Boletín epidemiológico semanal 6 de abril de 2012, año 87 N.º 14, 2012, 87,

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1 2012, 87, N.º 14 Boletín epidemiológico semanal 6 de abril de 2012, año 87 N.º 14, 2012, 87, Índice Vacunas antineumocócicas Documento de posición de la OMS 2012 Vacunas antineumocócicas Documento de posición de la OMS De conformidad con su cometido de brindar orientación a los Estados Miembros en materia de asuntos de política sanitaria, la OMS publica regularmente una serie de documentos de posición actualizados sobre vacunas monovalentes y combinadas contra enfermedades que tienen repercusiones internacionales en la salud pública. En estos documentos, que se refieren principalmente al uso de las vacunas en programas de inmunización a gran escala, se resume la información esencial sobre enfermedades y vacunas, y al final se enuncia la posición actual de la OMS con respecto a la utilización de estas últimas en el contexto mundial. Los documentos han sido examinados por funcionarios de la OMS y expertos externos; además, son revisados y avalados por el Grupo de Expertos en Asesoramiento Estratégico sobre Inmunización (SAGE) de la OMS ( Los documentos de posición están destinados principalmente a los funcionarios de salud pública y los directores de los programas de vacunación. No obstante, también pueden resultar de interés para los organismos internacionales de financiación, los fabricantes de vacunas, la comunidad médica, los medios de información científica y el público en general. El presente documento sustituye al documento de posición de 2007 sobre la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente (PCV7). Este documento de posición, que incorpora los adelantos más recientes en lo que respecta a las vacunas antineumocócicas, se centra en las vacunas conjugadas decavalante (PCV10) y tridecavalente (PCV13) actualmente disponibles y en su introducción y uso en los programas nacionales de inmunización. Se aborda asimismo la vacuna polisacarídica tricosavalente (PPV23), aunque de manera menos detallada que en el documento de posición de abril de 2008, que no ha perdido su vigencia. El SAGE examinó las recomendaciones sobre la utilización de las vacunas antineumocócicas en sus reuniones de noviembre de 2006 (vacuna conjugada) y de abril de 2008 (vacuna polisacarídica) y, más recientemente, en su reunión de noviembre de La documentación presentada en esas reuniones puede consultarse en la página web Epidemiología Las infecciones neumocócicas causan enfermedades graves, como la meningitis, la bacteriemia o la neumonía, así como enfermedades menos graves pero más comunes, como la sinusitis o la otitis media. El agente causal, denominado Streptococcus pneumoniae, suele colonizar la nasofaringe humana, y se transmite principalmente a través de gotículas respiratorias. Se cree que los lactantes y los niños de corta edad son el principal reservorio de este agente y, según se desprende de estudios transversales, la

2 prevalencia puntual de portadores nasofaríngeos oscila entre el 27% en los países desarrollados y el 85% en los países en desarrollo. Existen más de 90 serotipos de S. pneumoniae. La distribución de los serotipos patógenos varía a lo largo del tiempo y en función de la edad, la enfermedad, su gravedad y la región geográfica. Antes de la introducción de las vacunas antineumocócicas conjugadas (PCV), el 70% o más de todas las enfermedades neumocócicas invasivas (ENI) en niños eran causadas por un número serotipos que oscilaba a nivel mundial entre 6 y Las ENI suelen definirse como la morbilidad asociada al aislamiento de neumococos en algún lugar del organismo normalmente estéril, como el torrente sanguíneo, o secundaria a su propagación a partir del torrente sanguíneo, como ocurre en la meningitis o la artritis séptica; en la definición no se incluye la afectación de localizaciones como el oído medio, que se infecta por contigüidad desde la nasofaringe. En la mayoría de los casos la enfermedad es esporádica. Los brotes de enfermedad neumocócica son infrecuentes, pero pueden producirse en entornos cerrados, como residencias de ancianos, guarderías y otros centros. No obstante, en el cinturón africano de la meningitis se han descrito grandes brotes de meningitis causados por el serotipo 1. 2 De los 8,8 millones de muertes de menores de 5 años que se calcula que se produjeron en el mundo en 2008, la OMS estima que unas ( a ) fueron causadas por infecciones neumocócicas. 3 Las tasas de morbilidad y mortalidad son mayores en los países en desarrollo que en los industrializados, y la mayoría de las muertes se producen en África y Asia. Los niños infectados por el VIH corren un riesgo considerablemente mayor de sufrir enfermedad neumocócica grave. 4,5 Antes de la inmunización generalizada con la PCV7, la incidencia anual media de ENI en menores de 2 años era de 44,4/ en Europa, y de 167/ en los Estados Unidos de América (EE.UU.). 6, 7 En comparación, en África la incidencia anual de ENI en menores de 2 años oscilaba entre 60/ en Sudáfrica, antes de la epidemia de VIH, y 797/ en Mozambique. 5, 8, 9 Parte de las diferencias podrían explicarse por las disparidades con respecto a la comprobación de los casos y a la sensibilidad de la vigilancia, aunque la incidencia en África parecía ser generalmente mayor que en Europa o en Norteamérica. Se calcula que en el adulto, en Europa y en los EE.UU., S. pneumoniae causa aproximadamente un 30% a 50% de los casos de neumonía contraída en la comunidad que necesitan hospitalización. En los niños Johnson HL et al. Systematic evaluation of serotypes causing invasive pneumococcal disease among children under five: the pneumococcal global serotype project. PLoS Medicine, 2010, 7: pii: e Yaro S et al. Epidemiological and molecular characteristics of a highly lethal pneumococcal meningitis epidemic in Burkina Faso. Clinical Infectious Diseases, 2006, 43: Estimated Hib and pneumococcal deaths for children under 5 years of age, 2008 ( consultado en marzo de 2012). O Brien KL et al. Hib and Pneumococcal Global Burden of Disease Study Team. Burden of disease caused by Streptococcus pneumoniae in children younger than 5 years: global estimates. Lancet, 2009, 374: Roca A et al. Invasive pneumococcal disease in children <5 years of age in rural Mozambique. Tropical Medicine and International Health, 2006, 11: Isaacman DJ et al. Burden of invasive pneumococcal disease and serotype distribution among Streptococcus pneumoniae isolates in young children in Europe: impact of the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine and considerations for future conjugate vaccines. International Journal of Infectious Diseases, 2010,14:e Black S et al. Pneumococcal conjugate vaccine and pneumococcal common protein vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, Offit P, eds. Vaccines, 5th ed. Philadelphia, PA, WB Saunders Company, 2008: Karstaedt AS et al. Pneumococcal bacteremia during a decade in children in Soweto, South Africa. Pediatric Infectious Disease Journal, 2000, 9: Cutts FT et al. Efficacy of nine-valent pneumococcal conjugate vaccine against pneumonia and invasive pneumococcal disease in The Gambia: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2005,365:

