A.Nubiola. Unitat d Endocrinologia i Nutrició. 11ºCurso FIPEC, 27 y 28 de Noviembre de Barcelona

Transcripción

1 Agonistas de los receptores GLP-1: Hacia un control metabólico global A.Nubiola. Unitat d Endocrinologia i Nutrició Fundació Hospital Universitari it i de L Esperit Sant. Sta Coloma de Gramenet. Barcelona 11ºCurso FIPEC, 27 y 28 de Noviembre de Barcelona

2 iabetes Mellitus de tipo 2 :? Fenotipar Fisiopatología Comorbilidades Tratamiento

3 ational Survey,Denmark Phenotypes in type 2 diabetes. BecK-Nielsen.EASD/2013

4 . Phenotypes in type 2 diabetes. BecK-Nielsen.EASD/2013

5 Phenotypes in type 2 diabetes. BecK-Nielsen.EASD/2013

6 M tipo 2: subtipos DM2 clásica: Insulinresistente + insulinopénia relativa IMC 30,5 DM2 insulinopénica Insulinsensibilitat correcta + absoluta insulinopénia IMC 26,9 DM2 hiperinsulinémicai i Insulinresisténcia severa+ hiperinsulinémia IMC 33,5 (80-90% DM2 (Sobrepeso/obesidad) Phenotypes in type 2 diabetes, based on a National Survey Beck-Nielsen, Denmark. Bardelona,EASD,2013

7 NSULINA: ANABOLISM MO + INSULINA Hepatoesteatosis IDL, LDL, VLDL IGF-1 Retención Na Via adrenérgica Renina-Angiot Obesidad Musculación Dislipémia aterogénica HTA Neoplasias Fisiología, 2º Medic

8 iperinsulinemia como factor de riesgo ardiovascular Promueve factores clásicos Obesidad HTA Dislipémia aterogénica Promueve factores no clásicos IGF-1 (factor de crecimiento endotelial) LDL pequeñas y densas (+ aterogénicas) Procoagulante (PAI ) Factores de inflamación ió arterial * Circ J Jan;68(1): Nutr Metab Cardiovasc Dis Nov;18(9): *JM Fdez-Real and W.Ricart.Endocrine Reviews2003(24):

9 iabetes Mellitus 2/Sdm me Metabólico Que tratar principalmente? Hiperglucémia Microangiopatía (30%, si debut DM2 < 60a) Retinopatía, Nefropatía, Polineuropatíaa Hiperinsulinemia Macroangiopatía IAM, AVC isquémico, Arteriopatía obliterante) 50%, presentan ateromatosis ya en el diagnóstico DM 75% Causa de Muerte Reaven G. Insulin resistance and coronary heart disease in nondia individuals. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32(8):1754-9

10 iagnòstico de hiper rinsulinemia /IR Clamp euglicémico/hiperinsulinémico Test de Matsuda Test de HOMA-IR (>3-4) FPG(mmol/L) x FPI (mu/l) /22,5 + científico Insulina basal > 75% Síndrome metabólico (NCEP/ATPIII) Tgcd/HDL-Col: >3.0 IMC >30 +práctico DeFronzo.Am J Cardiol2011:108(Suppl):3B-2

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13 M2: Buscando el fá rmaco ideal Seguridad Bien tolerado Efecto duradero en reducción de glucémia (HbA1 glicada) Reducción ponderal Reducción de insulinoresistencia / hiperinsulinemia compensadora No hipoglucemias Reducción de co-morbilidades Reducción de riesgo cardiovascular Barato (coste-efectividad)

14 Diabetes Mellitus 2: Tratamiento Hiperinsulinemia DM2/Sobrepeso/Obeso Acarbosa/Miglitol Metformina Pioglitazona Glifozinas Incretinas IDPP4 arglp-1 Glinídas Sulfonilureas Insulina Dieta hipoglucídica Ejercicio Hipoinsulinemia DM2/ Normopeso/Bajo peso

15 NCRETINAS: Bases Hormonas GI: Incretinas GLP-11 GIP Rápida inactivación DPP4 IDPP4 y arglp1 Insulin secretion in response to intrajejunal and intravenous administr of glucose. Based on McIntyre et al. Lancet 1964; 2:

16 ardiovascular biology of the ncretin system. ssher JR, Drucker DJ ndocr Rev Apr;33(2): doi: /er Epub 2012 Feb 8.

