ASPECTOS GENERALES DEL CÁNCER DE OVARIO

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2 MÓDULO 1 ASPECTOS GENERALES DEL CÁNCER DE OVARIO EPIDEMIOLOGÍA, FACTORES ETIOLÓGICOS Y SCREENING DEL CÁNCER DE OVARIO Dra. Isabel Mª Bover Barceló H. Son Llàtzer Palma de Mallorca Dr. Julio Roberto Velasquez Díaz H. Son Llàtzer Palma de Mallorca Dr. Andrés Poveda Velasco IVO València

3 Epidemiología, etiología y screening del cáncer de ovario Epidemiología: El cáncer de ovario ocupa el 6º puesto en tumores malignos que afectan a la mujer y es la causa más frecuente de muerte de las neoplasias malignas ginecológicas (1). Su incidencia es mayor en los países industrializados (América del Norte y Europa), siendo en España de 5 casos / habitantes. La incidencia aumenta con la edad, con una mediana de 63 años en el momento del diagnóstico. El riesgo de desarrollar cáncer de ovario a lo largo de la vida en la población general es de 1,4%. En un 70% de pacientes el tumor se presenta en estadios avanzados, lo que condiciona la escasa supervivencia a 5 años, que es aproximadamente de un 35%. El 90% de los cánceres de ovario son de origen epitelial, los restantes son tumores germinales o tumores del estroma.

4 Epidemiología, etiología y screening del cáncer de ovario Factores de Riesgo: Los mecanismos patogénicos que explican larelaciónentrealgunos factores de riesgo y el desarrollo del cáncer de ovario se desconocen. Hipótesis propuestas: *Repetidas microlesiones al epitelio del ovario secundarias a las ovulaciones, podrían conducir a una transformación maligna. Hipótesis apoyada por la observación de que las mujeres sometidas a supresión periódica de la ovulación ovárica (contraceptivos, embarazo o lactancia) tienen menor incidencia de cáncer de ovario. *La exposición iió persistente a gonadotrofinas y altas concentraciones de estradiol puede ser carcinogénica. Hipótesis apoyada por la observación a nivel experimental de tumores de ovario inducidos que contienen receptores de estrógenos y gonadotrofinas, y que la proliferación po eacó celular puede ser estimulada en células conreceptores es de estrógenos. 1. Berchuck A, Elbendary A, Havrilesky L, Rodriguez GC, Bast RC Jr (Duke Univ., Durham, NC; Duke Comprehensive Cancer Ctr, Durham, NC). Patogenia de los canceres ováricos. J. Soc. Gynecol. Invest. 1: , 1994.

5 Tabla de Factores de Riesgo (+) Factores de riesgo para cáncer de ovario Riesgo relativo Riesgo acumulado * Síndrome familiar de cáncer de ovario Desconocido 30-50% Dos o tres familiares con cáncer de ovario 4,6 5,5 (15% si primer grado) Un familiar de primer o segundo grado con cáncer de ovario 3,1 3, 7 (5 si primer grado) Sin factores de riesgo 1 1, 8 Historia de contraceptivos orales 0, 65 0, 8 Embarazo previo 0,5 0,6 Infertilidad 2,8 Nuliparidad 1,6 Lactancia 0, 81 Ligadura de trompas 0,59 *Probabilidad de padecer un cáncer de ovario a lo largo de la vida (+) Tabla (según estas 4 referencias bibliográficas) Carlson KJ, Skates SJ, Singer DE, Ann Intern Med 1994; 121:124 Whittemore AS, R Harris, J Intyre, and the Collaborative Ovarian Cancer Group. Am J Epidemiol 1992; 136: 1184 Gotlieb WH, Baruch GB, Friedman E. Semin Surg Oncol 2000; 19:20 Ness RB, Cramer DW, Goodman MT, et al. Infertility, fertility drugs, and ovarian cancer: a pooled analysis of case-control studies. Am J Epidemiol 2002; 155:217.

6 1-Factores hormonales y reproductivos Factores de Riesgo (1) Factores de Riesgo -Infertilidad y nuliparidad -Endometriosis -Tratamiento hormonal Factores Protectores -Embarazo - Uso de anticonceptivos orales - Lactancia materna - Histerectomía o ligadura de trompas Factores de Riesgo 1- La infertilidad es un factor de riesgo para cáncer de ovario, pero el tratamiento para la infertilidad probablemente no, ya que grandes meta análisis y estudios de cohorte no han hallado que los tratamientos para la fertilidad tengan relación independiente en el aumento del riesgo de cáncer de ovario (3,4). Estudios epidemiológicos sugieren la nuliparidad como factor de riesgo para cáncer de ovario (5,6). 2- La endometriosis ha sido identificada (7) como factor de riesgo independiente para el carcinoma epitelial de ovario. El riesgo de transformación maligna de la endometriosis se ha estimado en un 2,5%. La prevalencia de endometriosis en carcinoma mucinoso, seroso, endometroide y de células claras es de 1,4; 4,5; 19 y 35,9 % respectivamente. El cáncer de ovario asociado a la endometriosis es más frecuente en pacientes jóvenes y nuliparas. Estos tumores son bien diferenciados y en estadios precoces, lo que se traduce en una mejor supervivencia (8). 3- El riesgo absoluto para cáncer de ovario en las mujeres post-menopáusicas tratadas con estrógenos durante más de 10 años parece ser muy pequeño según metanálisis de Garg (riesgo relativo 1, 27) (9). 4- Síndrome del Ovario Poliquístico. Basado en un meta análisis de ocho estudios caso-control, las mujeres afectas tienen un riesgo alto para cáncer de ovario (HR. 2,52, 95 % IC 1, ) (10).

7 Factores de Riesgo (2) Factores Protectores 1- Uso de anticonceptivos orales AO, disminuyen significativamente el riesgo de cáncer de ovario. (RR 0,73, 95% )CI 0,70-0,76 ( 11). Cuanto más largo es el tratamiento mayor es la disminución de RR (disminución del 20% por 5 años de tratamiento, o del 50% por 15 a) con un efecto protector que persiste 30 años tras el cese de los AO. Las dosis bajas de AO (< 35 mcg estradiol) son tan efectivas como dosis mayores. ( 12 ) El uso de AO reduce el riesgo de cáncer de ovario en mujeres de alto riesgo. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative re analysis of data from 45 epidemiological studies including women with ovarian cancer and controls. Lancet Histerectomía y ligadura de trompas disminuyen el riesgo de cáncer de ovario. Tanto la histerectomía como ligadura trompas por separado lo reducen un 34% (13, 14). En un estudio en cáncer de Ovario Hereditario las portadores de mutaciones en BRCA1 tienen una disminución tras ligadura de trompas del 60% (15), pudiendo llegar al 72% cuando se asocia el uso de AO.

8 Factores de Riesgo (3) 2- Factores genéticos Mutaciones en genes implicados en la reparación del ADN (BRCA; MSH-2, MLH-1, PMS 1 y 2) aumentan el riesgo de cáncer. Mutaciones en BRCA y síndrome de Lynch ocurren entre un 10 15% de pacientes con cáncer de ovario. La historia familiar de cáncer de ovario es de utilidad clínica para separar el riesgo genético en cáncer familiar de ovario y cáncer de ovario hereditario (BRCA mutado). Las mujeres con un único miembro de la familia afecto de cáncer de ovario tienen un 4-5% de riesgo, mientras que aquellas con 2 familiares afectos tienen un 7% de riesgo de desarrollar la enfermedad. Mujeres con síndrome de cáncer de ovario hereditario (al menos dos familiares de primer grado afectos), tienen una probabilidad de desarrollar un cáncer de ovario a lo largo de su vida del 25 al 50%). Cáncer de ovario hereditario, ha sido descrito como componente de dos síndromes diferentes. Estos tumores suelen ocurrir 10 años antes que los esporádicos: -Síndromedecáncerdemamaovario. -Síndrome de Lynch (á (cáncer colorrectal l hereditario i nopolipósico). i -Síndrome de cáncer de mama ovario comprende las mujeres portadoras de mutaciones en BRCA1 que tienen un riesgo de padecer cáncer de ovario a lo largo de la vida del 35 al 46% y las portadoras de mutaciones en BRCA2 del 13 al 23%. En pacientes mutadas, un 70% de los cánceres de ovario se presentan en estadios III-IV y son de alto grado en mayor frecuencia que la población general. Los adenocarcinomas serosos son el subtipo histológico más frecuente. Los mucinosos y borderline son raros. Las pacientes mutadas tienen mejor pronóstico que las no mutadas especialmente las portadoras de BRCA2 (HR :0, 49, 95% IC 0,39-0,61). Esta mejor supervivencia parece ser debida a una mayor sensibilidad a platino que los tumores esporádicos, que es mantenida a lo largo de los repetidos tratamientos t t ( 16,17) 17).