3 se han encontrado especies de neumococos en el 78% de 284 casos de neumonía lobar y el 13% de 515 casos de bronconeumonía de etiología bacteriana comprobada mediante aspiración transtorácica con aguja. 10 En menores de 2 años, una revisión sistemática Cochrane de las PCV reveló una eficacia vacunal combinada del 27% (IC95%: 15%-36%) frente a la neumonía por todas las causas, determinada según una definición de los casos consensuada por la OMS. 11 Hay una relación temporal entre la incidencia de neumonía contraída en la comunidad y la circulación documentada de virus de la gripe y virus sincitial respiratorio. 12 En muchos países el uso sistemático de las PCV ha reducido espectacularmente la incidencia de ENI, y en algunos lugares las ENI causadas por serotipos vacunales han desaparecido prácticamente, incluso en grupos de edad que no son los destinatarios primarios del programa de inmunización (efecto de inmunidad colectiva). 13 El patógeno S. pneumoniae es un diplococo Gram-positivo encapsulado. La cápsula polisacarídea es un factor esencial de su virulencia, y los más de 90 serotipos distintos de neumococos se definen a partir de las diferencias en la composición de esa cápsula. En general, la inmunidad tras la infección es específica del serotipo, pero puede haber protección cruzada entre serotipos conexos. Aunque hay una gran variedad de serotipos causantes de enfermedades no invasivas, como la otitis media o la sinusitis, los serotipos 1, 5, 6A, 6B, 14, 19F y 23F son causa frecuente de ENI en menores de 5 años en todo el mundo. En su conjunto, los serotipos 1, 5 y 14 son responsables de un 28% a 43% de los casos de ENI en las diferentes regiones, y de aproximadamente un 30% en los países más pobres del mundo; los serotipos 23F y 19F son responsables del 9% al 18% de los casos mundiales. El serotipo 18C es frecuente en las regiones con una gran proporción de países de ingresos elevados (es decir, Europa, Norteamérica y Oceanía). 1 Algunos serotipos, como el 6B, 9V, 14, 19A, 19F y 23F tienen más probabilidades de ser farmacorresistentes. 14 El diagnóstico de laboratorio de S. pneumoniae mediante cultivo puede llevarse a cabo en la mayoría de los laboratorios de microbiología clínica. No obstante, el tratamiento previo con antibióticos, la manipulación o transporte inadecuados de las muestras o el uso inapropiado de los medios de cultivo pueden impedir que se aísle el microorganismo. Parte de la variación geográfica observada en la distribución de los serotipos puede ser atribuible a factores como las diferencias en la selección de los pacientes, la frecuencia y calidad de los hemocultivos, los programas de vacunación antineumocócica o la política de antibióticos Vuori-Holopainen E et al. Reappraisal of lung tap: review of an old method for better etiologic diagnosis of childhood pneumonia. Clinical Infectious Diseases, 2001, 32: Lucero MG et al. Pneumococcal conjugate vaccines for preventing vaccine-type invasive pneumococcal disease and X-ray defined pneumonia in children less than two years of age.cochrane Database Systemic Review, 2009, 7:CD Talbot TR et al. Seasonality of invasive pneumococcal disease: temporal relation to documented influenza and respiratory syncytial viral circulation. American Journal of Medicine, 2005, 118: Bocchini JA Jr et al. Recommendations for the prevention of Streptococcus pneumoniae infections in infants and children: use of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV13) and pneumococcal polysaccharide vaccine (PPSV23). Pediatrics, 2010, 126: Kyaw MH et al. Effect of Introduction of the Pneumococcal Conjugate Vaccine on Drug-Resistant Streptococcus pneumoniae. New England Journal of Medicine, 2006, 354: Hausdorff WP et al. Which pneumococcal serogroups cause the most invasive disease: implications for conjugate vaccine formulation and use, part I. Clinical Infectious Diseases, 2000, 30:

4 La enfermedad La infección neumocócica y las enfermedades que causa pueden afectar a diversos sistemas orgánicos, produciendo varios síndromes. Aunque la colonización temporal de la mucosa nasofaríngea, que es el principal foco de infección, raramente causa enfermedad, ocasionalmente algunos serotipos de neumococos pueden invadir el torrente sanguíneo, causando bacteriemia y posibles infecciones en localizaciones secundarias, como las meninges. En otros casos, la propagación por contigüidad desde la nasofaringe puede causar enfermedades como la otitis media o la sinusitis. La neumonía suele deberse a la aspiración de neumococos presentes en la nasofaringe; cuando se asocia a bacteriemia, se clasifica como ENI. 16 Debido a su diagnóstico microbiológico inequívoco, la incidencia de ENI se utiliza a menudo como medida de la incidencia de enfermedad neumocócica grave en general. Por término medio, aproximadamente un 75% de los casos de ENI y un 83% de meningitis neumocócica ocurren en menores de 2 años, pero estas cifras de incidencia varían considerablemente, al igual que la distribución de los casos en los grupos de edad inferior a 2 años. Por lo que respecta a la neumonía, entre un 8,7% y un 52,4% de los casos corresponden a lactantes de menos de 6 meses. 16 Las tasas de letalidad de la ENI pueden ser elevadas, alcanzando en los países en desarrollo cifras de hasta un 20% en el caso de la septicemia y un 50% en el caso de la meningitis. La mortalidad es más elevada en los niños más pequeños. Incluso en los países industrializados, la tasa de letalidad global de la bacteriemia neumocócica puede alcanzar el 15% a 20% en los adultos, y el 30% a 40% en los ancianos, pese al tratamiento antibiótico adecuado y los cuidados intensivos. Entre los supervivientes a la meningitis se han observado secuelas neurológicas persistentes, tales como sordera, retraso mental, alteraciones motoras o convulsiones, con una frecuencia de hasta un 58%. 