Respuesta inmunitaria mediada por células. Dra. Claudia Lützelschwab Departamento de Sanidad Animal y Medicina Preventiva

Transcripción

1 Respuesta inmunitaria mediada por células Dra. Claudia Lützelschwab Departamento de Sanidad Animal y Medicina Preventiva

2 Inmunidad humoral Inmunidad mediada por células Localización Microorganismo Extracelular Intracelulares fagocitados Intracelulares citoplasmáticos Linfocitos involucrados L B L Th1 CTL Mecanismos efectores Secreción de Abs Suero y otros líquidos Células (LT) Células (LT) Funciones Bloquean y eliminan microrg extracelulares Activan MΦ para la lisis de microrg fagocitados Matan céls. infectadas y eliminan la infección

3 Respuesta inmunitaria mediada por células Es una forma de respuesta inmunitaria adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microorganismos intracelulares y células cancerosas. Induce la destrucción de microorganismos dentro de los fagocitos. Induce la muerte de las células infectadas o tumorales (apoptosis).

4 Cuáles son los microorganismos intracelulares? Adhesión Desen Virus Bacterias Parásitos Endocit osis Traducción a proteínas Síntesis de proteínas virales RE Ensamblado Liberación

5 Existen dos poblaciones principales de Linfocitos T (LT) LTh CD4 + : linfocitos T colaboradores (cooperadores, de ayuda o Helper ) CTL o LTc CD8 + : linfocitos T citotóxicos Ambos presentan el receptor para Ag (TCR) pero reconocen epitopes secuenciales en diferentes moléculas MHC Relación CD4 + : CD8 + = 2 : 1

6 Procesamiento y presentación de antígeno Presentación de antígeno a CTL (LTc) Vía citosólica Vía endosómica Microorg. Extracelular Fagosoma MHC I MHC II Presentación de Ag a Th0, Th1, Th2, etc Célula Presentadora de Antígeno

7 Los LT CD4+ vírgenes (Th0) dan origen a diferentes subpoblaciones Ag + IL-12 Th1 Th17 Th0 LT Colaborador virgen Ag + IL-6, TGFβ Ag + IL-4 IL-21 Th2 Respuesta mediada por células Inflamación Reclutamiento de neutrófilos Tf h Respuesta humoral

8 Subpoblaciones de Linfocitos T LTh ( Helper ) CD8 + Linfocito T Citotóxico CD4 + LT h 1 colaborador CD4 + LT h 2 colaborador CD4 + LT h 17 colaborador CD4 + LTFh colaborador CD4 + LTh Regulador (varios) Tipos de linfocitos T efectores Principales funciones en la respuesta adaptativa Mata células infectadas con virus Activa MF infectados y ayuda a LB (producción de Ac) Ayuda a LB en la producción de Ac (varios isotipos) Aumenta la respuesta inflamatoria e integridad de epitelios Ayuda a LB en folículos linfáticos para el cambio de isotipo Suprime la respuesta inmunitaria

9 Activación de LTh1 colaborador en el linfonódulo Patógeno RPP Activación de cél. dendríticas Cél. dendríticas inmaduras Cél. dendríticas activadas Receptor de citoquinas

10 1º estímulo: Reconocimiento del Ag (mmhc II+péptido) -TCR 2º estímulo Coestimulación mutua, interacción celular 3º estímulo Producción de IL-12 y diferenciación a LTh1 Receptor de citoquinas

11 IL-12: Activación y diferenciación de células efectoras MΦ LT CD4+ virgen (Th0) microorganismos Activación Presentación de Ag Cél. dendrítica Interleuquina 12 (IL-12) Estimula la producción de IFNγ Actividad citotóxica Activación de MΦ Muerte celular

12 Selección clonal y diferenciación de LTh1 Células de memoria IL-12 IFN γ Macrófago infectado Th0 Epitope 2 I Th1 m TCR/CD4 I Th0 Epitope 3 Th0 Efectores Epitope 1 Th1 e

13 La función de los LTh efectores es producir interleuquinas T h 1 IL-2 IFN-γ IL-12 TNFα /β Activa a Mφ y NK Ayuda a LT CD8 + citotóxicos Ayuda a algunas LB en la producción de anticuerpos T h 0 T h 2 IL-4 IL-5 IL-10 IL-13 Ayudan a LB en la producción de anticuerpos Activan a mastocitos y eosinófilos

14 Th1 y Th2 se inhiben recíprocamente Ag + IL-12 IL-2 TNFα IFN-γ Linfotoxina T h 0 LT Colaborador virgen Ag + IL-4 T h 1 T h 2 (-) IL-4 IL-5 IL-10 IL-13

15 microorganismos CPA LT CD4+ (Th0) Funciones del Th1: IL-12 Proliferación y diferenciación Activación de Macrófagos (Mφ) y Neutrófilos Activación de MΦ (aumenta potencial microbicida) Opsonización Activación de C Citotoxicidad mediada por anticuerpos Th1 Receptor para Fc Producción de Acs Activación de LT citotóxicos Opsonización y fagocitosis Activación de neutrófilos (aumenta potencial microbicida)