9 Factores de Riesgo (4)

10 Factores de Riesgo (4) El síndrome de Lynch o cáncer colorrectal herediatario no polipósico se asocia con cáncer de endometrio, ovario, urogenital y otros tumores gastrointestinales. El cáncer colorrectal es el más frecuente en esta población, seguido del cáncer de endometrio (22-60%). El cáncer de ovario enun9-12%. Otros factores genéticos: Uno de los genes de la anemia de Fanconi, FANCD1 es el mismo que BRCA2. 3-Factores ambientales Otros estudios han relacionado tabaquismo, dieta, ejercicio i y obesidad d con cáncer de ovario; sin embargo, la heterogeneidad y las características metodológicas de estos estudios hacen difícil interpretar resultados.

11 Introducción Screening para cáncer de ovario (1) El cáncer de ovario es una causa importante de mortalidad, debido a que la mayoría de tumores (75%) se presentan en estadios avanzados donde la supervivencia es baja. La detección precoz es una estrategia prometedora para reducir la mortalidad. Sin embargo, la baja prevalencia del cáncer de ovario dificulta una estrategia con suficiente especificidad y sensibilidad. Generalidades Test de screening se ofrece a una población asintomática según edad, sexo u otros factores de riesgo para cáncer. Un protocolo de screening para cáncer de ovario debe tener un VPP (valor predictivo positivo) de al menos un 10% (no más de 9 mujeres sanas con un test falso positivo deben someterse a procedimientos i innecesarios i diagnósticos, i para cada caso detectado d de cáncer de ovario) para ello, la especificidad debe ser al menos de un 99,6% asumiendo una sensibilidad de un 80 % (18-20). Un enfoque clínico práctico al screening se basa en la evaluación individual del riesgo para cáncer de ovario de cada mujer.

12 Screening para cáncer de ovario (2) Estudios realizados En población general Población de alto riesgo Estudios realizados en población general. El screening para cáncer de ovario con Ca 12.5 o ECO; NO es recomendado para mujeres pre y postmenopáusicas sin una historia familiar de cáncer de ovario (21). El VP de uno de los dos test, tiene un alto porcentaje de resultados falso positivos con alta morbilidad y coste.. 1- Estudio americano PLCO. E. F- III R. Screening anual mediante la combinación de Ca 12.5 y ECO-TVS llevado a cabo en USA NO disminuye la mortalidad específica por cáncer de ovario mediante screening anual (ECO-TVS x 4 años y Ca 12.5 x 6 a) con un seguimiento de 13 años. Demuestra un perjuicio en la rama de screening debido a efectos adversos secundarios a la cirugía (JAMA 2011) (30).

13 Effect of Screening on Ovarian Cancer Mortality The Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Randomized Controlled Trial Screening para cáncer de ovario (3)

14 Screening para cáncer de ovario (4) Estudios en marcha en Población General. 1-United Kingdom (UKCTOCS). Menon, Lancet abril 2009 Diseñado para evaluar el efecto del screening en la mortalidad d (23). Resultados preliminares en 2009 no hallan diferencias en supervivencia entre las dos poblaciones, y sí mejoría a favor del sistema multimodal en cuanto a la realización de menos cirugías, menor repetición de los test y mayor sensibilidad, especificidad y VPP a favor del sistema multimodal. Se esperan resultados definitivos de mortalidad para diciembre de N= post-m ( ) a. A= control B= S. Anual con Ca 12.5 (algoritmo) y con TVS como test de segunda línea. MMS (sistema multimodal) C= S. Anual con TVS Repetición test: MMS 8,7% TVS 12% Valoración clínica: 0,3% 3,9% Cirugía: 0,2% 1,8% S/ E/VPP 89,5/ 99,8/ 35,1% 75/ 98,2 /2, 8 % Especulación: El screening multimodal con Ca 12,5 (algoritmo) y ECO-TVS podría ser una estrategia preferida de screening si se demuestra un efecto significativo en la disminución de la mortalidad en diciembre 2014.

