ANTIDIABÉTICOS. FAZIQUE Sitagliptina Comprimidos. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

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1 FAZIQUE Sitagliptina Comprimidos. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN: Los comprimidos de FAZIQUE contienen fosfato de sitagliptina, un potente inhibidor selectivo de la dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4) activo por vía oral, cuyo nombre químico es fosfato (1:1) monohidrato de 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)butil]5,6,7,8-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1,2,4triazolo[4,3-a]piracina. Su fórmula empírica es C16H15F6N5O H3PO4 H2O, y su peso molecular es La fórmula estructural es: F F H NH2 O N N F N N. H3PO4. H2O CF3 INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Monoterapia FAZIQUE está indicado como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glucemia en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Combinación con metformina FAZIQUE está indicado en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glucemia en combinación con metformina como tratamiento inicial o cuando un solo agente con dieta y ejercicio, no proporcionan control suficiente de la glucemia. Combinación con una sulfonilurea FAZIQUE está indicado en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glucemia en combinación con una sulfonilurea cuando el tratamiento con un solo agente con dieta y ejercicio, no proporciona control suficiente de la glucemia. Combinación con un agonista del PPARγ FAZIQUE está indicado en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glucemia en combinación con un agonista del PPARγ (por ejemplo, tiazolidinediona) cuando el tratamiento con un solo agente con dieta y ejercicio, no proporciona control suficiente de la glucemia. Combinación con metformina y una sulfonilurea FAZIQUE está indicado en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glucemia en combinación con metformina y una sulfonilurea cuando el tratamiento dual con esos agentes, con dieta y ejercicio, no proporciona control suficiente de la glucemia. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS MECANISMO DE ACCIÓN FAZIQUE es un miembro de una clase de agentes antihiperglucémicos llamados inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4), que mejoran el control de la glucemia en los pacientes con diabetes de tipo 2 aumentando las concentraciones de las hormonas incretinas. Estas hormonas, que incluyen el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), son liberadas por el intestino durante todo el día y sus concentraciones aumentan en respuesta a la ingestión de alimentos. Las incretinas incretinas forman forman parte parte de deun unsistema sistemaendógeno endógenoque queparticipa participaenenlalaregulación regulaciónfisiológica fisiológica dede la la homeostasis homeostasis dede la la

2 glucemia. Cuando la glucemia está normal o elevada, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y la liberación de insulina por las células beta del páncreas a través de vías intracelulares en las que interviene el monofosfato de adenosina cíclico. Se ha demostrado que el tratamiento con GLP-1 o con inhibidores de la DPP-4 en modelos animales de diabetes de tipo 2 mejora la capacidad de respuesta de las células beta a la glucosa y estimula la biosíntesis y la liberación de insulina. Con concentraciones de insulina mayores, aumenta la captación tisular de glucosa. Además, el GLP-1 disminuye la secreción de glucagón por las células alfa del páncreas. Las concentraciones disminuidas de glucagón y el aumento de las concentraciones de insulina hacen que disminuya la producción de glucosa en el hígado, lo cual da por resultado la disminución de la concentración de glucosa en la sangre. Los efectos del GLP-I y del GIP son dependientes de la glucosa, tales como cuando la glucemia está baja no se observan la estimulación de la liberación de insulina ni la inhibición de la secreción de glucagón por GLP-1. La estimulación de liberación de