17 Las infecciones neumocócicas del oído medio y la sinusitis son menos graves, pero considerablemente más frecuentes en todo el mundo. La ausencia de lactancia exclusivamente materna, las carencias nutricionales y la contaminación del aire de interiores son factores de riesgo de neumonía, y en particular de neumonía neumocócica, en lactantes y niños pequeños. 18 Aparte de su elevada incidencia en los menores de 2 años, el riesgo de enfermedad neumocócica está aumentado en los mayores de 65 años y en los consumidores de tabaco o alcohol en cantidades excesivas, así como en personas con enfermedades crónicas, tales como cardiopatías, neumopatías o asplenia y otras afecciones inmunodepresoras, entre ellas la infección avanzada por el VIH. La resistencia de los neumococos a los antibióticos más utilizados, como penicilinas, macrólidos, cefalosporinas o trimetoprim-sulfametoxazol, es un problema grave en algunas partes del mundo. Sin embargo, tras la introducción de la inmunización antineumocócica a gran escala se ha observado una disminución de la circulación de cepas farmacorresistentes. 14 El diagnóstico definitivo de infección neumocócica se puede establecer aislando la bacteria en la sangre o en otros lugares normalmente estériles, como el líquido cefalorraquídeo, pero el diagnóstico etiológico es problemático en casos de neumonía neumocócica sin bacteriemia. 16 Russel F et al Global review of the distribution of pneumococcal disease by age and region. SAGE meeting, 8 10 November 2011 ( consultado en marzo de 2012). 17 Goetghebuer T et al. Outcome of meningitis caused by Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae type b in children in The Gambia. Tropical Medicine and International Health, 2000, 5: Global action plan for prevention and control of pneumonia (GAPP). Ginebra, Organización Mundial de la Salud, Disponible en consultado en marzo de 2012

5 Vacunas antineumocócicas Las vacunas se vienen utilizando en la prevención de las enfermedades neumocócicas desde hace más de 30 años. En la actualidad se comercializan dos tipos diferentes de vacunas antineumocócicas: 1) una vacuna polisacarídica tricosavalente (PPV23) que está disponible desde principios de los años ochenta, y 2) dos vacunas conjugadas que están disponibles desde 2009, una decavalente (PCV10) y la otra tridecavalente (PCV13). La vacuna conjugada heptavalente (PCV7) se está retirando gradualmente del mercado. Las vacunas antineumocócicas polisacarídicas tienen una escasa o nula inmunogenia en menores de 2 años y no inducen respuesta anamnésica tras la revacunación en ningún grupo de edad. La expresión «vacuna antineumocócica conjugada» designa las vacunas basadas en el acoplamiento químico de polisacáridos de S. pneumoniae a una proteína transportadora inmunógena que potencia la respuesta de anticuerpos e induce la memoria inmunitaria. Vacuna antineumocócica polisacarídica tricosavalente La PPV23 incluye los serotipos 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F y 33F. Para la inmunización primaria, la PPV23 se administra en una dosis intramuscular o subcutánea única. Normalmente no se recomienda la revacunación de personas inmunológicamente sanas, pero se han practicado una o dos revacunaciones en personas inmunocomprometidas. 13 En algunos países de ingresos medios o altos se recomienda la vacunación con PPV23 en poblaciones con un riesgo demostradamente aumentado de morbilidad y mortalidad por infecciones neumocócicas, entre ellos los mayores de 65 años. La PPV23 también se utiliza para suplementar la respuesta inmunitaria tras la vacunación primaria con una de las PCV (véase más adelante). En los países en desarrollo no se ha hecho del uso de la PPV23 una prioridad. Se han realizado metaanálisis exhaustivos de los estudios sobre la eficacia y la efectividad de la PPV23, entre ellos un metaanálisis encargado por la OMS en 2007y una revisión de los ensayos clínicos controlados y aleatorizados (ECCA). 19, 20 En definitiva, como muestran los metaanálisis, los resultados de los ECCA sobre la PPV23 son compatibles con un efecto protector frente a la ENI y la neumonía por todas las causas en adultos jóvenes con buena salud general y, en menor medida, una protección frente a la ENI en la población de ancianos en general. Dichos ensayos clínicos no han demostrado que la PPV23 sea eficaz frente a la ENI ni a la neumonía por todas las causas en las poblaciones con más riesgo, como los adultos y los niños con afecciones subyacentes que aumentan el riesgo de sufrir enfermedad neumocócica o las personas muy inmunodeprimidas de cualquier edad. 20 La PPV23 se considera segura con respecto tanto a las reacciones inmediatas graves como a las posibles consecuencias adversas a largo plazo. En el documento de posición publicado en 2008 se aporta información detallada sobre la PPV En la posición final que figura en el presente documento también se exponen las conclusiones principales al respecto. Vacunas conjugadas 19 Moberley SA et al. Vaccines for preventing pneumococcal infection in adults. Cochrane Database Systemic Reviews, 2008 (1):CD Huss A et al. Efficacy of pneumococcal vaccination in adults: a meta-analysis. Canadian Medical Association Journal, 2009, 180: Véase el N. o 42, 2008, pp

6 El presente documento de posición se centra en la PCV10 y la PCV13 y en su uso en los niños. Las pruebas que respaldan el uso de las PCV en la inmunización de poblaciones de edad más avanzada y su posible uso en la inmunización de las embarazadas para proteger a los recién nacidos todavía no se consideran suficientes para formular recomendaciones normativas, pero estas cuestiones se seguirán examinando regularmente como parte del proceso de actualización de los documentos de posición. La PCV10 se compone de los polisacáridos capsulares purificados de 10 serotipos: 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23 F. Cada uno está conjugado con una proteína transportadora: proteína D (una proteína de la membrana externa de Haemophilus influenzae no tipificable), toxoide tetánico o toxoide diftérico. La proteína D se utiliza como proteína transportadora de 8 de los 10 serotipos (1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14 y 23 F), mientras que el serotipo 19F se conjuga con el toxoide diftérico, y el serotipo 18C con el toxoide tetánico. La PCV10 tiene como adyuvante el fosfato de aluminio, y la vacuna se presenta en una jeringuilla de dosis única o en viales de 1 o 2 dosis. Los componentes de la jeringuilla contienen