15 Screening para cáncer de ovario (5). Menon Lancet Oncol 2009; 10:327

16 Screening para cáncer de ovario (6) 2- Estudio Japonés Int J Gynecol Cancer May-Jun;18(3): Epub 2007 Jul 21 (24) A randomized study of screening for ovarian cancer: a multicenter study in Japan. Kobayashi H. Asymptomatic postmenopausal women were randomly assigned (1985 and 1999). Intervention group (n = 41,688) / Control group (n = 40,799) 1, with follow-up of mean 9.2 years, annual screens by sequential pelvic ultrasound and serum CA125 test. Stage I ovarian cancer was higher in the screened group (63%) than in the control group (38%), which did not reach statistical significance (P = ). Pendientes resultados definitivos de supervivencia.

17 Tendencias actuales Screening para cáncer de ovario (7) La combinación de diferentes biomarcadores (HE4) junto con el Ca 12.5 pueden ofrecer mayor sensibilidad y especificidad. El HE4 parece tener similar sensibilidad al Ca 12.5 cuando se compara suero de pacientes con cáncer de ovario a controles sanos y una mayor sensibilidad cuando se compara cáncer de ovario a patología benigna ginecológica (25,26). Estudios: 1- Estudio de 531 mujeres con masa pélvica y algoritmo con HE4 y Ca 12.5 ha definido un 93,8% de los casos de cáncer de ovario como de alto riesgo (27). 2- En un estudio en mujeres con estadios iniciales y avanzados de carcinoma de ovario, tumores benignos pélvicos, o cáncer de mama, colorrectal y pulmón, se han evaluado una batería de biomarcadores séricos. Con hallazgo de un panel de 4 (CA 12.5; HE4;CEA; VCAM-1) tuvieron un 86% de sensibilidad y un 98% de especificidad para estadios iniciales de cáncer de ovario (28). Estos resultados sugieren qué combinación de biomarcadores pueden ayudar en la estrategia multimodal del screening para cáncer de ovario. Estos datos han sido testados en estudios de grandes cohortes, en suero de mujeres participantes en estudios de prevención y screening para realizar validación retrospectiva de marcadores séricos y de una estrategia multimodal para el screening.

18 Screening para cáncer de ovario (8) Se han realizado estudios de biomarcadores séricos en muestras de suero de los estudios: 1- Estudio CARET. Evaluando Ca 12.5 ; HE4; MSLN ; B7-H4; decoy receptor 3; spondin-2 y MMP7 2- Muestras de las participantes en el estudio PLCO, valorando 35 biomarcadores. Resultados 1- CARET: Hallazgo que los mejores marcadores para detección precoz son: Ca 12.5 ; HE4; MSLN y MMP7 (29). 2- Validación PLCO: Hallazgo que Ca 12.5; HE4; Ca 72,4. tienen una sensibilidad del 95% y una especificidad 0,73-0, 40 (30). Conclusiones HE4 es el mejor marcador, además del Ca 12.5; consiguiendo adelantarse más de un año al diagnóstico según datos del estudio CARET. Análisis del PLCO confirman que HE4 es el ganador como primer candidato para ser incluido en la primera línea de screening junto con el Ca 12.5 y/o ECO-TVS. El HE4 está aprobado en US para monitorizar de la enfermedad, no para screening.

19 Screening para cáncer de ovario (9) Estudios en población de riesgo National Ovarian Cancer Early Detection Program. (Unimodal, solo ECO) 452 seis (historia personal o familiar de riesgo para cáncer de ovario y mama u otros síndromes de cáncer o presencia de mutaciones BRCA). Se realizó screening con ECO. Tras exploraciones, todos los carcinomas ovario, primitivo de peritoneo y trompas de falopio detectados se presentaban en estadio III. No se identificaron tumores en estadios iniciales (31). Diferentes resultados de programas de screening Multimodal (ECO + Ca 12.5 ) (32-36) en mujeres de alto riesgo debido a predisposición genética o historia familiar han sido desalentadores. Los malos resultados del screening en esta población de riesgo, han conducido a la búsqueda de otras intervenciones como el uso de AO u ooforectomía profiláctica para la reducción del riesgo.

20 Screening para cáncer de ovario Recomendaciones 1- No se puede aconsejar el screening (s) rutinario para cáncer de ovario en mujeres asintomáticas en la población general. Esta posición es reforzada por los resultados del ensayo PLCO. 2- Para la población de alto riesgo para cáncer de ovario; las mujeres que no han elegido la cirugía profiláctica, la SGO (Society of Gynecologic Oncology) y NCCN recomiendan screening cada 6 meses con Ca 12.5 y ECO- TVS empezando entre los a o 5-10 a antes del diagnóstico del caso de cáncer de ovario más joven en la familia. ACOG (American Congress of Obstetricians and Gynecologists) asume que no hay evidencia de que el s. aumente supervivencia en mujeres de alto riesgo, pero cita las guías NCCN. El National Cancer Institute no encuentra ninguna evidencia que dé soporte al s. para cáncer de ovario en ninguna población, incluida la de alto riesgo. 3- Para la población de alto riesgo SEOM (Guías para cáncer hereditario) aconseja ofrecer la salpingo-ooforectomía profiláctica a mujeres de > 35 a sin deseo genésico. Como alternativa a la cirugía recomienda seguir indicaciones similares a NCCN (screening cada 6 meses) (37).

21 Bibliografía 1 1.-Berchuck A, Elbendary A, Havrilesky L, Rodriguez GC, Bast RC Jr (Duke Univ., Durham, NC; Duke Comprehensive Cancer Ctr, Durham, NC). Patogenia de los canceres ováricos. J. Soc. Gynecol. Invest. 1: , Tabla (según estas 4 referencias bibliográficas) 2-a.Carlson KJ, Skates SJ, Singer DE, Ann Intern Med 1994; 121: b. Whittemore AS, R Harris, JIntyre, and the Collaborative Ovarian Cancer Group.AmJEpidemiol p 1992; 136: c. Gotlieb WH, Baruch GB, Friedman E. Semin Surg Oncol 2000; 19:20. 2-d. Ness RB, Cramer DW, Goodman MT, et al. Infertility, fertility drugs, and ovarian cancer: a pooled analysis of case-control studies. Am J Epidemiol 2002; 155: Bristow RE, Karlan BY. Ovulation induction, infertility, and ovarian cancer risk. Fertil Steril 1996; 66: Brinton LA, Lamb EJ, Moghissi KS, et al. Ovarian cancer risk after the use of ovulation-stimulating drugs. Obstet Gynecol 2004; 103: Banks E, Beral V, Reeve G. The epidemiology of epithelial ovarian cancer: a review. Int J Gynecol Cancer 1997; 7: Mink PJ, Sherman ME, Devesa SS. Incidence patterns of invasive and borderline ovarian tumors among white women and black women in the United States. Results from the SEER Program, Cancer 2002; 95: Van Gorp T, Amant F, Neven P, etal.endometriosis and the development of malignant tumours of the pelvis. A review of literature. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004; 18: Orezzoli JP, Russell AH, Oliva E, et al. Prognostic implication of endometriosis in clear cell carcinoma of the ovary. Gynecol Oncol 2008; 110: Garg PP, Kerlikowske K, Subak L, Grady D. Hormone replacement therapy and the risk of epithelial ovarian carcinoma: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1998; 92: Chittenden BG, Fullerton G, Maheshwari A, Bhattacharya S. Polycystic ovary syndrome and the risk of gynaecological cancer: a systematic review. Reprod Biomed Online 2009; 19: Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer, Beral V, Doll R, et al. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23,257 women with ovarian cancer and 87,303 controls. Lancet 2008; 371: Lurie G, Thompson P, McDuffie KE, et al. Association of estrogen and progestin potency of oral contraceptives with ovarian carcinoma risk. Obstet Gynecol 2007; 109: Whittemore AS, Harris R, Itnyre J. Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 US case-control studies. II. Invasive epithelial ovarian cancers in white women. Collaborative Ovarian Cancer Group. Am J Epidemiol 1992; 136: Cibula D, Widschwendter M, Májek O, Dusek L. Tubal ligation and the risk of ovarian cancer: review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2011; 17: Narod SA, Sun P, Ghadirian P, et al. Tubal ligation and risk of ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: a case-control study. Lancet 2001; 357: BergfeldtK, RydhB, GranathF, et al. Risk of ovarian cancer in breast-cancer patients with a family history of breast or ovarian cancer: a population-based cohort study. Lancet 2002; 360: Bolton KL, Chenevix-Trench G, Goh C, et al. Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and survival in women with invasive epithelial ovarian cancer. JAMA 2012; 307:382.

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