Proposed partial division of pectoralis major muscle Fig. 3 Old mastectomy scar Subcutaneous dissection Dissection down to level of contralateral inframammary crease Fig Nº 13 MARZO DE 2005

19 DESDE qgeicam 2. Material a implantar Son clásicos los trabajos de Radován, Becker y otros autores, citados por Seckel y Hyland 47 que popularizaron y propugnaron la utilización de expansores, prótesis expansoras y prótesis para la reconstrucción y el aumento mamario. Comercializados a finales de los años cuarenta en la actualidad son muchos los modelos, tipos, tamaños y casas comerciales que existen para este fin. De forma genérica podemos indicar que para la reconstrucción de la mama actualmente se prefieren y utilizan las prótesis de silicona de gel cohesivo, rugosas en su superficie, de diseño o perfil anatómico y de máxima proyección en polo inferior buscando aproximarse a la mama contralateral. Sólo conocemos por la literatura una nueva generación de prótesis que por un mecanismo de osmosis atrae desde los fluidos corporales el liquido suficiente para adquirir el tamaño y la forma deseada 40 Para iniciarse en la RPM, según nuestra experiencia, aconsejamos elegir una prótesis de altura media o moderada (M) y máxima proyección en polo inferior (F). Su tamaño o volumen vendrá determinado por la anchura de la mama (Fig. 1) a la que podemos restar en algunos casos un centímetro. Las casas comerciales suministran unos catálogos con distintos modelos de tamaño o volumen, con esta medida y consultando estas tablas tendremos la referencia de la prótesis a elegir. Si lo que pretendemos, como es lo habitual en nuestro caso, es una RPM en dos tiempos, tendremos que comenzar colocando un expansor. Implante de forma y tamaño parecido al de la prótesis pero que se diferencia de ella en que solo se trata de una cubierta de silicona que permite la insuflación de suero fisiológico a través de una válvula. Somos partidarios de los expansores con válvulas incorporadas, los que tienen forma anatómica y de un volumen total de insuflación que oscile entre los 250 a 500 cc según el tamaño de la mama a reconstruir. Si la mama a reconstruir es grandes es preferible reducir la mama contralateral que implantar un expansor de más de 500 cc que proporcionara una mama reconstruida de tamaño excesivo. Si lo que pretendemos es una reconstrucción en un solo tiempo, siempre tendremos que recurrir a una prótesis de tipo mixto conocida como prótesis de Becker por ser este su diseñador. Prótesis de gel de silicona recubierta por una cámara vacía de paredes de silicona también que permite el llenado con suero fisiológico y por tanto la expansión distensión progresiva de la piel hasta alcanzar el tamaño deseado. Sobre el modelo o tamaño a elegir se hace de forma similar al de la prótesis permanente. 3. Técnica de Mastectomía La mastectomía que realizamos en casi todos los casos es la de tipo Madden. Si nuestra intención es reconstruir la mama procuramos aprovechar la piel lo máximo posible claro está respetando siempre los principios oncológicos y verticalizamos un poco la incisión de Stewar para conseguir un cuadrante supero interno de la mama libre de cicatriz y lo más alejado posible de ella. 4. Bolsillo submuscular Cuando la RPM es diferida comenzamos por una incisión de unos 5 a 6 cm. que realizaremos sobre el extremo axilar de la cicatriz de la mastectomía. Incidimos piel, tejido subcutáneo hasta llegar a las fibras del pectoral mayor buscando su borde externo. Con tijera y disección roma entramos en el espacio retromuscular es decir entre el pectoral mayor por delante y el menor por detrás. Ubicados en este espacio diseñamos un bolsillo que previamente hemos marcado en la superficie cutánea en donde colocaremos el expansor para su posterior insuflación. Los limites del bolsillo por lo general se extiende desde la línea axilar anterior hasta uno o dos centímetros de la línea esternal media y a unos dos o tres del surco inframamario de la paciente (Fig. 3). El pectoral mayor debe ser desinsertado de sus inserciones costales y esternales bien bajo disección roma o como nosotros preferimos bajo visión directa y a punta de bisturí eléctrico. Formado el bolsillo introducimos el expansor y lo insuflamos en 1/3 de su volumen total. La intervención se completa dejando un drenaje aspirativo y cerramos con material reabsorbible los planos que se abrieron. Si la RPM es inmediata, el bolsillo se forma ente el pectoral mayor que, previamente hemos desinsertado de su reborde esternal y costal hasta superar en unos centímetros la fascia del recto anterior del abdomen, y el serrato que ha sido despegado de su inserción costal. Esta disección desinserción en ocasiones se ve dificultada por el tamaño del pectoral y la dislaceración o rotura de sus fibras. La consecuencia es que el implante no queda totalmente cubierto por el músculo lo que pude ocasionar mayor numero de complicaciones durante el postoperatorio: desplazamiento del implante, infección con extrusión del mismo, arrugas sobre la piel, etc. 16. Nuestra política en este sentido es diferir la reconstrucción cuando nos encontramos con una situación como esta en donde no tenemos asegurada una buena cobertura muscular de la prótesis. Recientemente hemos utilizado en varias ocasiones una malla de polipropileno, tal como lo hacen Amanti y colaboradores 2, para completar lo que falta del bolsillo y proteger y estabilizar la prótesis dentro del mismo. Como los autores carecemos de suficientes casos como para sacar conclusiones. 5. Marcación del surco La marcación o resalte del surco inframamario unido a una buena extensión del polo inferior de la futura mama son los puntos de más importancia para un buen resultado plástico de la nueva mama. Cuando el procedimiento elegido implica cambiar el expansor temporal por la prótesis definitiva, una vez abierto el bolsillo y extra- 20 Boletín del GEICAM