17 Incretinas: (arg LP-1 / I DPP4) Estimulan la Saciedad (arglp-1) Enlentecen el vaciado gástrico (arglp-1)..nauseas Reducción de glucemia pp reduc cción de hiperinsulinemia pp Reducen la actividad de Glucagón Reducen la producción hepática de glucosa Menor glucémia basal y pp. Reducción de HbA1 glicada Secreción de Insulina selectiva, glucosa a-dependiente dependiente. Menor fracaso secundario Menor riesgo de hipoglucemia Regeneración de cel. Beta (?) REDUCCION PONDERAL (arglp-1) Van Genugten RE et al. Diabetes Obes Metab.2013;15:

18 Incretinas:(arGL LP-1 / I DPP4) Pacientes insulinoresistentes, con glucémias basales y postprandiales elevadas, habitualme ente con sobrepeso /obesidad Ventajas IDPP4: Via oral Ventajas arglp-1: REDUCCION POND DERAL Reducción de hiperinsulinemia basal y postprandial Beneficios adicionales en comorbilida ades asociadas Asociadas a Metformina /Pioglitazonaa Asociados a dieta hipoglucídica* *M.Ferrer, A.Nubiola Girona, 12 Congrés ACD:(Id_3)

19 a familia de las tera pias basadas n incretinas Terapias basadas en incretinas Agonistas del receptor GLP-1 Inhibidores de la DPP-4, por ejemplo, sitagliptina, saxagliptina Vildagliptina Linagliptina Análogos del GLP-1 humano, por ejemplo: liraglutida Terapias basadas en exend inas, por ejemplo: exenatida, lixixenatida DPP-4: Dipeptidilpeptidasa-4

20 Agonistas de los receptores GLP-1: Liraglutida Derivado acetilado de GLP-1 1. Homología 97% Resistente a DPP4. Vida media de 13h. Administración sbc, diaria. Puede asociarse a cualquier ADO e insulina Eficacia >5000 pacientes ( 6 estudios LEADS*) Reducción de hiperglucemia Reducción de insulinoresis stencia (HOMA-IR)** Reducción ponderal Control global de los factores de riesgo cardiovascular **Kim SH and ReavenG. Diabetes Care 2013 *Liraglutide Effect and Action in Diabetes Lancet 2009;373:473-81

21 LEAD program: effect of liraglutide on HbA1c Baseline A1c % LEAD-3 LEAD-2 LEAD-1 Monotherapy MET SU combination combination LEAD-4 LEAD-5 MET+TZD TZD MET+SU combination combination LEAD-6 MET±SU combination Change in A1 c(%) ** *** *** *** * *** *** *** Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Glimepiride Rosiglitazone Placebo Glargine Exenatide *p<0.05, **p<0.01, ***p vs. active comparator Marre. Diabetic Med 2009;26; (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84 90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373: (LEAD-3); Zinman.Diabetes Care 2009; 32: (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52: (LEAD-5); Buse. Lancet 2009; 374:39 47 (LEAD-6).

22 Effect of liraglutide on FPG and PPG Effect of liraglutide on FPG (before 2 weeks) Change in mean PPG over 3 meals 180 Liraglutide 1.8 mg+met+su Insulin glargine+met+su Mono LEAD-3 MET combi LEAD-2 SU combi LEAD-1 MET +TZD combi LEAD-4 MET +SU combi LEAD FPG (mg/dl L) /L) PPG reduc ction (mmol 1 2 LEAD Time (week) 3 Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Marre. Diabetic Med 2009;26; (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84 90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373: (LEAD-3); Zinman.Diabetes Care 2009; 32: (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52: (LEAD-5).

23 Minor hypoglycemic episodes with liraglutide in combination with metformin 1.4 Min nor hypos pe er patient pe er yea ar Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Placebo Glimepiride Minor hypoglycemic events are at the placebo level (LEAD-2, above) There is a small but increased risk of minor hypoglycemia when combined with SUs (0.51 and 0.47 events per patient per year for liraglutide 1.2 mg and 1.8 mg vs and 0.17 events per patient per year for rosiglitazone and placebo; LEAD-1) Liraglutide 0.6 mg treatment arm data not shown Nauck. Diabetes Care 2009;32:84 90 (LEAD-2); Marre. Diabetic Med 2009;26: (LEAD-1).