insulina, tanto por GLP-1 como por GIP, se potencializa cuando los niveles de glucosa están por arriba de lo normal. Más aún, el GLP-1 y el GIP no afectan la respuesta normal del glucagón a la hipoglucemia. La actividad del GLP-1 y del GIP es limitada por la enzima DPP-4, que hidroliza rápidamente las incretinas y las transforma en productos inactivos. La sitagliptina impide esa hidrólisis de las incretinas por la DPP-4, por lo que aumentan las concentraciones de las formas activas del GLP-1 y del GIP en el plasma. Como consecuencia, la sitagliptina aumenta la liberación de insulina y disminuye la concentración de glucagón de manera dependiente de la glucosa. En los pacientes con diabetes tipo 2 con hiperglucemia, esos cambios en las concentraciones de insulina y de glucagón hacen que disminuyan las concentraciones de hemoglobina A1c y la glucemia en ayunas y posprandial. El mecanismo dependiente de glucosa de sitagliptina es diferente al de sulfonilureas, ya que éstas incrementan la secreción de insulina aun cuando los niveles de glucosa estén bajos, lo que puede causar hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 y en sujetos normales. Aunque la sitagliptina es un inhibidor potente y sumamente selectivo de la enzima DPP-4, no inhibe las enzimas estrechamente relacionadas DPP-8 y DPP-9, en sus concentraciones terapéuticas. La estructura química y la acción farmacológica de la sitagliptina difiere de las de los análogos del GLP-1, la insulina, las sulfonilureas, las meglitinidas, las biguanidas, los agonistas del receptor gamma del peroxisoma activado por proliferador (PPARγ), los inhibidores de la alfa-glucosidasa y los análogos de la amilina. FARMACOCINÉTICA La farmacocinética de la sitagliptina ha sido determinada extensamente en personas sanas y en pacientes con diabetes tipo 2. Tras la administración oral de una dosis de 100 mg a personas sanas, la sitagliptina fue absorbida rápidamente y alcanzó concentraciones máximas en el plasma (Tmáx medio) una a cuatro horas después. El área bajo la curva (ABC) de concentración plasmática aumentó en proporción con la dosis. Tras una dosis única de 100 mg a voluntarios sanos, el promedio de ABC plasmática de la sitagliptina fue 8.52 μm h, la Cmáx fue 950 nm, y la semivida terminal aparente (t1/2) fue 12.4 horas. En el estado de equilibrio tras la administración de dosis de 100 mg, el ABC plasmática de la sitagliptina aumentó 14% aproximadamente en comparación con la primera dosis. Los coeficientes de variación del ABC de la sitagliptina en un mismo sujeto y entre sujetos fueron pequeños (5.8% y 15.1%, respectivamente). La farmacocinética de la sitagliptina fue generalmente similar en las personas sanas y en los pacientes con diabetes tipo 2. Absorción La biodisponibilidad absoluta de la sitagliptina es de 87% aproximadamente. Como la coadministración con una comida alta en grasas no tuvo ningún efecto sobre su farmacocinética, FAZIQUE se puede administrar con o sin alimentos. Distribución El promedio de volumen de distribución en el estado de equilibrio después de una dosis intravenosa única de 100 mg de sitagliptina a personas sanas es de aproximadamente 198 litros. El porcentaje de sitagliptina que se une reversiblemente a las proteínas plasmáticas es bajo (38%). Metabolismo La sitagliptina es eliminada principalmente sin cambio con la orina, y su metabolismo es una vía menor. Aproximadamente 79% de la sitagliptina es excretada sin cambio con la orina. Después de una dosis oral de sitagliptina marcada con C14, aproximadamente 16% de la radiactividad fue excretada como metabolitos de la sitagliptina. Se detectaron sólo trazas de seis metabolitos, y no se prevé que contribuyan a la actividad inhibidora de la sitagliptina sobre la DPP-4 plasmática. Los estudios in vitro indicaron que la principal enzima causante del metabolismo limitado de la sitagliptina fue la CYP3A4, secundada por la CYP2C8. Eliminación