20 ído el expansor hacemos una capsulectomía de las parte inferior del bolsillo, la cual obliga a la sección total de la misma en el surco inframamario que se formó en la intervención previa. Con agujas intramusculares marcamos desde fuera la localización del surco a definir, en simetría con el de la mama sana y desde dentro realizamos una plicatura del mismo sobre el plano costo-músculos intercostales. El objetivo es siempre el mismo, elevar de nuevo el surco, remarcarlo y favorecer la ptosis de la nueva mama. Son muchas las técnicas que se han utilizado para este fin 3,59, lo que indica que no hay una definitiva. Recientemente Mauricio Nava, del Instituto de Tumores de Milán, presentó una ponencia en la Primera Conferencia Europea sobre Reconstrucción de Mama con una variante de la técnica de Argenta 3 para la reconstrucción del surco, en la que utiliza la fascia superficialis (remanente del ligamento de Cooper a nivel mamario) para hacer la plicatura tras la capsulotomía. Cuando la fascia es bien visible y la plicatura se hace correctamente es resultado es muy natural Cuidados postoperatorios La intervención se acabará con la colocación de un vendaje compresivo que de forma a la nueva mama. Siempre dejamos drenajes aspirativos y recomendamos la no elevación del brazo homolateral durante las primeras semanas. Antibióticos profilácticos en todos los casos y hasta la retirada de los drenajes, que hacemos sobre el segundo-tercer día si la reconstrucción fue diferida o algunos días más tarde si se hizo al mismo tiempo la mastectomía. Pasados de 10 a 15 días tras la intervención comenzamos la insuflación del expansor o de la prótesis de Becker. No hay regla fija sobre la cantidad a insuflar en cada sesión, periodo entre sesiones y número de ellas. El volumen y tiempo lo va a ir marcando la propia paciente según la elasticidad de su piel, tamaño del bolsillo, capacidad para soportar la tensión, etc. Por lo general nosotros insuflamos en cada ocasión entre cc de suero fisiológico. El tiempo entre sesiones varia de siete a diez días, para la insuflación utilizamos agujas de calibre pequeño 22,23 y solemos sobreexpandir el implante en un tercio de su volumen cuando la mama a reconstruir es grande y ptósica. Esto nos va a facilitar lo que comentamos en el apartado anterior sobre marcación del surco y extensión y flexibilidad del polo inferior de la mama. 7. Actuación sobre la mama sana o contralateral No siempre se necesita ni siempre es demandada. Dos circunstancias hacen que sea necesaria, por un lado la cosmética buscando la mejor simetría o parecido entre la mama reconstruida y la propia y por otro lado el oncológico, buscando evitar un hipotético segundo cáncer, que según algunas series oscila entre el 4 al 10% de los casos 7,41. La técnica a utilizar en este ultimo caso es la Mastectomía Simple seguida de reconstrucción inmediata o la Adenomastectomía Subcutánea. Sobre este ultimo procedimiento, sus indicaciones, sus variantes técnicas y resultados es mucha la bibliografía existente; remitimos al lector a la consulta de la misma ya que esta técnica se escapa del objetivo de este articulo 22,51,63. Si la finalidad era la estética, son muchas las variantes o técnicas que precisaremos para ello. En algunos casos recurriremos al simple aumento de la mama contralateral, en otros a su reducción, en otros a técnicas de pexia con aumento o reducción de la glándula a tratar para buscar siempre la máxima simetrización 60. En ocasiones es durante esta intervención cuando aprovechamos para la reconstrucción del complejo pezón areola. En nuestro caso reconstruimos el pezón porque para la reconstrucción de la areola preferimos hacerla en un tiempo posterior con un simple tatuaje. Reconstrucción postmastectomía Complicaciones La RPM con implantes es una cirugía de tiempos quirúrgicos cortos, con escasa morbilidad sistémica y nula mortalidad. Su principal inconveniente es el resultado estético final a corto y largo plazo. Existen, no obstante, unas complicaciones inherentes a la propia técnica en sí que aunque no son de extrema gravedad si pueden ser muy molestas para la paciente y el cirujano que en muchos casos pueden obligar a la reintervención o múltiples intervenciones que pueden llevar a la retirada del implante. Su numero, como muestran algunas series, no es despreciable oscilando entre un 15 a un 30% de los casos 18,21,48. Algunos autores, nosotros mismos, relacionan el índice de complicaciones con el momento de la reconstrucción. Morbilidad del 0% cuando la RPM se hizo de forma diferida frente al 21% en los casos de reconstrucción inmediata 42. Series más amplias 30,54 aunque muestran esta tendencia no lo hacen de manera tan significativa. De cualquier manera estas diferencias no deben influir en la elección del momento ni tipo de reconstrucción. Pasamos a describir de manera somera algunas de la complicaciones más específicas e importantes de este procedimiento 13. Hematoma: Se presenta durante el postoperatorio inmediato (primeras 48 horas). Obliga a la reintervención en todos los casos : revisión del lecho operatorio, retirada de coágulos, lavado y hemostasia, nueva colocación del implante, drenaje y cierre. 21 Nº 13 MARZO DE 2005