PATOLOGÍA CLÍNICA VETERINARIA CAPÍTULO 7. HÍGADO

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1 242 PATOLOGÍA CLÍNICA VETERINARIA CAPÍTULO 7. HÍGADO B. Enzimas hepáticas inducidas 1. Características generales: a. Estas enzimas están especialmente unidas a la membrana y no se liberan al suero cuando aumenta la permeabilidad de la membrana. b. El aumento de la actividad enzimática sérica es consecuencia de la inducción de la enzima, especialmente por colestasis, fármacos o efectos hormonales. 2. Fosfatasa alcalina (ALP): a. La ALP se encuentra predominantemente unida a la membrana plasmática de los hepatocitos y epitelio biliar. No se vierte desde el hepatocito porque tenga una permeabilidad aumentada de la membrana o haya necrosis hepatocelular. b. La ALP no suele incluirse en los paneles de química sérica para grandes animales (vacuno, caballo, cabra, oveja): (1) La actividad ALP tiene unos intervalos de referencia amplios en estas especies. Por tanto, no se le considera un indicador sensible de enfermedad biliar. (2) La GGT es el indicador de colestasis preferido en estos animales. c. Hay isoenzimas de la ALP en varios tejidos: (1) Las distintas formas de glicosilación de las proteínas enzimáticas derivadas de los dos genes ALP (intestinal e inespecífica de tejido) suelen denominarse isoenzimas (aunque el término sea técnicamente inexacto). (2) Las isoenzimas ALP con importancia clínica incluyen las formas hepática, ósea, intestinal, placentaria e inducida por corticosteroides. Ésta última sólo se ha identificado en perros. d. Las isoenzimas ALP pueden diferenciarse por su movilidad en electroforesis o por la supresión in vitro de su actividad por calor o por reacciones químicas: (1) Isoenzima ALP hepática: (a) Esta isoenzima es específica de enfermedad hepática. (b) La colestasis intrahepática o extrahepática causa un aumento acentuado de la actividad ALP, principalmente de la isoenzima hepática (Casos 13, 14 y 15). (c) El aumento de la actividad ALP es un indicador sensible de colestasis y precede al desarrollo de hiperbilirrubinemia. Las lesiones colestáticas focales pueden aumentar la actividad ALP sin causar hiperbilirrubinemia. (d) Los gatos tienen una actividad ALP hepática menor que los perros. La ALP felina también tiene una vida media más corta que la del perro. (e) Los aumentos de la actividad ALP en gatos con enfermedad colestática suelen ser menos marcados que los de la actividad GGT.

2 CAPÍTULO 7. HÍGADO PATOLOGÍA CLÍNICA VETERINARIA 243 II). La lipidosis hepática felina es una excepción porque la actividad ALP crece típicamente más que la actividad GGT. (f) En gatos hipertiroideos se suele observar un aumento de la actividad ALP. (g) La isoenzima ALP hepática tiene un tiempo medio de aclaramiento de ~72 horas en perros. (2) Isoenzima ALP corticosteroide: (a) Los corticosteroides endógenos o exógenos pueden causar una inducción marcada de la actividad ALP sólo en el perro (Casos 2, 26 y 34). (b) La isoenzima hepática de la ALP aumenta inicialmente con el tratamiento con corticosteroides. (c) La isoenzima corticosteroide aumenta de forma más gradual, llegando a ser la forma predominante de ALP en el suero tras varias semanas. (d) En hiperadrenocorticismo, la isoenzima corticosteroide puede ser la forma predominante de ALP en el momento en que se detecta el aumento de la actividad enzimática en el suero. (e) El aumento de la actividad ALP sérica puede persistir varias semanas a meses tras haber finalizado el tratamiento con glucocorticoides. (f) Para distinguir alguna de las isoenzimas, puede utilizarse la inhibición por levamisol o la inactivación por calor in vitro: I). La actividad de las isoenzimas intestinal y corticosteroide de ALP es enormemente resistente a la inhibición por levamisol o inactivación por calor. La actividad de las isoenzimas hepática y ósea de ALP disminuye marcadamente o desaparece tras la inhibición por levamisol o inactivación por calor. (g) La actividad ALP corticosteroide también puede inducirse por tratamiento farmacológico (incluyendo los anticonvulsivantes), algunas neoplasias hepáticas o enfermedad crónica como la diabetes mellitus. (h) La isoenzima ALP corticosteroide tiene un tiempo medio de aclaramiento sérico de ~72 horas en perros. (3) Isoenzima ALP ósea: (a) Puede observarse un aumento de la actividad (hasta 3x valor en animales adultos) de la isoenzima ALP ósea en animales jóvenes, animales de crecimiento rápido, animales con lesiones de lisis o proliferación ósea, o animales con resorción ósea activa (p. ej., hiperparatiroidismo primario o secundario). (b) Se ha descrito una hiperfosfatemia familiar benigna en perros Husky Siberiano. Estos perros presentan una actividad ALP notablemente elevada (especialmente de la isoenzima ósea).