látex. El volumen por dosis es de 0,5 ml. Cada dosis contiene 1 µg de polisacárido de los serotipos 1, 5, 6B, 7F, 9V, 14 y 23 F, y 3 µg de los serotipos 4, 18C y 19F. La PCV13 contiene polisacáridos capsulares de los serotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23 F conjugados individualmente con una proteína transportadora diftérica atóxica: el CRM 197 (CRM: material con reactividad cruzada). Una dosis de 0,5 ml de PCV13 contiene aproximadamente 4 µg de polisacárido del serotipo 6B y aproximadamente 2 µg de polisacárido de cada uno de los 12 serotipos restantes. La vacuna contiene fosfato de aluminio como adyuvante. La PCV13 se presenta en 22, 23 jeringuillas precargadas de dosis única que no contienen látex y en viales monodosis. La PCV10 y la PCV13 no contienen conservantes, deben conservarse a una temperatura de 2 a 8 ºC, y no deben congelarse. Una revisión sistemática y metaanálisis de los datos sobre los serotipos causantes de ENI en menores de 5 años durante el periodo , es decir, antes de la introducción nacional de la PCV7, reveló que los serotipos incluidos en la PCV7 eran responsables del 49% o más de las ENI en cada una de las regiones geográficas, aunque había variaciones regionales considerables (intervalo: 49% a 82%); la mayor cobertura de serotipos correspondió a Norteamérica y Europa. La cobertura estimada de los serotipos incluidos en la PCV10 y la PCV13 fue del 70% o más de las ENI en todas las regiones (intervalo: 70% a 84% y 74% a 88%, respectivamente). Indicaciones y administración Aunque los pormenores de las indicaciones autorizadas pueden variar según el país, tanto la PCV10 como la PCV13 están aprobadas para la inmunización activa con el fin de prevenir la enfermedad invasiva, la neumonía y la otitis media aguda causadas por los serotipos de S. pneumoniae presentes en las vacunas en niños de edades comprendidas entre las 6 semanas y los 5 años. Además, la PCV13 está 22, 23 aprobada para prevenir la enfermedad neumocócica en adultos de más de 50 años. Las PCV no están indicadas para tratar la enfermedad neumocócica y es improbable que eviten las infecciones causadas por serogrupos de S. pneumoniae no incluidos en las vacunas. No se han estudiado 22 Food and Drug Administration. Vaccines: approved products. Prevnar 13 (pneumococcal 13-valent conjugate vaccine). Disponible en consultado en marzo de EMA Oct 2011: European public assessment report (EPAR) for PCV10 (First published in May 2009, last updated in October 2011). EMA/562289/2011.

7 las respuestas inmunitarias a las proteínas transportadoras de las PCV: proteína diftérica con reactividad cruzada (PCV13) y toxoides tetánico y diftérico (PCV10). Sin embargo, en un ensayo la PCV10 mostró un efecto protector (35,3%; IC95%: 1,8% a 57,4%) frente a la otitis media por H. influenzae no tipificable, posiblemente atribuible a la proteína transportadora derivada de H. influenzae que contiene la vacuna. 24 Las vacunas se inyectan en el aspecto anterolateral del muslo en los lactantes, y en el músculo deltoides en los grupos de más edad. En el caso de la PCV10 y la PCV13, los fabricantes recomiendan 3 dosis primarias con un intervalo mínimo de 4 semanas entre ellas, más una dosis de refuerzo al menos 6 meses después de la tercera dosis (pauta 3p+1). La primera dosis se puede administrar desde las 6 semanas de vida, y el refuerzo se administrará preferentemente entre los 11 y los 15 meses. Una pauta alternativa consiste en dos dosis primarias con un intervalo de 2 meses, empezando a los 2 meses de edad, seguidas de un refuerzo al menos 6 meses después de la segunda dosis (pauta 2p+1). Los fabricantes también recomiendan que los lactantes de 7 a 11 meses que no hayan sido vacunados con anterioridad reciban dos dosis, la segunda al menos 4 semanas después de la primera, y una tercera en el segundo año de vida. Con la PCV10, los niños no vacunados de 12 meses a 5 años deben recibir dos dosis, con un intervalo de al menos 2 meses entre la primera y la segunda. Con la PCV13, los niños no vacunados de 12 a 24 meses deben recibir dos dosis, y los de 2 a 5 años una dosis única; los adultos de más de 50 años deben recibir una sola dosis. Se han evaluado una serie de pautas extraoficiales que se examinarán más adelante, y algunas de ellas se están utilizando en los programas nacionales de inmunización. Criterios serológicos para evaluar las vacunas antineumocócicas conjugadas Cuando se aprobó la comercialización de la PCV10 y la PCV13 todavía no se disponía de resultados de estudios sobre la eficacia o la efectividad de las vacunas frente a la ENI, la otitis media o la neumonía. Como los ensayos de no inferioridad para comparar estas vacunas con la PCV7 mediante criterios de valoración clínicos necesitarían grandes tamaños muestrales y resultarían prohibitivamente caros, la aprobación de la PCV10 y la PCV13 se basó en ensayos de no inferioridad en los que se utilizaron criterios de valoración serológicos. Estos ensayos demostraron que los perfiles inmunógenos de estas dos últimas vacunas eran similares a los de la PCV7 con respecto a la mayoría de los serotipos que les eran comunes, y favorables con respecto a los serotipos adicionales de la PCV10 y la PCV13. La OMS definió los criterios serológicos de no inferioridad que se deberían utilizar en el análisis primario con respecto a los serotipos comunes a las nuevas vacunas y a la vacuna de comparación ya aprobada. 25 Dichos criterios fueron: a) el porcentaje de sujetos con IgG específica de serotipo 0,35 µg/ml en un ensayo de referencia de la OMS (o un valor liminar alternativo y bien justificado basado en un ensayo específico propio), y b) las razones de las medias geométricas de las concentraciones de IgG específicas de serotipo. Además, en el análisis secundario se recomienda que las comparaciones de los títulos de anticuerpos opsonofagocíticos de los serotipos comunes a las nuevas vacunas y a la vacuna de comparación ya aprobada se centren en las razones de las medias geométricas de los títulos, y no en el título liminar funcional 1:8 utilizado con anterioridad. 24 Prymula R et al. Pneumococcal capsular polysaccharides conjugated to PD for prevention of acute otitis media caused by both Streptococcus pneumoniae and non-typable Haemophilus influenzae: a randomised double-blind efficacy study. Lancet, 2006, 367: Expert committee on biological standardization, Geneva, 19 to 23 October Recommendations to assure the quality, safety and efficacy of pneumococcal conjugate vaccines ( consultado en marzo de 2012).