24 Effect of liraglutide on systolic blood pressure when used to treat T2D 1 Monotherapy LEAD-3 MET combination LEAD-2 SU combination MET+TZD LEAD-1 combination LEAD-4 MET+SU combination LEAD- 5 MET±SU combination LEAD-6 Chan nge in SBP (mmhg) * -2.8 * -2.3 * ** *** Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg -6.7 *** Glimepiride Rosiglitazone Placebo Glargine Exenatide All subjects. ***p , **p<0.001, *p<0.05 vs. comparator Marre. Diabetic Med 2009;26; (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84 90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009; 373: (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009;32: (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52: (LEAD-5); Buse. Lancet 2009;374:39 47 (LEAD-6).

25 Change in body weight over time: 2-year completers t (kg) ody weight ange in bo Cha Change in b ody weight (kg) Observed mean±2se, no imputation for missing values Garber et al. Diabetes Obes Metab 2011;13: (LEAD-3 ext).

26 Higher baseline BMI associated with greater weight loss with liraglutide Weight loss was shown to depend significantly on baseline BMI category only when liraglutide 1.2 mg and 1.8 mg were analysed together (p=0.04) Observed mean % weight change from baseline to week 26, by baseline BMI ca ategory. Pooled data from ITT population, LOCF BMI, body mass index; ITT, intent to treat; LOCF, last observation carried forward Niswender et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:42 54

27 Effect of liraglutid e on lipids Total cholesterol LDL cholesterol *** ) Chang ge from base eline (mg/dl ** ** *** * ** *p<0.05, **p<0.01, ***p vs. liraglutide 1.8 mg Pratley. presented at 91 st Annual Meeting ENDO 2009, Washington DC.

28 Composite endpoint: HbA 1c <7.0%, no weight gain and no hypoglycemia Liraglutide Liraglutide Exenatide Sitagliptin SU TZD Insulin glargine Placebo 1.8 mg 1.2 mg (n=225) (n=1513) (n=1077) (n=186) (n= 210) (n=447) (n=226) (n=505) *p< vs. liraglutide 1.8 mg; **p<0.001 vs. liraglutide 1.8 mg; ***p< vs. liraglutide 1.2 mg SU, sulfonylurea; TZD, thiazolidinedione Zinman et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:77 82

29 Table 1. The effects of GLP-1 on major organ systems. Sivaraman S C et al. British Journal of Diabetes & Vascular Disease 2013;

30 arglp-1: Limitacion nes Via de administración subcutánea Coste Efectos adversos gastrointestinales (e en relación directa al enlentecimiento del vaciado gástrico) Dificultad para predecir el perfil de paciente que obtendrá una buena respuesta glucémica y ponderal Falta de experiencia sobre su seguridad a largo plazo Pancreatitis, Neoplasia pancreática?*. *European Medicines Agency, EASD, ADA,IDF: avalan el t

31 arglp-1: Fenotipo de elección Tratamiento de elección en pacientes con DM2 insuficientemente controlados con monoterapia (habitualmente metformina) e IMC>30, especialmente si cumplen criterios de síndrome metabólico (NCEP/ATPIII). El ejercicio i aeróbico y la dieta son fundamentales para obtener y mantener una mayor reducción ponderal. En este sentido, la dieta hipoglucídica ha mostrado mayor eficacia, mejorando la tolerabilidad del fármaco. A.Nubiola. Av.Diabetol.2012;28(6):

32 arglp-1 :Controlg global La DM2 es una enfermedad de alto riesgo cardiovascular. Además de la hiperglucemia, muchos pacientes tienen obesidad, hipertensión arterial, dislipidemia y otros factores de riesgo de aterosclerosis, asociados a la hiperins sulinemia la enfermedad cardiovascular es la causa mas frecuente de muerte en estos pacientes. El tratamiento con arglp-1 resulta de especial interés al ofrecer beneficios adicionales al descenso de hiperglucemia, tales como reducción ponderal, mejoría del patrón lipídico y reducción de la presión arterial.

33 .sin olvidar DIETA/EJERCICIO

34 uchas gracias por su atención