3 Tras la administración de una dosis oral de [14C]sitagliptina a personas sanas, aproximadamente 100% de la radiactividad fue eliminada con las heces (13%) y con la orina (87%) durante la semana siguiente. Después de una dosis oral de 100 mg, la semivida terminal aparente de la sitagliptina fue de 12.4 horas aproximadamente y la depuración renal fue de 350 ml/min aproximadamente. La eliminación de la sitagliptina ocurre principalmente por excreción renal, con secreción tubular activa. La sitagliptina es un sustrato para el transportador de aniones orgánicos humano 3 (hoat-3), el cual podría intervenir en su eliminación renal. No se ha determinado la importancia clínica del hoat-3 en el transporte de la sitagliptina. Ésta es también un sustrato de la p-glucoproteína, que también podría mediar en su eliminación renal. Sin embargo, la ciclosporina, que es un inhibidor de la p-glucoproteína, no disminuyó la depuración renal de la sitagliptina. Características de los Pacientes Insuficiencia renal Se hizo un estudio abierto con dosis única para evaluar la farmacocinética de FAZIQUE (dosis de 50 mg) en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal crónica en comparación con testigos sanos. El estudio incluyó pacientes con insuficiencia renal clasificada, según la depuración de la creatinina, en leve (50 a <80 ml/min), moderada (30 a <50 ml/min) e intensa (<30 ml/min), y pacientes con nefropatía terminal tratados con hemodiálisis. La depuración de la creatinina se determinó midiendo su eliminación urinaria en 24 horas o se calculó basándose en su concentración en el suero mediante la fórmula de Cockcroft-Gault: Depuración de la creatinina = _[140 - edad (años)] x peso (kg) {x 0.85 en las mujeres} [72 x creatinina sérica (mg/dl)] En comparación con los testigos sanos, los pacientes con insuficiencia renal leve no presentaron un aumento clínicamente significativo de la concentración plasmática de sitagliptina, mientras que el ABC de concentración plasmática aumentó aproximadamente al doble en los pacientes con insuficiencia renal moderada y al cuádruple en los que tenían insuficiencia renal intensa y en los que tenían nefropatía terminal bajo tratamiento con hemodiálisis. La hemodiálisis extrae poca sitagliptina de la sangre (13.5% en el transcurso de tres a cuatro horas, iniciándola cuatro horas después de administrar la dosis). Para obtener concentraciones de sitagliptina en el plasma similares a las obtenidas en pacientes con función renal normal, en aquellos con insuficiencia renal moderada o intensa o en los que tienen nefropatía terminal y requieren hemodiálisis se recomienda utilizar dosis menores. (Véase 13. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN, Pacientes con Insuficiencia Renal). Insuficiencia hepática En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), tras la administración de una dosis única de 100 mg de FAZIQUE los promedios de ABC y de Cmáx de sitagliptina fueron aproximadamente 21% y 13% mayores, respectivamente, que en los testigos sanos. Esas diferencias no se consideran clínicamente importantes. No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se tiene ninguna experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9). Sin embargo, como la sitagliptina se elimina principalmente por vía renal, no se prevé que la insuficiencia hepática intensa afecte la farmacocinética de la sitagliptina. Pacientes de edad avanzada No es necesario ajustar la dosificación de FAZIQUE según la edad del paciente. Según un análisis farmacocinético de los datos de población de las fases I y II, la edad no tuvo un efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina. Las personas de edad avanzada (65 a 80 años) tuvieron concentraciones plasmáticas de sitagliptina aproximadamente 19% mayores que las de edades menores. Niños No se han realizado estudios clínicos con FAZIQUE en niños. Sexo No es necesario ajustar la dosificación según el sexo del paciente. Basándose en un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos de fase I y en un análisis farmacocinético de población de los datos de las fases I y II, el sexo no tuvo ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina.

4 Raza No es necesario ningún ajuste de la dosificación según la raza del paciente. Basándose en un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos de fase I y en un análisis farmacocinético de población de los datos de las fases I y II que incluyó personas de razas blanca y negra, hispanoamericanos, asiáticos y de otros grupos raciales, la raza no tuvo ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina. Índice de masa corporal (IMC) No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación basado en el índice de masa corporal. Basándose en un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos de fase I y en un análisis farmacocinético de población de los datos de las fases I y II, el índice de masa corporal no tuvo ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina. Diabetes tipo 2 La farmacocinética de la sitagliptina es generalmente similar en los pacientes con diabetes tipo 2 y en las personas sanas. FARMACODINAMIA En pacientes con diabetes tipo 2 la administración oral de dosis únicas de FAZIQUE inhibió la DPP-4 activa por un periodo de 24 horas, resultando en un aumento de 2 a 3 veces en los niveles circulantes de GLP-1 y de GIP activos, aumentos en los niveles plasmáticos de insulina y del péptido C, disminuciones en las concentraciones de glucagón, disminución de la glucosa en ayunas y reducción de la excursión de glucosa posterior a cargas orales de glucosa o a alimentos. En un estudio en pacientes con diabetes tipo 2 no controlados con monoterapia con metformina, los niveles de glucosa vigilados durante el día fueron significativamente reducidos en pacientes que recibieron FAZIQUE 100 mg al día (50 mg dos veces al día) en combinación con metformina en comparación con quienes recibieron metformina más placebo (véase figura 1). En estudios clínicos de fase II de 18 y 24 semanas el tratamiento con FAZIQUE 100 mg al día en pacientes con diabetes tipo 2 mejoró significativamente la función de las células beta, según se confirmó por diferentes marcadores, incluyendo HOMA-β

5 (evaluación del modelo de homeostasis β), razón proinsulina a insulina y medición de la respuesta de las células beta a partir de muestras repetidas de la prueba de tolerancia a los alimentos. En estudios de fase II, FAZIQUE 50 mg dos veces al día no mejoró la eficacia glucémica comparado con la dosis de 100 mg una vez al día. En un estudio doble ciego de dos días, cruzado, de cuatro periodos, con distribución al azar y comparativo con doble placebo en adultos sanos, se compararon los efectos de la coadministración de sitagliptina y metformina sobre el GLP-1 plasmático activo y total y la glucemia posprandiales con los de la administración de sitagliptina sola, metformina sola o placebo. El aumento del promedio ponderado de las concentraciones de GLP-1 activo cuatro horas después de la comida fue aproximadamente dos veces mayor con la sitagliptina sola o la metformina sola que con placebo. La coadministración de sitagliptina y metformina tuvo un efecto aditivo sobre las concentraciones de GLP-1 activo, que aumentaron unas cuatro veces más que con placebo. La sitagliptina sola también aumentó las concentraciones de GLP-1 activo, debido muy probablemente a la inhibición de la DPP-4, mientras que la metformina sola aumentó en grado similar las concentraciones de GLP-1 activo y total, lo cual sugiere un mecanismo diferente para el aumento del GLP-1 activo, debido principalmente a un aumento del GLP-1 total. Los resultados de ese estudio también demostraron que la sitagliptina, pero no la metformina, aumenta las concentraciones de GIP activo. En estudios con personas sanas la sitagliptina no disminuyó la glucemia ni provocó hipoglucemia, lo cual sugiere que sus acciones insulinotrópica y supresora del glucagón son dependientes de la glucosa. Efectos en la presión arterial En un estudio controlado con placebo, con distribución al azar, cruzado, en pacientes hipertensos con uno o más antihipertensivos (incluyendo IECAs, AAII, antagonistas del calcio, bloqueadores alfa o beta y diuréticos) la coadministración de FAZIQUE fue generalmente bien tolerada. En esos pacientes, FAZIQUE tuvo un efecto modesto en la disminución de la presión arterial: FAZIQUE 100 mg redujo la presión arterial sistólica ambulatoria en 24 horas en 2 mmhg comparado con placebo. Esas reducciones no se han observado en pacientes con presión arterial normal. Electrofisiología cardiaca En un estudio controlado con placebo, con distribución al azar, cruzado, en 79 sujetos sanos se administró una sola dosis de FAZIQUE 100 mg, FAZIQUE 800 mg (8 veces la dosis recomendada) o placebo. La dosis recomendada de 100 mg no afectó el intervalo de la curva QT cuando se alcanzaron las concentraciones plasmáticas pico ni en ningún otro momento del estudio. Después de la dosis de 800 mg el máximo aumento 3 horas después de la dosis fue 8.0 msec, pero no se consideró clínicamente significativo. Las concentraciones plasmáticas pico de la dosis de 800 mg fueron 11 veces más que las obtenidas con la dosis de 100 mg. En pacientes con diabetes tipo 2 la administración de FAZIQUE 100 mg (n= 81) o FAZIQUE 200 mg (n= 63) diarios no aumentó significativamente el intervalo QT según datos obtenidos por electrocardiograma al momento que se esperaban las concentraciones plasmáticas pico. el manejo a largo plazo de mujeres tratadas con pioglitazona. CONTRAINDICACIONES: FAZIQUE está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquiera de sus componentes. PRECAUCIONES GENERALES No se debe usar FAZIQUE en pacientes con diabetes de tipo 1 ni para tratar la cetoacidosis diabética. Uso en pacientes con insuficiencia renal: FAZIQUE se excreta por vía renal. En pacientes con insuficiencia renal moderada y severa se recomiendan dosis menores para lograr concentraciones plasmáticas de FAZIQUE similares a las de los pacientes con función renal normal, lo propio se recomienda en pacientes con enfermedad renal terminal que requieren hemodiálisis o diálisis peritoneal. (Véase XIII. Dosis y Vía de Administración, Pacientes con insuficiencia renal.) Hipoglucemia en combinación con una sulfonilurea: En los ensayos clínicos de FAZIQUE como monoterapia y como parte del tratamiento combinado con medicamentos que suelen causar hipoglucemia (p. ej. metformina o pioglitazona), las incidencias de hipoglucemia reportadas con FAZIQUE fueron similares a la observada en los pacientes que recibieron placebo. Como es típico con otros medicamentos antihiperglucemiantes que se usan en combinación con una sulfonilurea, cuando se usó FAZIQUE en combinación con una sulfonilurea, un medicamento que se sabe causa hipoglucemia, la incidencia de hipoglucemia inducida por la sulfonilurea incrementó respecto a placebo (véase IX. Reacciones Secundarias y Adversas). Por ello, para reducir el riesgo de hipoglucemia inducida por sulfonilureas, se debe considerar una dosis menor de la sulfonilurea (véase XIII. Dosis y Vía de Administración). No se ha estudiado suficientemente la combinación de FAZIQUE con insulina. EMPLEO EN NIÑOS No se ha determinado la seguridad y eficacia de FAZIQUE en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad.

6 EMPLEO EN PERSONAS DE EDAD AVANZADA En los estudios clínicos, la seguridad y la eficacia de FAZIQUE en pacientes de edad avanzada ( 65 años) fueron similares a las observadas en los de menor edad (<65 años). No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación basado en la edad. La insuficiencia renal es más frecuente en los pacientes de edad avanzada; como en otros pacientes, puede ser necesario ajustar la dosificación si existe insuficiencia renal importante (véase XIII. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN, Pacientes con Insuficiencia Renal). PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LA LACTANCIA EMBARAZO La sitagliptina no fue teratogénica en ratas a dosis orales de hasta 250 mg/kg ni en conejas que recibieron hasta 125 mg/kg durante la organogénesis (hasta 32 y 22 veces más, respectivamente, que la exposición en seres humanos, basándose en la dosis diaria recomendada en adultos de 100 mg diarios). En las ratas aumentó ligeramente la incidencia de malformaciones costales en los fetos (costillas ausentes, hipoplásicas u onduladas) con la dosificación de 1,000 mg/kg/día (aproximadamente 100 veces mayor que la exposición en seres humanos, basándose en la dosis diaria recomendada en adultos de 100 mg diarios). En las crías de las ratas que recibieron dosis orales de 1,000 mg/kg/día se observaron pequeñas disminuciones del promedio de peso corporal antes del destete en ambos sexos y del promedio de aumento de peso después del destete en los machos. Sin embargo, los estudios de reproducción en animales no siempre pronostican la respuesta en los seres humanos. No hay estudios suficientes y bien controlados en mujeres embarazadas; por lo tanto, no se conoce la seguridad de FAZIQUE en ellas. Como otros agentes antihiperglucémicos orales, no se recomienda emplear FAZIQUE durante el embarazo. MADRES LACTANTES La sitagliptina es secretada con la leche de las ratas lactantes. No se sabe si también es secretada con la leche humana, por lo que no se debe usar FAZIQUE en mujeres que están amamantando. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS FAZIQUE fue generalmente bien tolerado en los estudios clínicos comparativos tanto en monoterapia y en tratamiento combinado, con una incidencia de suspensiones del tratamiento a causa de reacciones adversas clínicas similar a placebo. En cuatro estudios clínicos de monoterapia comparativos con un placebo (uno de 18 semanas de duración y otro de 24) y de tratamiento combinado de adición con metformina o piglitazona (ambos de 24 semanas) 1,082 pacientes fueron tratados con 100 mg una vez al día de FAZIQUE y 778 recibieron un placebo. (Dos de esos estudios incluyeron también 456 pacientes tratados con 200 mg diarios de FAZIQUE, el doble de la dosis diaria recomendada.) No se reportó ninguna reacción adversa relacionada con el medicamento en 1% o más de los pacientes que recibieron FAZIQUE. En general, el perfil de seguridad de la dosis de 200 mg diarios fue similar al de la dosis de 100 mg diarios. En un análisis preespecificado de la combinación de esos estudios, la incidencia total de reacciones adversas de hipoglucemia fue similar en los pacientes tratados con FAZIQUE y en los que recibieron placebo (1.2% vs. 0.9%). Las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los reportes de hipoglucemia; no fue necesario hacer una medición de glucosa. La incidencia de determinadas reacciones adversas gastrointestinales también fue similar con las dos dosificaciones de FAZIQUE y con placebo: Dolor abdominal (2.3% con FAZIQUE y 2.1% con placebo), náusea (1.4% y 0.6%), vómito (0.8%, 0.9%), y diarrea (3.0%, 2.3%). Tratamiento combinado de adición a sulfonilurea: En un estudio controlado con placebo de 24 semanas de FAZIQUE 100 mg en combinación con glimepirida o con glimepirida con metformina (FAZIQUE n= 222; placebo n= 219) la reacción adversa relacionada con el medicamento reportada en 1% de los pacientes tratados con FAZIQUE y más común que en los pacientes tratados con placebo fue hipoglucemia (FAZIQUE 9.5%, placebo 0.9%). Tratamiento combinado de adición a metformina: En un estudio factorial, controlado con placebo de 24 semanas de tratamiento inicial con sitagliptina 100 mg en combinación con metformina 1,000 mg ó 2,000 mg diarios (administrados como sitagliptina 50 mg/metformina 500 mg ó 1,000 mg dos veces al día), las reacciones adversas relacionadas con el medicamento en 1% de los pacientes tratados con sitagliptina más metformina (n= 372) y más comúnmente que en los pacientes tratados con metformina sola (n= 364), fueron: diarrea (sitagliptina más metformina, 3.5%; metformina, 3.3%), dispepsia (1.3%; 1.1%), flatulencia (1.3%; 0.5%), vómito (1.1%; 0.3%) y cefalea (1.3%; 1.1%). La incidencia de hipoglucemia fue 1.1% en los pacientes con sitagliptina combinada con metformina y 0.5% en los pacientes con metformina sola.