8 Resultados de la inmunización con PCV En dos revisiones sistemáticas recientes 26, 27 se han evaluado los resultados clínicos e inmunológicos de la vacunación con PCV, utilizando para ello los datos de ensayos clínicos aleatorizados (ECCA) y de estudios observacionales. La mayoría de las pruebas presentadas en esas revisiones hacen referencia a la PCV7 o a las vacunas para investigación PCV9 y PCV11, aunque también se incluyeron los estudios disponibles sobre la PCV10 y la PCV13. En una revisión 26 de identificaron 10 ECCA en los que se utilizaron las pautas 3p+1 o 3p+0 y en los que se notificó al menos un resultado clínico. Los ECCA con la pauta 3p+1 se realizaron en países de ingresos elevados (EE.UU. y Finlandia) con la PCV7, mientras que los ECCA con la pauta 3p+0 se realizaron en países de ingresos bajos o medios (Filipinas, Gambia, Sudáfrica) con las vacunas para investigación PCV9 o PCV11. En otros cinco ECCA se compararon las pautas de puesta al día (preescolares) con la ausencia de inmunización con PCV. En la mayoría de estos cinco ECCA el único resultado clínico notificado fue la otitis media. Con respecto a la ENI por serotipos vacunales, las estimaciones de la eficacia vacunal fueron del 71% (IC95%: 52%-82%; I 2 : 0%; 2 ECCA) con la pauta 3p+0 y del 93% (IC95%: 76%-98%%; I 2 : 0%; 2 ECCA) con la pauta 3p+1 al utilizar los datos por intención de tratar en los ensayos aleatorizados por individuos, y del 86% (IC95%: 40%-97%) en el ensayo aleatorizado por conglomerados (3p+1). Las estimaciones fueron similares en los lactantes infectados y no infectados por el VIH con la pauta 3p+0. Con respecto a la neumonía confirmada radiológicamente (primer episodio), la eficacia vacunal con la pauta 3p+0, utilizando los datos por intención de tratar, fue del 24% (IC95%: 9%-37%; I 2 : 70%; 2 ECCA); la heterogeneidad no se explicó por la inclusión de los niños infectados por el VIH. Con la pauta 3p+1, la eficacia vacunal, utilizando los datos por intención de tratar, fue del 25% (IC95%: 6%-41%; 1 ECCA). Con respecto a la otitis media solo se investigaron las pautas 3p+1 y de puesta al día. Las pautas 3p+1 protegieron frente a la otitis media por neumococos (eficacia vacunal del 46%; IC95%: 10%-55%; I 2 : 17%; 2 ECCA), pero no frente a la otitis media por todas las causas (eficacia vacunal del 6%; IC95%: 4%-9%; I 2 : 0%) en niños sanos (datos por intención de tratar). En general, en los ECCA se notificaron pocas muertes; solo en dos de ellos se notificaron más de 25. En esos dos ECCA, las muertes fueron menos numerosas en los grupos vacunados. En Gambia, la vacunación redujo la mortalidad por todas las causas en un 16% (IC95%: 3%-28%) (datos por protocolo) con la vacuna para investigación PCV9. 9 No hay estudios publicados sobre comparaciones directas de la PCV10 y la PCV13, y hasta ahora solo hay un estudio de efectividad con la PCV13. En Inglaterra y Gales, donde la PCV7 se sustituyó por la PCV13 en abril de 2010, se calculó la efectividad frente a los seis nuevos serotipos de la PCV13. La efectividad de dos dosis en los menores de 1 año fue del 78% (IC95%: 18%-96%), y la de una dosis en los mayores de 1 año fue del 77% (IC95%: 38%-91%). La efectividad vacunal frente a los serotipos 7F y 19A fue del 76% (IC95%: 21%-93%) y 70% (IC95%: 10%-90%), respectivamente, con una dosis o 26 Scott P et al. Comparing pneumococcal conjugate vaccine schedules based on 3 and 2 primary doses: Systematic review and meta-analysis. Vaccine, 2011, 29: Véase también Report12Sept2011_nov11.pdf 27 Conklin L et al. Landscape analysis of pneumococcal conjugate vaccine dosing schedules: A systematic review Sub-report on the 3-dose schedules A Project of the AVI Technical Assistance Consortium (AVI-TAC) Final Report 1.0, 17 October

9 más. La efectividad vacunal frente a los serotipos 1 y 3 fue del 62% y 66%, respectivamente, aunque los intervalos de confianza incluían el cero. Las ENI por serotipos presentes en la PCV13 se redujeron a la mitad durante el periodo de estudio en los menores de 2 años. 28 Pautas óptimas En la actualidad, los países que utilizan las PCV en sus programas de inmunización sistemática eligen 26, 27 con una frecuencia similar las pautas 3p+0, 2p+1 y 3p+1. Las revisiones sistemáticas citadas antes proporcionaron pruebas considerables a favor de la utilización de la pauta 3p+0 (y 3p+1); en los estudios analizados, las dosis se administraron generalmente a las 6, 10 y 14 semanas o a los 2, 4 y 6 meses (más una dosis de refuerzo entre el año y los 2 años con la pauta 3p+1). También están surgiendo datos que respaldan el uso de la pauta alternativa (2p+1), administrando la tercera dosis (la +1) entre los 9 y los 15 meses de edad. Los datos de los estudios observacionales y de las evaluaciones posteriores a la introducción muestran niveles elevados de protección frente a las ENI con esta pauta. 29 En una pauta de dos dosis con la PCV7, el grupo con 2 meses de intervalo entre dosis (vacuna administrada a los 2 y a los 4 meses de edad) presentó mayores niveles de seropositividad 1 mes después de la vacunación que el grupo con 1 mes de intervalo entre dosis (vacunación a los 2 y a los 3 meses de edad). A los 12 meses de edad se observaron resultados similares. 30 Hay algunas pruebas de que la dosis de refuerzo tiene beneficios adicionales con respecto a la inmunogenia, la reducción del estado de portador nasofaríngeo de serotipos vacunales y la prevención de la ENI. Con respecto a algunos serotipos, (por ejemplo, el 6B o el 23F), la pauta 2p+1 puede generar menores concentraciones de anticuerpos que la 3p+0 durante el intervalo entre la última dosis primaria y la dosis de refuerzo. En cambio, la tercera dosis (refuerzo) de la pauta 2p+1 induce mayores concentraciones de anticuerpos que la tercera dosis de la pauta 3p+0. El efecto de refuerzo puede ser importante para la duración de la protección y la efectividad frente a algunos serotipos (por ejemplo, el 1). No obstante, son necesarios más estudios para evaluar estos posibles beneficios de la pauta 2p+1 en los países en desarrollo. Los datos existentes indican que las diferencias relativas a los resultados clínicos de las pautas 3p+0 y 2p+1 pueden ser mínimas en presencia de protección colectiva. Administración conjunta Se ha demostrado que la inmunogenia y reactogenia de las vacunas implicadas no se ve alterada de forma significativa cuando las PCV se administran junto con las vacunas monovalentes o combinadas frente a la difteria, el tétanos y la tos ferina (vacunas acelulares o con células completas), la hepatitis B, la poliomielitis (vacunas inactivada y viva oral), Haemophilus influenzae de tipo b, sarampión, 22, 23 parotiditis, rubéola, varicela, meningococos del serogrupo C (vacuna conjugada) y rotavirus. Duración de la protección En Sudáfrica, los resultados de la vigilancia han revelado que 6,3 años después de la vacunación con una PCV9, su eficacia frente a la ENI seguía siendo significativa (78%; IC95%: 34%-92%). Esto concuerda con los datos sobre la inmunogenia que muestran que la concentración de anticuerpos específicos en niños no infectados por el VIH se mantiene por encima de los niveles que se suponen protectores, en comparación con los controles no infectados por el VIH no vacunados. Los niños infectados por el VIH que habían recibido una PCV9 a las 6, 10 y 14 semanas de edad mostraron 28 Miller E et al. Effectiveness of the new serotypes in the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine. Vaccine, 2011, 29: Fritzell B et al.pneumococcal polysaccharide-protein (CRM197) conjugate vaccines, 7- or 9-valent, in the schedule. Expert Review of Vaccines, 2011,10: Goldblatt D et al. Immunogenicity of a reduced schedule of pneumococcal conjugate vaccine in healthy infants and correlates of protection for serotype 6B in the United Kingdom. The Pediatric Infectious Disease Journal, 2010, 29:

10 algunos signos de reducción de la inmunidad tras un periodo medio de 2,3 años, presentando concentraciones de IgG específica de serotipo inferiores a 0,35 µg/ml; las concentraciones frente a 3 de los 7 serotipos analizados no fueron significativamente diferentes entre los receptores de la vacuna y los controles. 31 Sin embargo, unos 5 años después de la vacunación, estos vacunados mostraron una pérdida parcial de las respuestas anamnésicas a las PCV. 32 Impacto de las PCV en la sustitución de serotipos Una revisión de los datos de vigilancia recopilados en Australia, Canadá, EE.UU., Inglaterra y Gales, y Sudáfrica en el periodo mostró reducciones considerables y rápidas de la ENI causada por serotipos incluidos en las PCV en los grupos destinatarios de la vacunación (menores de 5 años) y en todos los entornos, aunque la magnitud de las reducciones con respecto a los valores anteriores a la vacunación fue variable. La reducción de la ENI también fue evidente en personas de edad superior a la del grupo destinatario de la vacunación, lo cual refleja una protección colectiva. Los aumentos de la ENI causada por serotipos no incluidos en las PCV fueron evidentes en menores de 5 años hospitalizados en algunos entornos y también en algunos grupos de edad de la población no destinataria. Con respecto a la ENI causada por cualquier serotipo, la incidencia disminuyó en los menores de 5 años en todos los entornos, mientras que en los grupos de más edad se observaron disminuciones en algunos entornos, ningún cambio en otros, y un aumento en algunos grupos de edad en un entorno. 33 Algunos factores no relacionados con la vacuna pueden influir en las tasas registradas de enfermedad por serotipos específicos, dificultando así la interpretación de la relación entre la introducción de la PCV y los cambios de serotipos. Entre dichos factores se encuentran la variación de la proporción de aislados serotipificados antes y después de la introducción de la vacuna, los cambios en las prácticas de hemocultivo y los brotes de enfermedad neumocócica. Por consiguiente, hay que ser cautelosos al interpretar los datos de la vigilancia de la enfermedad neumocócica. 33 Seguridad de las PCV El perfil de seguridad favorable de la PCV7 está bien establecido. 34, 35 Varios estudios han revelado que la PCV10 y la PCV13 tienen perfiles de seguridad similares a los de la PCV7 en lactantes y niños pequeños. 36, 37, 38, 39, 40, 41 En un estudio de 4429 lactantes sanos que recibieron la PCV13 administrada 31 Klugman KP et al. A trial of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine in children with and those without HIV infection. New England Journal of Medicine, 2003, 349: Madhi SA et al. Quantitative and qualitative anamnestic immune responses to pneumococcal conjugate vaccine in HIVinfected and HIV-uninfected children 5 years after vaccination. Journal of Infectious Diseases, 2009, 199: Véase el N. o 1, 2012, 87, DeStefano F et al. Safety profile of pneumococcal conjugate vaccines: systematic review of pre- and post-licensure data. Bulletin of the World Health Organization, 2008, 86: Wise RP et al. Postlicensure safety surveillance for 7-valent pneumococcal conjugate vaccine. JAMA: The Journal of the American Medical Association, 2004, 292: Bermal N et al. The 10-valent pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PCV10) coadministered with DTPw-HBV/Hib and poliovirus vaccines: assessment of immunogenicity. The Pediatric Infectious Disease Journal, 2009, 28: S Chevallier B et al. Safety and reactogenicity of the 10-valent pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PHiD-CV) when coadministered with routine childhood vaccines. The Pediatric Infectious Disease Journal, 2009, 28:S Ruiz-Palacios GM et al. Immunogenicity, reactogenicity and safety of the 10-valent pneumococcal nontypeable Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PHiD-CV) in Mexican infants. Human Vaccines, 2011, 7: Grimprel E et al. Immunogenicity and safety of a 13-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV13) when given as a toddler dose to children immunized with PCV7 as infants. Vaccine, 2011, 29: Nunes MC et al. Review on the immunogenicity and safety of PCV-13 in infants and toddlers. Expert Review of Vaccines, 2011, 10: Kieninger DM et al. Safety, tolerability, and immunologic noninferiority of a 13-valent pneumococcal conjugate vaccine compared to a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine given with routine pediatric vaccinations in Germany. Vaccine, 2010, 28:

11 junto con las vacunas pediátricas habituales se registraron reacciones en el lugar de inyección, fiebre, irritabilidad, pérdida de apetito y aumento o disminución del sueño en aproximadamente un 10% de los vacunados. Las reacciones en el lugar de inyección se notificaron con más frecuencia en los niños de más de 12 meses que en los lactantes. La pirexia > 39 ºC se observó en 1/100 a < 1/10 vacunados, los vómitos y la diarrea en 1/1000 a < 1/100, y las reacciones de hipersensibilidad (erupciones cutáneas, edema facial, disnea) y los trastornos del sistema nervioso (convulsiones, episodios de hipotoníahiporreactividad) en 1/ a < 1/ En una revisión de 5 estudios aleatorizados controlados con un total de 4004 vacunados se concluyó que los perfiles de seguridad y reactogenia de la PCV10 y la PCV7 eran del mismo orden cuando se administraron como vacunación primaria y refuerzo junto con otras vacunas pediátricas utilizadas habitualmente. 36 Cuando se considere apropiada la inmunización con una PCV y la PPV23 en una persona inmunodeficiente de edad más de 2 años, la PCV debe administrarse siempre antes para evitar la inducción de hiporreactividad, dejando un intervalo de al menos 2 meses hasta la administración de la PPV23 de refuerzo. Las personas con una inmunorreactividad reducida, sea debido a tratamientos inmunodepresores, a trastornos genéticos, a la infección por el VIH o a otras causas, pueden presentar una respuesta de anticuerpos reducida tras la inmunización activa. Todavía no se dispone de datos sobre la seguridad, eficacia e inmunogenia de estas vacunas en personas con un riesgo aumentado de infecciones por neumococos (por ejemplo, drepanocitosis, disfunción esplénica congénita o adquirida, infección por el VIH, cáncer o síndrome nefrótico). Aunque no hay información sobre la seguridad de la PCV10 y la PCV13 durante el embarazo humano, los estudios realizados en animales no indican que las PCV tengan efectos tóxicos directos o indirectos 22, 23 en la función reproductiva. La PCV10 y la PCV13 están contraindicadas en personas con hipersensibilidad conocida a los principios activos, a los excipientes o a cualquiera de las proteínas transportadoras. Como ocurre con otras vacunas, la administración de PCV debe aplazarse en personas con enfermedades febriles agudas. No obstante, la presencia de infecciones menores, como los resfriados, no debe llevar al aplazamiento de la vacunación. Costoefectividad En una revisión reciente 42 se compararon instrumentos del dominio público para la toma de decisiones sobre las PCV en relación con las directrices de la OMS acerca de las evaluaciones económicas de los programas de inmunización. 43 Las comparaciones de los resultados se basaron en una serie normalizada de parámetros y supuestos. El costo de las vacunas (precio de la dosis y número de dosis), su eficacia y la epidemiología de los criterios fundamentales de valoración de la eficacia (por ejemplo, la incidencia de la neumonía o la distribución de los serotipos causantes de la neumonía) fueron parámetros con gran influencia en los modelos comparados. En una revisión de 15 análisis económicos de las PCV publicados entre 2002 y 2006 se encontró una gran diversidad de premisas (por ejemplo, los parámetros de la eficacia de la vacuna o las tasas de incidencia de la enfermedad invasiva y no invasiva), hecho que se debió principalmente a las 42 Chaiyakunapruk N et al. Cost effectiveness of pediatric pneumococcal conjugate vaccines: a comparative assessment of decision-making tools. BMC Medicine, 2011, 9: Guidelines for estimating costs of introducing new vaccines into the national immunization system. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, Disponible en consultado en marzo de 2012.

12 variaciones locales de los datos y las opiniones. 44 En consecuencia, los resultados fueron muy variables, desde ahorros netos totales hasta un costo de más de por AVAC ganado. El costo del programa de vacunación (determinado por el precio por dosis y la pauta: 4 o 3 dosis, o menos) y el probable impacto en la inmunidad colectiva tienen una gran influencia, aunque raramente se han explorado en esos estudios publicados. Los autores concluyeron que si el impacto neto a largo plazo (determinado por una mezcla de efectos relacionados con la inmunidad colectiva, la sustitución de serotipos, la resistencia a los antibióticos y la reactividad cruzada) siguiera siendo beneficioso y si una pauta de 3 dosis confiriera una protección casi equivalente a la de una pauta de 4 dosis, la costoefectividad de los programas de vacunación que utilizaran la PCV7 (disponible entonces) podrían considerarse atrayentes en los países desarrollados. Posición de la OMS Las PCV disponibles en la actualidad son seguras y eficaces, y el aumento del número de serotipos presentes en estas vacunas, en comparación con la primera que se aprobó, la PCV7, representa un importante progreso en la lucha contra la morbilidad y la mortalidad de las infecciones por 45, 46 neumococos, en particular desde la perspectiva de los países en desarrollo. La OMS recomienda la inclusión de las PCV en los programas de inmunización infantil de todo el mundo. En particular, los países con una alta mortalidad infantil (es decir, una tasa de mortalidad de los menores de 5 años > 50 muertes/1000 nacimientos) deberían conceder gran prioridad a la introducción de estas PCV con múltiples componentes. El uso de las vacunas antineumocócicas debe ser complementario del uso de otras medidas de control de la neumonía, como el tratamiento adecuado de los casos, el fomento de la lactancia exclusivamente materna durante los primeros 6 meses de vida o la reducción de los factores de riesgo conocidos, como los contaminantes del aire de interiores y el humo del tabaco. 18 La planificación del uso nacional de las vacunas antineumocócicas debe tener en cuenta las estimaciones locales o regionales de la carga de morbilidad, la distribución de edades de los casos y la distribución de los serotipos de neumococos en los diferentes grupos de edad. La PCV10 y la PCV13 tienen perfiles de seguridad y eficacia similares en relación con los serotipos que contienen. La elección de la PCV depende de factores tales como los serotipos vacunales en comparación con los serotipos prevalentes localmente en los grupos destinatarios, el suministro de la vacuna o las consideraciones relacionadas con la costoefectividad. Cuando se inicie la inmunización primaria con una de estas vacunas, se recomienda que las demás dosis administradas sean del mismo producto. Todavía no se ha documentado que la PCV10 y la PCV13 sean intercambiables. Sin embargo, cuando no sea posible completar la serie con el mismo tipo de vacuna, debe utilizarse la otra PCV. Con respecto a la administración de PCV a los lactantes, la OMS recomienda tres dosis primarias (pauta 3p+0) o, como alternativa, dos dosis primarias más un refuerzo (pauta 2p+1). 47 Al elegir entre las pautas 44 Beutels P et al. Convincing or confusing? Economic evaluations of childhood pneumococcal conjugate vaccination a review ( ). Vaccine, 2007, 25: Grading of scientific evidence Table I (evidence of protection). Disponible en 46 Grading of scientific evidence Table II (evidence of safety). Disponible en 47 Grading of scientific evidence Table III (choice of schedule). Disponible en