3 244 PATOLOGÍA CLÍNICA VETERINARIA CAPÍTULO 7. HÍGADO (c) Las isoenzimas ósea y hepática pueden diferenciarse in vitro mediante precipitación de la isoenzima ósea con lectina de germen de trigo. La diferenciación de las dos isoenzimas suele formar parte de las técnicas de investigación. (d) La isoenzima ALP ósea tiene un tiempo medio de aclaramiento del suero de ~72 horas en perros. (4) Isoenzimas ALP intestinal y placentaria: (a) En perros y gatos, la isoenzima intestinal de la ALP constituye sólo una pequeña parte de la actividad ALP sérica total.aunque el intestino de perros y gatos contiene cantidades elevadas de actividad ALP, ésta tiene una vida media muy corta (<6 minutos) y no contribuye de forma significativa a la actividad ALP sérica. (b) La isoenzima placentaria de ALP puede aumentar al final de la gestación. El tiempo medio de aclaramiento del suero de ambas isoenzimas es <6 minutos en el perro. 3. Gamma-glutamil-transferasa (GGT o ggt): a. La GGT, igual que ocurre con la ALP, está especialmente asociada al borde de cepillo o microvellosidades de los hepatocitos, células epiteliales biliares, células epiteliales de los túbulos renales y células epiteliales mamarias (especialmente durante la lactación). b. El aumento de la actividad GGT se debe a la inducción de la enzima en células epiteliales biliares o hepatocitos. c. La colestasis causa un aumento de la actividad GGT sérica (Caso 12). Habitualmente, la GGT es un indicador menos sensible pero más específico de colestasis que la ALP, excepto en gatos. d. La actividad GGT sérica puede inducirse en perros por la administración de corticosteroides. e. El calostro de perros, ovejas y ganado bovino, presenta una actividad GGT elevada: (1) Los neonatos pueden tener una actividad GGT muy elevada (hasta veces la actividad de un adulto). (2) La GGT puede ser indicador de la transferencia pasiva en estas especies. (3) El epitelio mamario en lactación es la fuente de esta actividad enzimática. f. La GGT es el indicador preferido de enfermedad biliar en aves. g. La GGT tiene un tiempo medio de aclaramiento sérico de ~3 días en perros. II. Pruebas de captación, conjugación y secreción hepáticas A. Bilirrubina (Figura 7.1.) 1. Metabolismo: a. La bilirrubina es un pigmento que se produce por degradación de la fracción hemo de la hemoglobina y, en menor proporción, de las porfirinas no hemo.

4 CAPÍTULO 7. HÍGADO PATOLOGÍA CLÍNICA VETERINARIA 245 Plasma Macrófago Hepatocito Albúmina Albúmina Bilirrubina NC Bilirrubina NC Bilirrubina NC Albúmina Bilirrubina NC Conjugación Hemoglobina Hemo Biliverdina Intestino Bilirrubina C Proteína Fe Excreción en la bilis Bilirrubina C Figura 7.1. Metabolismo de la bilirrubina. La bilirrubina es producto de la degradación de la hemoglobina. La bilirrubina no conjugada (Bilirrubina NC) se transporta por la sangre (unida iónicamente a albúmina) hacia el hígado. Los hepatocitos captan la bilirrubina no conjugada, la conjugan (Bilirrubina C), y la excretan en la bilis. b. Gran parte de la bilirrubina se produce en fagocitos mononucleados. c. Las aves no poseen biliverdina reductasa y no forman cantidades significativas de bilirrubina. 2. Tipos de bilirrubina: a. Bilirrubina no conjugada: (1) La bilirrubina no conjugada es insoluble en agua. (2) Se transporta por la sangre unida a albúmina. (3) La bilirrubina no conjugada se une a la albúmina mediante enlaces iónicos. b. Bilirrubina conjugada: (1) La bilirrubina no conjugada se separa de la albúmina en la membrana celular del hepatocito, que la capta y la introduce en su interior mediante transportadores de la membrana plasmática. (2) La bilirrubina conjugada se forma en el hepatocito por glucuronidoconjugación, lo que la transforma en una molécula hidrosoluble.