16 Activación de Macrófagos (MΦ) Activación de Macrófagos MΦ con microorganismos en fagolisosomas Respuesta de MΦ activados Lisis de microorganismos fagocitados Th1 Efector Secreción de ILs (TNF, IL-1, IL-12, quimioquinas) Aumento de la expresión de MHC II y moléculas coestimulatorias

17 La destrucción de las bacterias se consigue por moléculas tóxicas altamente reactivas Lisis de microorganismos fagocitados mediante ROS y NO Fagolisosoma inos Arginina Lisis de microorganismos mediante enzimas lisosomales Oxidasa

18 LT citotóxicos o CTLs (CD8+)

19 LT CD8+ Reconocimiento de Ag LT citotóxicos o CTLs (CD8+): Cél. Blanco Activación de LT CD8+ Exocitosis de gránulos Separación de células Muerte de célula blanco Se activan ante el reconocimiento directo del péptido Ag sobre mmhc I Inducen apoptosis de las células infectadas que presentan el Ag Dos mecanismos de lisis: Perforinas y granzimas Fas-FasL AMBOS MECANISMOS INDUCEN APOPTOSIS DE LA CÉLULA INFECTADA

20 Selección clonal y diferenciación de LT citotóxicos Células de memoria Cél. dendríticas activadas Perforinas y granzimas Célula infectada Epitope 3 Epitope 2 Efectores Apoptosis Epitope 1 LT citotóxicos (LT CD8+) o CTL

21 LT Th1 dan autorización a las cél. dendríticas para activar a los LT CD8+ Citoquinas (IL-2) Multiplicación LT CD4+ LT CD8+ LT CD8+ efectores diferenciados LT CD4+ aumentan la capacidad de las cél. dendríticas para estimular la diferenciación de LT CD8+ efectores Ambos linfocitos deben reconocer Ag presentado por la misma cél. dendrítica

22 Desarrollo de LT efectores Inducción LTh0 CD4+ LT CD8+ Reconocimiento de Ag en órg. Linfoides 2º Multiplicación y diferenciación de LT CD8+ ~5 días Th1 (CD4+) efectoras LT CD8+ memoria LT CD8+ diferenciados en circulación

23 Desarrollo de LT efectores Inducción LT CD4+ LT CD8+ Reconocimiento de Ag en órg. Linfoides 2º Multiplicación y diferenciación de LT CD8+ Th1 (CD4+) efectoras LT CD8+ LT CD8+ diferenciados en circulación Migración LT CD8+ a la periferia Funciones efectoras del LT CD8+ Cél. con microorganismos intracelulares Activación de MΦ >> Lisis de microorganismos fagocitados Lisis de célula blanco por LT CD8+ Encuentro con células infectadas en la periferia Activación de LT CD8+ efectores

24 Las células NK (Inm. Innata) también están involucradas en la respuesta inmunitaria celular Célula NK Célula infectada con virus Lisis de célula infectada

25 Receptores NK Célula Blanco Inhibidores Receptor para MHC I Receptor Fc para IgG Activadores Receptor MICA y MICB (Stress)

26 La activación de NK resulta de un balance entre señales de activación e inhibición A Receptor de activación Ligando para NK NK Receptor Inhibitorio Complejo MHC+péptido propios NK NK no activada, no hay muerte celular Célula normal Receptor inhibidor estimulado

27 La activación de NK resulta de un balance entre señales de activación e inhibición NK Célula infectada con virus (mmhc I negativo) Inhibición de la expresión de mmhc I NK NK activadas Lisis de la célula infectada Receptor inhibidor no estimulado

28 Mecanismos de muerte celular: liberación del contenido de gránulos citoplasmáticos (CTL y NK) Exocitosis Entrada de perforinas y granzimas Activación de caspasas Apoptosis Cél. Blanco Perforinas Granzimas Serglicina Apoptosis de la célula blanco Endocitosis de granzimas y entrada al citoplasma via perforinas Activación apoptosis

29 Mecanismos de muerte celular: interacción de receptores Fas y FasL (CTL y NK) Apoptosis mediada por la interacción de Fas y FasL CTL FasL en los CTL interactúa Con Fas sobre las células blanco Apoptosis de la célula blanco

30 Mecanismos de lisis celular: Citotoxicidad mediada por Ac (NK) Las NK lisan células recubiertas de Acs, uniéndose a la porción Fc de éstos Epitope de superficie Célula blanco Lisis de la célula recubierta de Ac

31 Bibliografía Bibliografía sugerida: Abbas, A. K., Lichman, A Inmunología celular y molecular. 6ta Ed. Editorial Elsevier España. ISBN: ; y posterior. Tizard I.R Inmunología Veterinaria: 6 ta ed. W.B. Saunders Company. Philadelphia (Pennsylvania), USA. ISBN ; y posteriores Fainboim, L., Geffner, J. Editores Introducción a la Inmunología Humana. 5ª Ed. Editorial Médica Panamericana. ISBN ; y posterior Janeway, Charles A.; Travers, Paul; Walport, Mark; Shlomchik, Mark Immunobiology. 5th ed. New York and London: Garland Publishing;. ISBN X (en inglés). Diapositivas disponibles en: