DIABETES. Punto Farmacológico Página 1. Diabetes. Sumario

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2 DIABETES Sumario Introducción Definición Epidemiología Etiología Complicaciones o Agudas o Crónicas Tratamiento o mellitusdetipo1(dm1) o mellitusdetipo2(dm2) Medicamentosqueaumentanlasensibilidadalainsulina Medicamentosqueaumentanlasecreción/liberacióndeinsulinaendógena Medicamentosquereducenlaabsorcióndigestivadeglucosa GuíasclínicasenDM2 o mellitusgestacional(dmg) o Prevencióndelascomplicacionesdeladiabetes Neuropatíaperiférica Nefropatíadiabética Retinopatíadiabética Riesgocardiovascular TratamientoantidiabéticoyenfermedaddeAlzheimer Elpapeldelfarmacéutico o Dispensación o Seguimientofarmacoterapéutico Punto Farmacológico Página 1

3 INTRODUCCIÓN Conelfindedaraconocerlascausas,lossíntomas,eltratamientoylascomplicaciones asociadas a la diabetes, la Federación Internacional de (FID) y la Organización MundialdelaSalud(OMS)instauraronen1991elDíaMundialdela,comorespuesta alalarmanteaumentodeloscasosdediabetesenelmundo.en2007,nacionesunidascelebró porprimeravezestedíatraslaaprobacióndelaresoluciónendiciembrede2006,loque convirtióalyaexistentedíamundialdelaenundíaoficialdelasaluddelaonu. Segúnlosorganizadores,elDíaMundialdelanosrecuerdaquelaincidenciadeesta graveafecciónsehallaenaumentoycontinuaráestatendenciaanoserqueemprendamos accionesdesdeahoraparapreveniresteenormecrecimiento.eldíamundialdelase celebracadaañoel14denoviembre.seescogióestafechaporserelaniversariodefrederick Banting,quien,juntoconCharlesBest,concibiólaideaquelesconduciríaaldescubrimientode lainsulina,enoctubrede1921. En concreto, el eslogan elegido para la campaña de este año 2013 es : protejamosnuestrofuturo ypretende inspirareinvolucraralascomunidadeslocalespara promocionarydiseminarmensajessimplesdeeducaciónyprevención.desdeniveleslocales hasta la escala mundial, la campaña pretende reforzar la idea de que una multitud de pequeñasysimplesaccionespuedelogargrandesresultadosparalaspersonascondiabetesy aquellosenriesgo. DEFINICIÓN La diabetes mellitus (DM) comprende un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadasporlapersistenciadehiperglucemia(niveleselevadosdeglucosaensangre),y aparececomoconsecuenciadedefectosenlasecrecióny/oenlaaccióndelainsulina.la hiperglucemia crónica se asocia con lesiones a largo plazo en diversos órganos, particularmenteenojos,riñón,nervios,piel,vasossanguíneosycorazón. Elvalornormaldelaglucemiatrasunayunode8hesde70a110mg/dL,porloquelos valoresqueseencuentranentre110y125mg/dlseconsiderancomoestadosprediabéticos (alteracióndelaglucosaenayunasoglucosabasalalterada;aligualquevaloresentre mg/dl,alas2horasdelasobrecargaoraldeglucosa,esdecir,alteracióndelatoleranciaala glucosaointoleranciaalaglucosa).enestosestados,sibienelriesgomicroangiopáticoes igualaldelindividuosanonormoglucémico,elriesgocardiovascularesmayory,coneltiempo, existelaposibilidaddeconversiónadiabetesmellitusdetipo2(escalada,2013).endefinitiva, Punto Farmacológico Página 2

