Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016

Transcripción

1 CÁNCER GINECOLÓGICO BRCA1/2: PARTICULARIDADES DEL TRATAMIENTO Dr. Pedro Pérez Segura Sº Oncología Médica (U. Consejo Genético)

2 DE QUÉ VAMOS A HABLAR? Congreso Nacional del Laboratorio Clínico Cáncer de mama en mujeres BRCA+ a.- Tratamiento Local b.- Tratamiento Sistémico 3.- Cáncer de Ovario en mujeres BRCA+ a.- Tratamiento Local b.- Tratamiento Sistémico

3 Cáncer de mama en mujeres BRCA +

4 -5% de los cánceres de mama presentan un patrón hereditario -De ellos, no más de un 50% presentan mutaciones patogénicas en BRCA 1/2 -Riesgo de desarrollar cáncer de mama a lo largo de la vida cercano al 70% -Características clínicas especiales: -Edad más joven de aparición -Carcinogénesis acelerada -Patrón radiológico distinto (RNM) -Mayor incidencia de cáncer de mama bilateral -Asociación con cáncer de ovario

5 -Características histológicas: BRCA1 BRCA2 Esporádicos GRADO 85% 56.5% 38.4% RRHH+ 30% 70% 65-70% HER2 12% 12% 25% Triple negativo 57% 23% 14% -Características clínicas moleculares: - Sobreexpresión ciclina E y p53 - Disminución de la actividad de p27 - Desarrollo genético distinto entre BRCA1 y 2 (fenotipos diferentes) - Mecanismos de inestabilidad genómica similares para BRCA1 y 2 en probable relación con deficiencias en la reparación del DNA a través de recombinación homóloga (implicaciones terapéuticas) - Relación BRCA1 y stem cell mamarias (embriogénesis) Atchley et al. JCO 2008; Stefansson et al. Br Can Res 2009

6 Tratamiento Local: Cirugía y Radioterapia

7 - Cerca de un 75% de las mujeres a las que se diagnostica un cáncer de mama operable se les ofrece cirugía conservadora - Sin embargo, a las mujeres BRCA + sanas se les ofrece la mastectomía profiláctica como una alternativa al seguimiento clínico (diagnóstico precoz) -El cáncer de mama BRCA+ presenta unas características peculiares que nos plantean, a priori, si debemos proceder a un tratamiento idéntico a las mujeres con cáncer de mama esporádico - Cuestiones planteadas: - Debemos tratar quirúrgicamente el cáncer de mama BRCA+ igual que el esporádico? - Existen datos sobre la seguridad de la radioterapia en este grupo de mujeres?

8 BRCA Y RADIACIONES Congreso Nacional del Laboratorio Clínico Estudios in vitro sugieren que las células con alteraciones en BRCA presentan una sensibilidad incrementada a las radiaciones ionizantes. (Wang H et al. Cancer Res 2001) -Datos en linfocitos de mujeres BRCA+ afectas, en comparación con mujeres BRCA+ sanas y controles no portadores sanos, demuestran que tanto las portadoras sanas como afectas presentan un mayor número de cromátides rotas por célula que el grupo control y que está especial sensibilidad no está incrementada con la edad (diferencias significativas). (Beroukas E et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010) -Estudios clínicos retrospectivos, sin embargo, no han demostrado un incremento en complicaciones derivadas de la radiación. (Gaffney DK, Radiother Oncol 1998; Leong T et al. IJROBP 2000; Pierce LJ et al. JCO 2000; Shanley S et al. Clin Cancer Res 2006) -Datos de control local

9 INCIDENCIA DE IBTR Y CBC EN MUJERES BRCA+ SOMETIDAS A CIRUGÍA CONSERVADORA García-Etienne et al. Ann Surg Oncol 2009

10 CUESTIONES SIN RESOLVER Congreso Nacional del Laboratorio Clínico Existe el mismo riesgo de recaída a lo largo del tiempo? - Realmente podemos hablar de recaídas locales o son 2º tumores? - Debemos incluir en estos estudios mujeres que se han realizado intervenciones hormonales (ooforectomías profilácticas, tamoxifeno)? - Deberíamos incluir el tipo de quimioterapia que han recibido estas pacientes como una variable a la hora de analizar los resultados? - Realmente se les explica a las mujeres BRCA+ que se van a someter a cirugía por cáncer de mama las distintas opciones que tienen? - Realmente es imposible plantear un ensayo randomizado que compare el tratamiento radical vs conservador en estas mujeres?

