Sistemas de Calidad y Buenas Prácticas de Manufactura en la Industria Farmacéutica

Transcripción

1 Sistemas de Calidad y Buenas Prácticas de Manufactura en la Industria Farmacéutica Lucas Marletta I Jornadas de Farmacia del Sudoeste Bonaerense, Noviembre 2008 Sistemas de Calidad y Buenas Prácticas de Manufactura en la Industria Farmacéutica Buenas Prácticas de Manufactura (Normas GMP) Elementos del Sistema de Calidad El Problema de la Falsificación de Medicamentos Bioequivalencia y Concepto de Bio similaridad Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 2

2 Sistemas de Calidad en la Industria Farmacéutica Base: Buenas Prácticas de Manufactura (GMP) NORMAS GMP: Cuales son? ARGENTINA: Disposición 2819/2004 ANMAT OMS 2003 Comunidad Europea (EC, 1998) EE UU: FDA. CFR 21. Parte 211 PICs (Pharmaceutical Inspectors Convention scheme) ICH (International Conference for Harmonization // Japón, USA y Europa) NUEVAS TENDENCIAS: ICH Guideline Q10 Pharmaceutical Quality System Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 3 Sistemas de Calidad en la Industria Farmacéutica GMP = Buenas Prácticas de Fabricación y Control de Medicamentos DISMINUIR O ELIMINAR LA POSIBILIDAD DE COMETER ERRORES EN EL DISEÑO, DESARROLLO, FABRICACIÓN, CONTROL, LIBERACIÓN Y DISTRIBUCIÓN DEL PRODUCTO. Por qué se requiere un sistema de calidad? Asegurar la seguridad, calidad y eficacia del medicamento Cumplimiento regulatorio Para su implementación se requiere: Compromiso de la Gerencia Participación y concientización de todo el personal. Capacitación Instalaciones adecuadas Debe incluir compromiso de proveedores y distribuidores. Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 4

3 Sistemas de Calidad en la Industria Farmacéutica Base: Buenas Prácticas de Manufactura (GMP) Normas GMP en PRODUCCIÓN Y DISTRIBUCIÓN Manufactura: procedimientos especificados y consistentes. Validación: de los pasos críticos de la fabricación y ante CAMBIOS. Personal entrenado (entrenamiento documentado y evaluado) Instalaciones y equipos adecuados y CALIFICADOS Equipos, Materiales, Contenedores: Todo ROTULADO e IDENTIFICADO. Procedimientos: ESCRITOS y APROBADOS Registros manuales o automáticos: durante la Producción. Desviaciones: registradas e investigadas. Sistema CAPA. Trazabilidad de registros. Fácil acceso a los mismos. Distribución. RECALL Reclamos: Respondidos, investigados y registrados. Análisis de TENDENCIAS. Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 5 Sistemas de Calidad en la Industria Farmacéutica Base: Buenas Prácticas de Manufactura (GMP) Normas GMP en CONTROL DE CALIDAD Análisis de Materias primas, mat de empaque, intermedios, granel y Producto Terminado. Instalaciones, instrumentos y personal CALIFICADOS Reactivos y Estándares de Referencia: caracterizados, almacenados, rotulados y utilizados adecuadamente. Especificaciones y métodos de análisis y muestreo: ESCRITOS y APROBADOS. Métodos analíticos VALIDADOS Registros manuales o automáticos del muestreo y análisis Desviaciones: registradas e investigadas. OOS (investigación de resultados fuera de especificación) Liberación del Producto al Mercado: sólo hecha por persona responsable. Evaluación incluye el revisado de la documentación de Producción. Retención de contramuestras (materias primas y Producto Terminado) Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 6

4 Elementos del Sistema de Calidad En la Industria Farmacéutica DOCUMENTACIÓN INVESTIGACIÓN & DESARROLLO NORMAS GMP VALIDACIÓN Y CALIFICACIÓN CONTROL DE CAMBIOS CUMPLIMIENTO REGULATORIO CAPACITACIÓN DEL PERSONAL AUDITORIAS INTERNAS CONTROL DE CALIDAD E IPC LIBERACIÓN DE PRODUCTOS CONTROL DE DESVÍOS. Capa RECLAMOS. RECALL Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 7 Elementos del Sistema de Calidad Documentación La buena documentación constituye una parte esencial del sistema de aseguramiento de calidad. Documentos escritos claramente, previenen errores potencialmente generados en comunicaciones orales y permiten la trazabilidad de la historia de cada lote. (GMP, European Union, Ed. 1998) Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 8

5 Elementos del Sistema de Calidad Documentación GMP: Requisitos Generales Cumplimiento con documentación de Registro Sanitario. Aprobación de Garantía de Calidad (docs. GMP críticos) Claros, ordenados y fáciles de revisar Copia disponible en el sector de trabajo Requisitos formales por ser Documentos Controlados Aprobados con fecha y firma (al menos autor y revisor) Codificación (Nº y versión). Fechas de emisión y de vigencia Historial de cambios. Originales NO manuscritos ni con agregados posteriores a su aprobación. Sistema de distribución de copias actualizadas y recuperación de versiones obsoletas. Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 9 Elementos del Sistema de Calidad Documentación GMP: Requisitos Generales Buenas Prácticas de Documentación Registros hechos en forma clara e indeleble (no Lápiz ni corrector). Corregir sólo salvando adecuadamente. Registros deben hacerse en el momento de realizada la operación. Realizado por: Fecha: N/A 09/06/2006 Trazabilidad de todas las actividades de manufactura, control y distribución. Archivo hasta al menos un año después de vencido el producto elaborado con esta documentación. Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 10

6 Elementos del Sistema de Calidad Control de Desvíos. Sistema CAPA Todos los desvíos con potencial impacto en la calidad de los productos deben ser documentados e investigados Deben ser sometidos a la evaluación de Garantía de Calidad la que incluirá su impacto sobre los productos involucrados. Deben adoptarse y documentarse las medidas correctivas y/o preventivas orientadas a eliminar en el futuro la repetición de las desviaciones detectadas. Debe efectuarse un seguimiento de la implementación de esas medidas correctivas o preventivas (Sistema CAPA). Debe efectuarse un análisis de tendencia, analizando los datos de los desvíos que se produjeron durante el año, detectar recurrencias, procesos no robustos, oportunidades de mejora. Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 11 Elementos del Sistema de Calidad Control de Cambios Sistema/Organización que aprueba cada cambio propuesto, evaluándolo en cuanto a su impacto en: el estado validado de los locales, sistemas, equipos o procesos en la calidad, seguridad y eficacia del producto y en los requisitos regulatorios, determinándose y realizándosele el seguimiento a las acciones necesarias para garantizar y documentar que luego de la implementación del cambio los sistemas mantienen su estado validado y su cumplimiento regulatorio. Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 12

7 Sistemas de Calidad en la Industria Farmacéutica El Problema de la Falsificación de Medicamentos Definición de la OMS para falsificación de productos: Un producto cuya presentación ha sido deliberadamente y engañosamente elaborada para que no refleje su real contenido o su real origen Posibles Falsificaciones: - Ningún ingrediente activo - Ingrediente activo diferente de lo declarado - Ingrediente activo en cantidad diferente de lo declarado - Envase falsificado - Fecha de vencimiento alterada - Otras, por ej: Troqueles PAMI falsificados, Contrabando de productos Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 13 Sistemas de Calidad en la Industria Farmacéutica El Problema de la Falsificación de Medicamentos Factores que favorecen la falsificación - No se necesita inversión importante y genera importantes ganancias (especialmente en productos de alto valor) - Quien compra, aplica o utiliza no puede distinguir fácilmente entre original y falsificado - Es fácil esconder y contrabandear medicamentos - La demanda de medicamentos no decrece nunca - Es fácil trasladar los medios de producción - Cadena de distribución compleja y poco regulada - Sistemas de regulación ineficaces - Sanciones insuficientes Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 14

8 Sistemas de Calidad en la Industria Farmacéutica El Problema de la Falsificación de Medicamentos Cómo proceder ante una posible falsificación? Informar inmediatamente al Laboratorio y/o al ANMAT (INAME): - Brindar los datos completos de la persona o institución que realiza el reclamo (teléfono, dirección, , persona de contacto, etc.) - Disponer de la/s unidad/es sospechada/s lo más rápido posible para su evaluación por el área de Calidad del Laboratorio - Recabar información acerca del origen de las unidades sospechadas (Droguería o Farmacia donde se adquirió el producto, en lo posible copia de factura o remito) - Mantener la confidencialidad del caso para no perjudicar las investigaciones inmediatas. Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 15 Sistemas de Calidad en la Industria Farmacéutica El Problema de la Falsificación de Medicamentos Que se investiga ante una posible falsificación? Una vez recibida la posible unidad falsificada, deben considerarse los siguientes puntos: - Cadena de comercialización / trazabilidad del lote (en lo posible hasta el paciente mismo) - Verificación detallada del packaging contra muestra de referencia del lote - Inspección visual del producto - Análisis del producto - Si se confirma la falsificación, inmediatamente se da aviso a ANMAT y a la JUSTICIA, quienes definen la forma de alertar a la población y pueden obligar al laboratorio al RECALL del Lote afectado. Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 16

9 Sistemas de Calidad en la Industria Farmacéutica El Problema de la Falsificación de Medicamentos Rol de autoridades sanitarias - Grupo de Pesquisa de Medicamentos Ilegítimos del INaMe (Instituto Nacional de Medicamentos, ANMAT) - Dispone de un grupo de inspectores farmacéuticos que realiza inspecciones en todo el país para investigar ilícitos con medicamentos - Actúa en forma conjunta con la Unidad Fiscal Patricios (CABA), especializada en falsificación e ilícitos con medicamentos - Falta: legislación con penas severas específicas para falsificadores de medicamentos Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 17 Falsificación de medicamentos: Casos Reales Productos Usados Re-llenados Manipuleo de unidades usadas, llenándolas con agua u otro líquido. Ausencia de principio activo y/o presencia de residuo de otros activos (ej. Antibióticos) Estuche re-pegado, simulando original sellado con Tamper Evidence Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 18

10 Falsificación de medicamentos: Casos Reales Productos Usados Re-llenados Manipuleo de unidades usadas, llenándolas con agua u otro líquido. Ausencia de principio activo y/o presencia de residuo de otros activos (ej. Antibióticos) Residuo de adhesivo entre el aluminio y el plástico del sello flip off, simulando un cierre de seguridad. Sello plástico fijo, no Sistemas de Calidadgira libremente como en el original. Noviembre 2008 Página 19 Falsificación de medicamentos: Casos Reales Estuche y contenido falsificados Unidad completamente falsificada, estuche, vial, prospecto y etiqueta Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 20

11 Falsificación de medicamentos Qué medidas se pueden tomar para prevenirla? - MEDIDAS DE SEGURIDAD EN LOS PRODUCTOS - Sellos u Hologramas de seguridad. Tintas reactivas, códigos de seguridad secretos - Envases con evidencia de apertura (que se destruyan al abrirlos) - DISTRIBUCIÓN - Transparencia y verticalidad en la cadena de distribución. - Limitación de la venta a clientes con causas judiciales de falsificaciones u otros ilícitos relacionados. - TRAZABILIDAD DE LOS PRODUCTOS - Trazabilidad por lote en toda la cadena de comercialización hasta paciente. - Trazabilidad unidad por unidad en productos de alto costo - SEGUIMIENTO CON LAS AUTORIDADES DE LOS CASOS DETECTADOS - Investigación conjunta con ANMAT de falsificaciones de productos - Seguimiento de las causas judiciales - DIFUSIÓN DE LAS MEDIDAS PREVENTIVAS - Comunicaciones varias a droguerías, médicos y autoridades sanitarias - Campañas de difusión dirigidas a pacientes y al público en general Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 21 Sistemas de Calidad en la Industria Farmacéutica Bioequivalencia y Genéricos Biodisponibilidad: Es la cantidad y velocidad con que un principio activo es absorbido desde una forma farmacéutica y se encuentra disponible en su sitio de acción. Bioequivalencia: Es la comparación de las biodisponibilidades de una especialidad medicinal tomada como referencia y una en estudio. Ambas deben tener una cantidad y velocidad equivalente de activo disponible en su sitio de acción. Se comparan los llamados parámetros farmacocinéticos Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 22

12 Bioequivalencia y Genéricos Productos Bioequivalentes AUC y Cmáx EQUIVALENTES AUC: Área Bajo la curva Concentración/Tiempo Cmax: Concentración Máxima alcanzada Tmax: Tiempo en alcanzar la concentración máxima Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 23 Bioequivalencia y Genéricos Todos los medicamentos deben someterse a estudios de Bioequivalencia? NO CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICA (BCS) 1. ALTA SOLUBILIDAD // ALTA PERMEABILIDAD 2. BAJA SOLUBILIDAD // ALTA PERMEABILIDAD 3. ALTA SOLUBILIDAD // BAJA PERMEABILIDAD 4. BAJA SOLUBILIDAD // BAJA PERMEABILIDAD DISOLUCIÓN IN VITRO PODRÍA ACEPTARSE Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 24

13 Caso especial: Productos Biológicos Complejidad intrínseca Eritropoyetina Aspirina Tamaño Estructura Modificación Estabilidad Glicosilación, Acilación, etc. Desnaturalización, Agregación, Degradación, Oxidación,... Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 25 Moléculas Químicas Finas y Productos Biológicos Peso Molecular (en Daltons, la unidad standard de masa molecular) de algunas drogas conocidas Pequeñas moléculas metformina 166 rofecoxib 314 fluoxetina 346 ranitidina 351 paroxetina 375 simvastatina 419 Indinavir 712 paclitaxel 854 Productos Biológicos filgastrim 18,800 interferon α 19,625 somatotropina 22,125 interferon β 22,500 eritropoyetina 30,400 α drnasa 37,000 etanercept 75,000 daclizumab 144,000 rituximab 145,000 trastuzumab Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 26 Fuente:

14 Medicamentos Biotecnológicos: Características Tienen probada actividad biológica. Peso Molecular alto y una estructura molecular compleja (si se lo compara con productos resultantes de la química fina ) Composición molecular heterogénea. Con un perfil de impurezas que depende del proceso de manufactura y con un impacto claro en la eficacia y la seguridad Muy sensibles a las condiciones físicas (temperatura, ph, medio, etc.) a la acción enzimática durante el proceso de manufactura y a los cambios de formulación Son generados y afectados por el material biológico o genético de inicio, por el sistema de expresión, y por la microheterogenicidad celular. Sus características están definidas por los distintos pasos del proceso productivo propio, el cual a su vez define el set de pruebas de calidad de laboratorio para testear estabilidad, identidad de lotes y determinación de pureza. Todo esto con impacto potencial o cierto en la calidad, eficacia y seguridad. Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 27 AUG STOP ATG DNA Vector Stop Se clona el DNA en un vector Es el mismo vector? Secuencia del del gen genhumano Es la misma secuencia genética? Expresión Se transfiere a una célula Fermentación Es la misma línea celular recombinante? Es el mismo proceso de fermentación? Downstreaming Extracción Concentración Purificación Es el mismo control del proceso? Es el mismo protocolo de Downstreaming? e.g., bacterial or mammalian cell Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 28

15 Bio Similares Genericos vs. Bio similares Vencimiento de la patente Time Aprobación de genéricos posible Molécula pequeña Si son copias identicas (= igual composición cuali-cuantitativa): sólo se necesita prueba de igual calidad y de bioequivalencia no se requieren datos clinicos Genéricos Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 29 Bio Similares Genéricos vs. Bio similares Vencimiento de la patente Time Aprobación de un Bio Similar es posible Proteína Pero: no serán copias idénticas (= igual composición cuali-cuantitativa) No alcanza con sólo datos de Bioequivalencia. Debe requerirse un dossier completo de calidad, bioequivalencia, y datos apropiados preclínicos y/o clínicos, ambos en comparación al producto de referencia. Biosimilares (EU) Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 30

16 Muchas Gracias Sistemas de Calidad Noviembre 2008 Página 31