13 3p+0 y 2p+1 los países deben tener en cuenta los factores locales pertinentes, tales como la epidemiología de la enfermedad neumocócica, la cobertura probable y la puntualidad de las dosis de vacuna. Si la incidencia de la enfermedad es máxima en lactantes pequeños (edad < 32 semanas), la pauta 2p+1 puede no ofrecer una protección individual óptima frente a algunos serotipos (por ejemplo, el 6B y el 23F), en comparación con la pauta 3p+0, especialmente en ausencia de protección colectiva. Por otra parte, la tercera dosis (refuerzo) de la pauta 2p+1 induce mayores concentraciones de anticuerpos que la tercera dosis de la pauta 3p+0. Esto puede ser importante para la duración de la protección o la efectividad frente a algunos serotipos. La magnitud de la protección colectiva tras la aplicación de un programa de inmunización con PCV dependerá de la estrategia de inmunización, de la cobertura lograda, del grado de reducción del estado de portador de los serotipos vacunales entre los vacunados y sus contactos, de la proporción de neumonías causadas por los serotipos vacunales y de la composición de la población. Si se utiliza la pauta 3p+0, la vacunación se puede iniciar desde las 6 semanas de edad, con un intervalo de 4 a 8 semanas entre las dosis, que se administrarán a las 6, 10 y 14 semanas o a los 2, 4 y 6 meses, dependiendo de la conveniencia para el programa. Si se elige la pauta 2p+1, las dosis primarias deben administrarse desde las 6 semanas de edad, preferiblemente con un intervalo entre ellas de 8 semanas o más en los niños más pequeños, y de 4 a 8 semanas o más en los lactantes de edad 7 meses. La dosis de refuerzo debe administrarse entre los 9 y los 15 meses de edad. Los niños que no se hayan vacunado con anterioridad o no se hayan vacunado completamente y se estén recuperando de una ENI deben vacunarse con los regímenes recomendados apropiados para su edad. Los lactantes infectados por el VIH y los recién nacidos prematuros que hayan recibido sus tres dosis primarias antes de los 12 meses de edad pueden beneficiarse de una dosis de refuerzo en el segundo año de vida. En caso de interrupción, la pauta de vacunación debe reanudarse sin repetir la dosis anterior. La inclusión de la vacunación de puesta al día en la fase de introducción acelerará la protección colectiva y, por consiguiente, el impacto de las PCV en la enfermedad y el estado de portador. Se puede maximizar la protección en el momento de la introducción de la PCV10 o la PCV13 administrando dos dosis de puesta al día con un intervalo de al menos 2 meses a los niños no vacunados de 12 a 24 meses y a los niños de 2 a 5 años que estén en riesgo de sufrir infecciones por neumococos. Inyectándolas en un lugar diferente, las PCV se pueden administrar junto con cualquier otra vacuna de los programas de inmunización de los lactantes. Se considera que las PCV son seguras en todos los grupos destinatarios de la vacunación, entre ellos los inmunodeprimidos. En la actualidad no está aprobado su uso en grupos de edad que incluyan a las mujeres en edad fecunda. Aunque teóricamente hay muy pocas probabilidades de que sean nocivas, no hay información sobre la seguridad de la PCV10 y la PCV13 en el embarazo. Exceptuando las raras reacciones anafilácticas que se pueden producir tras la administración de cualquier medicamento, no hay contraindicaciones para el uso de estas vacunas. No obstante, en caso de infección con fiebre > 39 ºC es aconsejable diferir la vacunación hasta que la infección se haya resuelto. Es necesario obtener más datos en diferentes entornos epidemiológicos acerca de las repercusiones de la vacunación a gran escala con PCV en mayores de 50 años, con el fin de establecer la prioridad relativa de los programas de inmunización en ese grupo de edad. No obstante, dados los efectos documentados de protección colectiva en los adultos tras la inmunización sistemática de los lactantes con PCV7, normalmente se debería conceder más prioridad a la introducción y al mantenimiento de una elevada cobertura de los lactantes con las PCV.

14 En entornos con escasos recursos, en los que hay muchas prioridades sanitarias en competencia, no hay pruebas para respaldar la inmunización sistemática de los ancianos y de las poblaciones de alto riesgo con la PPV23. Debido asimismo a las escasas pruebas de su beneficio, en esos entornos tampoco se recomienda la vacunación sistemática con PPV23 de los adultos infectados por el VIH. En los países en los que la PPV23 no se administra sistemáticamente a las poblaciones de alto riesgo no hay datos suficientes para recomendar la introducción de esta vacuna con el fin de reducir la morbilidad y la mortalidad asociadas a la gripe. 48 El personal sanitario y los viajeros no corren un riesgo más elevado de enfermedad neumocócica grave. La OMS recomienda un seguimiento cuidadoso del impacto epidemiológico de las PCV como parte de la vigilancia centinela sistemática. La sustitución de serotipos no debería ser un impedimento a la introducción de las PCV: los aumentos de la ENI por serotipos no vacunales observados con el uso de PCV7 probablemente sean mitigados por el uso de PCV con una cobertura de serotipos más amplia. Al interpretar las observaciones sobre las tasas cambiantes de ENI por tipos no vacunales hay que tener en cuenta el contexto más amplio de las tasas generales de ENI, la variabilidad de las observaciones sobre la epidemiología de los neumococos en diferentes lugares y a lo largo del tiempo, las diferencias con respecto a los métodos de vigilancia y a los factores ambientales, así como todas las explicaciones posibles del aumento de la enfermedad neumocócica por tipos no vacunales, y no únicamente el uso de las PCV. Se debería realizar una vigilancia de gran calidad en algunos países seleccionados y en poblaciones definidas que representen los diferentes perfiles epidemiológicos existentes en el mundo. La vigilancia de la enfermedad debería empezar al menos 2 años antes de la introducción de las PCV y proseguir al menos durante los 5 años siguientes a la introducción. No obstante, la inexistencia de una vigilancia basada en la población no debería ser un impedimento a la introducción de las PCV. 48 Grading of scientific evidence, PPV23 Grading tables 1 7 (