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12 Tratamiento Sistémico: Quimioterapia

13 -Datos obtenidos en linfocitos con mutaciones heterocigotas de BRCA1, demuestran una hipersensibilidad a la exposición a agentes quimioterápicos que causan alquilación o ligamiento cruzado del DNA (CDDP, BCNU) -Sin embargo, otros trabajos demuestran resistencia a platinos en cánceres BRCA mutados, lo que podría indicar que la vía de la recombinación homóloga podría seguir funcionando debido a una segunda mutación en BRCA. -Desde un punto de vista clínico, es poca la literatura producida; datos sobre la actividad de cisplatino en BRCA1+ o de la posible mayor actividad de ciclofosfamida o antraciclinas en BRCA2 en comparación con controles esporádicos -Ensayos en marcha Trenz K et al. Mutat res 2003; Hoejmakers JH. Nature 2001; Edwards et al. Nature Gronwald et al. JCO 2009; Byrski T et al. JCO 2009; Kriege M et al. JCO 2009

14 Tratamiento Sistémico: Hormonoterapia

15 -No hay datos en ensayos clínicos sobre la actividad de la hormonoterapia en el tratamiento del cáncer de mama BRCA+ -Se extrapolan los datos de la población general -Datos en tejido mamario normal de mujeres BRCA+ demuestran que el estradiol incrementa la proliferación en el epitelio mamario por encima de la población general y que el tratamiento precoz con tamoxifeno o fulvestran reduce este incremento en todos los grupos. -Datos en quimioprevención (NSABP-P1) objetivan una reducción del riesgo de cáncer de mama en mujeres BRCA2+ con tamoxifeno similar a la población control (no así BRCA1). -Otros trabajos parecen demostrar que, en pacientes que se han sometido a OOF, el uso de tamoxifeno no añade más protección frente al cáncer de mama contralateral. Bramley et al. BJC 2006; King MC et al. JAMA 2001; Gronwald et al. Int J Cancer 2006.

16 -La incidencia de recaídas locales es mayor en mujeres portadoras (factor pronóstico independiente en análisis multivariable) cuando no se han sometido a ooforectomía (HR 1,99; p=.04) -Sin embargo, cuando las portadoras se someten a OOF, no hay diferencias en comparación con población control (p=.37) -En cuanto al cáncer de mama contralateral, el uso de tamoxifeno reduce el riesgo en el grupo de portadores (HR, 0.31; p=.05) -De manera global, estos resultados sugieren un beneficio en el control local del cáncer de mama en mujeres BRCA+ mediante intervenciones hormonales.

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18 Tratamiento Sistémico: Nuevos Agentes

19 INHIBIDORES PARP Congreso Nacional del Laboratorio Clínico PARP (PoliAdenosinRibosaPhosfato): enzima que interviene en la reparación del ADN de cadena simple. - En las células normales repara roturas de doble cadena. - En células deficientes en BRCA esta vía no está disponible y la célula acumula daños en el ADN hasta morir por apoptosis.

20 INHIBIDORES PARP: DESARROLLO CLÍNICO Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016 AZD2281 (KU ) - Compuesto oral (400 mg/día) - Fase I completado en pacientes BRCA+ con cánceres metastásicos. - TLD: náuseas, vómitos y disfunción cognitiva. - RR: 6 de 11 pacientes con CO BRCA+. - NEJM julio Fong P. JCO 2006; McCabe N. Cancer Res 2006; Turner N. Nat Rev Cancer 2004; Fong P. JCO 2008.

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22 ACTIVIDAD DE OLAPARIB Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016 PC Fong et al. NEJM Jul 2009

23 PC Fong et al. NEJM Jul 2009

24 -Población: Mujers BRCA1/2 con CM avanzado o recurrente incluidas en un fase II con 2 cohortes (cohorte 1: olaparib 400 mg / 12 horas continuo; cohorte 2: olaparib 100 mg / 12 horas continuo) -Objetivo primario: tasa de respuestas objetivas -Resultados:

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26 CONCLUSIONES Congreso Nacional del Laboratorio Clínico El cáncer de mama BRCA+ es una entidad diferente al cáncer de mama esporádico. 2.- Los datos sobre tratamiento local son similares que en la población esporádica; pero 3.- Debemos informar a las pacientes sobre: - Riesgo incrementado de CM contralateral - Riesgo incrementado (?) de recaída / 2º primarios ipsilaterales - Posibilidad de combinar tratamiento local con intervenciones hormonales - Seguimiento intensivo a largo plazo 4.- Hasta la fecha, el tratamiento sistémico no debe modificarse por el hecho de ser portadora de mutación BRCA 5.- INVESTIGACIÓN, INVESTIGACIÓN, INVESTIGACIÓN,.

27 Cáncer de Ovario en mujeres BRCA +

28 Tratamiento Local: Cirugía y Radioterapia

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30 Tratamiento Sistémico: Quimioterapia

31 TRATAMIENTO Carcinogénesis Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016 Mutación germinal + Mutación somática o silenciación Pérdida de expresión de la proteína Déficit HR Inestabilidad genómica TUMOR Fenotipo BRCAness Lee J et al. Annals of Oncology 2014

32 TRATAMIENTO Sensibilidad a QT: Platino Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016 Estudio retrospectivo 60 pacientes TR 1ª línea: 95.5% vs 59.1% OR 14.8 ( ), p RC: 81.8% vs 43.2% 2ª línea: 70.6% vs 38.7% OR 3.8 ( ), p < ª línea: 64.3% vs 8.7% OR 20 ( ), p < IL E S G 18 vs 12m 15 vs 9m 7 vs 1.1m* 8.4 vs 2.9 años p * No ET significativo Tan D et al. JCO 2008