5 246 PATOLOGÍA CLÍNICA VETERINARIA CAPÍTULO 7. HÍGADO (3) La bilirrubina conjugada se segrega hacia los canalículos biliares y fluye al intestino a través del sistema biliar. c. Biliproteína (bilirrubina delta): (1) La biliproteína es la bilirrubina conjugada unida de forma covalente e irreversible a la albúmina sérica. (2) En condiciones de hiperbilirrubinemia, pueden formarse cantidades variables de biliproteína. (3) La mayor importancia de la biliproteína radica en su larga vida media en el suero (esencialmente la misma que la albúmina). (4) Las concentraciones elevadas de biliproteína pueden ser consecuencia de una hiperbilirrubinemia prolongada y pueden presentarse tras la resolución de la enfermedad hepática. 3. Medición de la bilirrubina: a. Las mediciones de la bilirrubina se basan en la reacción diazo: (1) La bilirrubina conjugada reacciona directamente con este reactivo. (2) La bilirrubina no conjugada reacciona con este reactivo sólo tras un tratamiento con alcohol. b. La bilirrubina de lectura directa es la concentración de bilirrubina sin la añadidura de alcohol. La expresión bilirrubina directa equivale a bilirrubina conjugada. c. La bilirrubina total se cuantifica tras añadir alcohol a los reactivos. d. La bilirrubina de lectura indirecta es la diferencia matemática entre la bilirrubina total y la bilirrubina directa. La expresión bilirrubina indirecta es sinónima de bilirrubina no conjugada. 4. La hiperbilirrubinemia es una concentración elevada de bilirrubina en el suero. La hiperbilirrubinemia puede ocasionar una tinción visible de los tejidos y fluidos corporales (piel, esclerótica, encías, suero, etc.), situación llamada ictericia. Las causas de hiperbilirrubinemia incluyen las siguientes: a. Aumento de la producción de bilirrubina (hiperbilirrubinemia prehepática): (1) El aumento de la desintegración de eritrocitos tras una enfermedad hemolítica o una hemorragia interna causan hiperbilirrubinemia (Casos 2 y 3). (2) La concentración resultante de bilirrubina sobrepasa la capacidad de captación, conjugación y/o secreción del hígado. b. Disminución de la captación o secreción hepática (hiperbilirrubinemia hepática): (1) La pérdida de masa hepática funcional ocasiona una menor capacidad de captación de bilirrubina, su conjugación y/o secreción. (2) En caballos, la anorexia o el ayuno ocasionan una disminución de la captación hepática de bilirrubina. La concentración de bilirrubina total puede alcanzar los 10 mg/dl en caballos, por otra parte sanos. (3) La sepsis puede disminuir la captación de bilirrubina.

6 CAPÍTULO 7. HÍGADO PATOLOGÍA CLÍNICA VETERINARIA Bilirrubinuria: a. La bilirrubina conjugada pasa a través del filtro glomerular hacia la orina. b. La bilirrubina no conjugada y la biliproteína están unidas a la albúmina. Este complejo molecular es demasiado grande para pasar a través de un filtro glomerular normal. c. Las células epiteliales de los túbulos renales tienen una capacidad limitada de conjugación y excreción de bilirrubina en la orina. Los perros sanos, especialmente los machos, suelen tener trazas de bilirrubina en orinas concentradas (>1.040). d. La bilirrubinuria suele preceder el desarrollo de hiperbilirrubinemia, especialmente en hiperbilirrubinemia de causa hepática o posthepática. 6. Concentración de bilirrubina conjugada frente a no conjugada en la interpretación de la hiperbilirrubinemia: a. Se ha utilizado la comparación de las concentraciones relativas de bilirrubina conjugada y no conjugada para caracterizar la causa de la hiperbilirrubinemia.aunque puede resultar útil en algunos casos, puede complicarse por los factores detallados en los siguientes apartados. b. La bilirrubina no conjugada es la que se espera que predomine en enfermedades hemolíticas (hiperbilirrubinemia prehepática). Sin embargo, si se sobrepasa la capacidad secretora del hígado, puede que se observe un aumento de la concentración de bilirrubina conjugada. c. La hiperbilirrubinemia de cualquier origen en caballos y ganado bovino consiste mayoritariamente en bilirrubina no conjugada. d. La enfermedad hepatocelular puede causar un aumento de la concentración tanto de la bilirrubina conjugada como la no conjugada: (1) La presencia de bilirrubina no conjugada se debe a la menor captación y conjugación de bilirrubina en los hepatocitos dañados. (2) La presencia de bilirrubina conjugada se debe a la colestasis intrahepática por inflamación de los hepatocitos. e. Sería de esperar que una obstrucción biliar posthepática ocasionara un aumento de la concentración de bilirrubina conjugada, pero el daño hepático secundario a la colestasis también puede ocasionar un aumento de la concentración de la bilirrubina no conjugada. f. Los perros y gatos con hiperbilirrubinemia prehepática o posthepática suelen presentar una mezcla de bilirrubina conjugada y no conjugada. La evaluación de otros parámetros laboratoriales puede aportar más información sobre la causa de la hiperbilirrubinemia que el porcentaje de bilirrubina conjugada respecto a no conjugada: (1) La anemia sugiere enfermedad hemolítica. (2) El aumento de la actividad GGT o ALP sugiere colestasis. B. Biliverdina (aves): 1. Las aves carecen de biliverdina reductasa y forman biliverdina en lugar de bilirrubina tras la degradación del hemo.