7 No se observaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales o en el electrocardiograma en los pacientes tratados con FAZIQUE. Experiencia después de la comercialización: Las siguientes reacciones adversas se han identificado después de la comercialización de FAZIQUE. Como estas reacciones se han reportado voluntariamente de una población de tamaño incierto, en general no es posible calcular su frecuencia o establecer una relación causal con el medicamento: Reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxis, angioedema, erupción cutánea y urticaria. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO En los estudios sobre interacciones farmacológicas, sitagliptina no tuvo efectos de importancia clínica sobre la farmacocinética de los siguientes medicamentos: Metformina, rosiglitazona, gliburida, simvastatina, warfarina y anticonceptivos orales. Según esos datos, sitagliptina no inhibe las isoenzimas CYP3A4, 2C8 y 2C9 del citocromo P-450. Y basándose en los datos in vitro, no es de esperarse que sitagliptina inhiba las isoenzimas CYP2D6, 1A2, 2C19 y 2B6, ni que induzca la CYP3A4. Coadministrar dosis múltiples de metformina dos veces al día con sitagliptina no alteró de manera importante la farmacocinética de sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2. En un análisis de farmacocinética de población realizado en pacientes con diabetes tipo 2 los medicamentos administrados concomitantemente no tuvieron un efecto clínicamente importante en la farmacocinética de sitagliptina. Los medicamentos evaluados fueron aquellos que comúnmente se administran en pacientes con diabetes tipo 2, incluyendo reductores de colesterol (p. ej., estatinas, fibratos, ezetimiba), antiplaquetarios (clopidogrel), antihipertensivos (inhibidores de la ECA, antagonistas de angiotensina, bloqueadores beta, antagonistas del calcio, hidroclorotiazida), analgésicos y antiinflamatorios no esteroides (p. ej., naproxeno, diclofenaco, celecoxib), antidepresivos (p. ej., bupropión, fluoxetina, sertralina), antihistamínicos (cetrizina), inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, lansoprozol) y medicamentos para disfunción eréctil (p. ej., sildenafil). Al coadministrar sitagliptina y digoxina, aumentaron ligeramente el área bajo la curva de concentración (ABC, 11%) y el promedio de concentración máxima (Cmáx, 18%) de la digoxina. No se considera probable que esos aumentos tengan importancia clínica. Se debe vigilar apropiadamente a los pacientes que estén recibiendo digoxina. No se recomienda hacer ningún ajuste de la dosificación de la digoxina ni de FAZIQUE. El ABC y la Cmáx de sitagliptina aumentaron aproximadamente 29% y 68%, respectivamente, al coadministrar dosis orales únicas de 100 mg de FAZIQUE y de 600 mg de ciclosporina, que es un potente inhibidor de prueba de la p-glucoproteína. No se considera probable que los cambios observados en la farmacocinética de la sitagliptina tengan importancia clínica. No se recomienda hacer ningún ajuste de la dosificación de FAZIQUE cuando se coadministra con ciclosporina o con otros inhibidores de la p-glucoproteína (p.ej., ketoconazol). ANÁLISIS DE LAS PRUEBAS DE LABORATORIO La incidencia de reacciones adversas de laboratorio fue similar en los pacientes tratados con FAZIQUE 100 mg en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Durante los estudios clínicos se encontró un pequeño del número de leucocitos (aproximadamente 200 leucocitos/μl en comparación con placebo; promedio inicial, aproximadamente 6,600 leucocitos/μl), debido a un aumento de los neutrófilos. Este cambio en los parámetros de laboratorio no se considera clínicamente importante. PRECAUCIONES O EFECTOS RELACIONADOS CON CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y DESARROLLO TOXICOLOGÍA ANIMAL Carcinogénesis Se realizó un estudio de dos años de carcinogénesis en ratas hembra y machos con dosis orales de sitagliptina 50, 150 y 500 mg/kg/día. Hubo un aumento en la incidencia de adenomas hepáticos y de carcinomas con las dosis altas en los machos y carcinomas hepáticos con las dosis altas en las hembras. Las dosis en ratas representan aproximadamente 58 veces la exposición con la dosis recomendada de 100 mg diarios. Mutagénesis La sitagliptina no fue mutagénica ni clastogénica en estudios genotoxicológicos en batería, incluyendo el ensayo bacteriológico de Ames (prueba de mutagénesis microbiológica), pruebas de aberración cromosómica en células de hámster chino y pruebas in vitro de citogénesis. Reproducción