33 TRATAMIENTO Sensibilidad a QT: Antraciclinas Estudio retrospectivo de 155 pacientes con ca.ovario tratadas con DLP +/- platino en 2ª o 3ª línea SLP SG 15.8 vs 8.1 meses, p HR 1.66 ( ) p vs 22.6 meses, p HR 2.07 ( ) p 0.01 Safra T et al. Molecular Cancer Therapeutics 2011

34 TRATAMIENTO Sensibilidad a QT: Antraciclinas * Estudio retrospectivo: 64 pacientes con ca.ovario recurrente tratadas con DLP TR 56.5% vs 19.5% (p 0.004) ** Platino-R 77% vs 17% SLE 27.1 vs 17 sem (p 0.109) SG 89.1 vs 48.3 sem (p 0.002) *Adams S et al. Gynecol Oncol 2012 **Mantia-Smaldone G et al. Gynecol Oncol 2014

35 TRATAMIENTO Sensibilidad a QT: Topotecan Estudios retrospectivos ca. ovario platino-resistente* y > 1ª línea** * Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016 SLP 2.5 vs 1.7 m, p Hyman et al. Page 7 ** SLP 4 vs 4 m, p 0.84 Figure 2. *Hyman D et al. Gynecol Oncol **Safra T et al. International Journal of Gynecological Cancer 2014

36 TRATAMIENTO Sensibilidad a QT Estudio retrospectivo en ca. ovario BRCA mutado > 1ª línea TAXANOS SLP Monoterapia Con Platino 5 vs 6 m, p vs 4 m, p 0.4 GEMCITABINA (+ platino) SLP 7 vs 3 m, p HR 1.9 ( , p 0.02) Safra T et al. International Journal of Gynecological Cancer 2014

37 TRATAMIENTO Sensibilidad a QT: Trabectedina Estudio retrospectivo en 264 mujeres con mutación en BRCA1 en tratamiento con DLP +/- Trabectedina SLP 13.5 vs 5.5 meses HR 0.22, p SG Congreso Nacional del Laboratorio Clínico vs 12.5 meses HR 0.41, P Monk B et al. Annals of oncology 2014

38 TRATAMIENTO Sensibilidad a QT: Intraperitoneal Estudio retrospectivo sobre 189 pacientes con expresión aberrante en BRCA 1 en el estudio GOG-172 SLP SG 13.5 vs 5.5 meses p vs 47 meses, p Lesnock J et al. british journal of Cancer 2013

39 Tratamiento Sistémico: Nuevos Agentes

40 TRATAMIENTO Inhibidores de la PARP MUERTE CELULAR Walsh C. Gynecologic Oncology 2015

41 TRATAMIENTO Inhibidores de la PARP: Olaparib Análisis secundario del EC fase II randomizado en recaída platino-sensible N= 135 pacientes con mutación en BRCA (96 germinal) Olaparib Mantenimiento en recaída platino-s 1:1 Placebo SLP 11.2 vs 4.6 meses HR 0.18 ( ) p < SG 34.9 vs 31.9 meses HR 0.73 ( ) p 0.19 Ledermann J et al. Lancet Oncology 2014

42 TRATAMIENTO Inhibidores de la PARP: Olaparib EMA Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016 Tratamiento de mantenimiento en monoterapia en pacientes con cáncer de ovario epitelial seroso de alto grado con mutación en BRCA germinal o somática, en recaída platino sensible con respuesta parcial o completa tras quimioterapia basada en platino. FDA Tratamiento en monoterapia en pacientes con mutación germinal en BRCA y cáncer de ovario tratado con 3 o más líneas de tratamiento.

43 TRATAMIENTO Inhibidores de la PARP: Olaparib EC fase II randomizado N= 162 Ca. ovario seroso Platino-S (ILP>6m) < 3 líneas previas Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016 Carboplatino AUC 4 Paclitaxel 175 mg/m2 Olaparib 200mg/12h d : 1 Carboplatino AUC 6 Paclitaxel 175 mg/m2 OBJ PPAL: SLP OBJ 2º: SG Olaparib 400mg/12h d * Estratificado por ILP, nº líneas Oza et al. Lancet Oncol 2015

44 SLP TRATAMIENTO Inhibidores de la PARP: Olaparib Población general 12.2 vs 9.6 meses HR 0.51 ( ) p BRCA mutado NA vs 9.7 meses HR 0.21 ( ) p Oza et al. Lancet Oncol 2015

45 CONCLUSIONES Congreso Nacional del Laboratorio Clínico Tratamiento Las mutaciones en BRCA producen una mayor sensibilidad a los agentes que dañan el ADN Mejor pronóstico Letalidad selectiva de las células tumorales con alteración en el HR mediante los inhibidores de la PARP No olvidar las pacientes con fenotipo BRCAness 50% de T. serosos de alto grado presentan disregulación en la vía de HR

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