7 248 PATOLOGÍA CLÍNICA VETERINARIA CAPÍTULO 7. HÍGADO 2. La biliverdinemia es rara en aves; sin embargo, durante la enfermedad hepática, puede que se observen uratos teñidos de bilis, verdes, en las heces. C. Ácidos biliares (Figura 7.2.): 1. Los ácidos biliares (también llamados sales biliares) se sintetizan en el hígado a partir del colesterol. Se conjugan y secretan en la bilis, donde tienen la función de solubilizar lípidos y ayudar en la digestión intestinal de las grasas. 2. La mayoría de los ácidos biliares excretados en la bilis se reabsorben en la circulación portal y se reciclan. Este proceso se denomina circulación enterohepática (Figura 7.2.a). Los ácidos biliares son eliminados eficazmente del flujo sanguíneo portal por transportadores celulares de la membrana sinusoide de los hepatocitos. 3. Los ácidos biliares pueden contribuir al daño en la membrana hepatocelular en caso de colestasis gracias a su acción detergente. 4. Pruebas de ácidos biliares: a. En perros y gatos se miden los niveles basales (en ayunas) y postprandiales de ácidos biliares. La ingestión de alimentos induce la liberación de un bolo de bilis desde la vesícula biliar hacia el intestino. La medición de la concentración postprandial de ácidos biliares a las 2 horas aumenta la sensibilidad de la prueba, y la convierte en una prueba más rigurosa de la capacidad del hígado de reabsorber ácidos biliares. b. Las muestras postprandiales de suero suelen ser lipémicas, lo que puede elevar falsamente la concentración de ácidos biliares por la interferencia con la transmisión de luz en el ensayo de espectrofotometría. Los métodos que se emplean para eliminar las lipoproteínas antes de proceder al análisis químico del suero, también pueden eliminar los ácidos biliares que se encuentran unidos a las lipoproteínas. c. En caballos sólo se realiza una medición de ácidos biliares. Los caballos carecen de vesícula biliar, por lo que no supone ninguna ventaja disponer de una muestra postprandial. d. La interpretación de las concentraciones de ácidos biliares en aves es similar a la de los mamíferos, pero las respuestas postprandiales son más variables. e. En rumiantes, los ácidos biliares son un indicador menos sensibles de enfermedad hepática debido a la amplitud de los intervalos de referencia. f. Los ácidos biliares son relativamente estables a temperatura ambiente y han sustituido mayoritariamente a la medición del amoniaco (véase más abajo) como prueba de la función hepática. 5. Aumento de la concentración de ácidos biliares: a. Los shunts portosistémicos suelen causar un aumento de la concentración de ácidos biliares (Caso 13): (1) La sangre portal (con su elevada concentración de ácidos biliares) circunvala el hígado y entra en la circulación sistémica (Figura 7.2.b). (2) La atrofia hepática resultante del shunt produce una pérdida de masa hepática funcional; hay menos hepatocitos disponibles para reciclar los ácidos biliares.

8 CAPÍTULO 7. HÍGADO PATOLOGÍA CLÍNICA VETERINARIA 249 CIRCULACIÓN SISTÉMICA Vena hepática HÍGADO (Normal) Ácidos biliares Conducto biliar Vena Porta INTESTINO Lípido Figura 7.2.a. Metabolismo de los ácidos biliares. (a) Los ácidos biliares se producen en los hepatocitos y se conducen por los conductos biliares hacia el intestino, donde ayudan en la digestión de los lípidos. La circulación portal reabsorbe posteriormente gran parte de los ácidos biliares del intestino. En los animales normales, los hepatocitos sacan a la mayoría de los ácidos biliares de la sangre portal (aproximadamente un 70-95%) y los vuelven a excretar en la bilis (circulación enterohepática).