8 No se observaron efectos adversos en la fertilidad en ratas hembra y macho que recibieron sitagliptina oral a dosis de hasta 1000 mg/kg/día (aproximadamente 100 veces la dosis recomendada en humanos). Desarrollo La sitagliptina no fue teratogénica en ratas a dosis orales de hasta 250 mg/kg/día en ratas o en conejos que recibieron hasta 125 mg/kg/día (32 y 22 veces la dosis recomendada en humanos) durante la organogénesis. Se observó un leve aumento en la incidencia de malformaciones en las costillas fetales (ausencia, hipoplásicas o débiles) relacionadas con el tratamiento en ratas que recibieron 1000 mg/kg/día (aproximadamente 100 veces la dosis recomendada en humanos). DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN La dosificación recomendada de FAZIQUE es de 100 mg una vez al día como monoterapia o en tratamiento combinado con metformina, una sulfonilurea, o con un agonista del PPARγ (por ejemplo, la tiazolidinediona) o metformina más una sulfonilurea. FAZIQUE se puede tomar con o sin alimentos. Cuando se usa FAZIQUE en combinación con una sulfonilurea se debe considerar emplear una dosis baja de la sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia inducida por sulfonilurea. (Véase VII. PRECAUCIONES GENERALES, Hipoglucemia en combinación con una sulfonilurea.) Pacientes con insuficiencia renal En los pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de la creatinina 50 ml/min, que corresponde aproximadamente a una concentración sérica de creatinina 1.7 mg/dl en los hombres y 1.5 mg/dl en las mujeres) no es necesario ningún ajuste de la dosificación de FAZIQUE. En los pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de la creatinina de 30 a 49 ml/min, que corresponde aproximadamente a una concentración sérica de creatinina de 1.7 a 3.0 mg/dl en los hombres y de 1.5 a 2.5 mg/dl en las mujeres) la dosificación de FAZIQUE es de 50 mg una vez al día. En los pacientes con insuficiencia renal intensa (depuración de la creatinina <30 ml/min, que corresponde aproximadamente a una concentración sérica de creatinina >3.0 mg/dl en los hombres y >2.5 mg/dl en las mujeres) o con enfermedad renal terminal que necesitan hemodiálisis o diálisis peritoneal, la dosificación de FAZIQUE es de 25 mg una vez al día. FAZIQUE se puede administrar independientemente de la hora de la hemodiálisis. Debido a que se debe ajustar la dosis de acuerdo a la función renal, se recomienda valorar ésta antes de iniciar el tratamiento con FAZIQUE y periódicamente durante éste. SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL (ANTÍDOTOS) Durante los ensayos clínicos comparativos en personas sanas, las dosis únicas de hasta 800 mg de FAZIQUE fueron generalmente bien toleradas. En un estudio se observaron aumentos mínimos del QTc, que no se consideraron clínicamente importantes, con la dosis de 800 mg de FAZIQUE (véase V. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS, Farmacodinamia, Electrofisiología Cardiaca). No hay ninguna experiencia con dosis mayores de 800 mg en seres humanos. En los estudios de fase I de dosis múltiples, no se observaron reacciones adversas clínicas relacionadas con el medicamento con dosis de FAZIQUE de hasta 400 mg diarios por periodos de hasta 28 días. Si ocurre una sobredosis, es razonable emplear las medidas de soporte usuales, como retirar del conducto digestivo el medicamento no absorbido, aplicar monitoreo clínico (incluyendo electrocardiograma) e establecer tratamiento de sostén si es necesario. La sitagliptina es poco dializable. En los estudios clínicos, se extrajo aproximadamente 13.5% de la dosis durante una sesión de hemodiálisis de tres a cuatro horas. Se puede considerar la hemodiálisis prolongada si es clínicamente apropiada. No se sabe si la sitagliptina es dializable por diálisis peritoneal. PRESENTACIÓN Caja con 14 comprimidos 100 mg de sitagliptina. Caja con 28 comprimidos con 50 ó 100 mg de sitagliptina. RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30 C. LEYENDAS DE PROTECCIÓN: Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Prohibida su reproducción parcial o total. WPC-JAN-T

9 NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCIÓN UNDRA, S.A. DE C.V. Maíz No. 225 Col. Xaltocan, Delegación Xochimilco, CP , México D.F. NÚMERO DE REGISTRO Y DE IPP Reg. No.: 098M2013 SSA IV IPPA No: EL441540