4 loscriteriosparaeldiagnósticodediabetesmellitussonlossiguientes:nivelesdeglucemiaen ayunas 126mg/dL(7,0mmol/L),o 200mg/dL(11,1mmol/L)alas2horasdurantela realizacióndeuntestdetoleranciaoralalaglucosa,osíntomasdehiperglucemia(poliuria, polidipsia o pérdida inexplicada de peso) junto con una determinación casual (cualquier momentodeldíasintenerencuentaelperiododetiempodespuésdelaúltimacomida)de glucemia 200mg/dL(11,1mmol/L),oporcentajesdehemoglobinaglucosiladaA 1c (HbA 1c ) superioresal6,5%. Básicamente,ladiabetessedesdoblaenlossiguientestipos: mellitusdetipo1(dm1),deetiologíaautoinmune,traumáticaoidiopática. Enestetipodediabeteshayunapérdidacompletaomayoritariadelascélulasque produceninsulinaenelpáncreas. mellitusdetipo2(dm2),dondehayunacombinacióndelaresistenciaal efectodelainsulinaenlostejidos,conunasobreproduccióninicialdeésta(aunque insuficienteparacubrirlasmayoresnecesidadesderivadasdelaresistencia);conel pasodeltiempo,laproduccióndeinsulinapuededisminuiranteelfallodelpáncreas pormantenerlasobreproducción.eslaformamáscomúndediabetes,hastaelpunto dequesuponeentornoal90%detodosloscasosdediabetesenlaunióneuropea. mellitusgestacional(dmg),inducidaporeldesarrollodelembarazo.una hiperglucemiapersistenteduranteelembarazoaumentalasprobabilidadesdequeel bebénazcaprematuro,presenteunpesoanómalo(pordefectooporexceso),otenga hipoglucemiauotrosproblemasdesaludalnacer(dismorfogénesis);asimismo,puede aumentarelriesgodeabortoespontáneoodemuertefetal.noobstante,lasmujeres condiabetespuedentenerbebéscompletamentesanos,siemprequesecontrolensu glucemiaantesyduranteelembarazo.silohacen,elriesgodedefectosdenacimiento es prácticamente el mismo que en los bebés nacidos de mujeres que no tienen diabetes. Otrostiposespecíficos,generalmenteasociadosadefectosgenéticosqueafectanala función de las células beta pancreáticas, o la acción de la insulina, asociada a alteraciones del páncreas exocrino, a endocrinopatías, a infecciones, a síndromes genéticos,oinducidaporfármacos. EPIDEMIOLOGÍA SegúnlaFundaciónparala,ladiabetesesunodelosmayoresdesafíosdelasalud yeldesarrollodelsigloxxi.actualmentehay371millonesdepersonasquevivencondiabetes y de espera que 500 millones de personas vivan con diabetes en En España, la FederacióndeDiabéticosEspañolesestimaladiabetesafectaa pacientes,alosque sehaquesumarunmillónmásquedesconocepadecerlayquepodríanserdiagnosticados mediantesencillosanálisisrutinarios(fede,2013).elporcentajedeafectadoscreceun5por Punto Farmacológico Página 3

5 cientoanual,siendocanariasymurcialascomunidadesespañolasconmayorproporciónde diabéticos. Ladiabetesdetipo2(DM2)sehaconvertidoenunodelosproblemassanitariosmás gravesdenuestrotiempo.porotrolado,resultaalarmanteelaumentodelaprevalenciadela DM2enniñosyadolescentes,probablementeporelaumentodelsobrepeso,estimándoseen queenestasedadeslaprevalenciadelosnuevoscasosesdel45%.porotroladopareceque tansoloun3040%delosdiabéticosentratamientoconsigueelcontrolmetabólico,loque hacequelamorbimortalidadseadetresacuatrovecesmayorenlospacientescondm2que enlapoblaciónengeneral. delmetabolismoglucídicoenespaña,concluyendoquecasiel30%delapoblaciónespañola teníaalgunaalteraciónmetabólicarelacionadaconlosglúcidos(hidratosdecarbono).en concreto,laprevalenciaglobaldeladiabetesmellitusajustadaporedadysexofuede13,8% (IC 95% 12,8a14,7%),deloscualesaproximadamentelamitaddesconocíasudiabetes(6.0%; IC 95% 5,4a6.7%).Latasasdeprevalenciaajustadosporsexocorrespondientesalaalteración delaglucemiaenayunaserandel3,4%(ic 95% 2,9a4,0%),lasdeintoleranciaalaglucosaeran del9,2%(ic 95% 8,2a10,2%),ylacombinacióndeambasdel2,2%(IC 95% 1,7a2,7%).La prevalenciadeladiabetesylaregulacióndelaglucosaaumentasignificativamenteconlaedad (p<0,0001),yesmayorenhombresqueenmujeres(p<0,001).engeneral,enlamayoríade lospaíseseuropeos,laprevalenciadeladiabetesydeintoleranciaalaglucosaesmoderadao baja(<10%enpersonasmenoresde60añosy10a20%enpersonasde60a80años). sitúanlaprevalenciatotaldeladm2enel12%(delosqueel3,9%eradesconocidaparalos pacientes). Adicionalmente, se detecta una prevalencia de obesidad del 28,2%, de hipertensiónarterialdel41,2%,desíndromemetabólicodel20,8%ydesedentarismodel 50,3%.Enestesentido,enrelaciónalarelaciónentreladiabetestipo2yelrestodefactores deriesgo,elestudioconfirmólaasociaciónentediabetes,obesidadehipertensiónarterial (ambasduplicanelriesgodediabetes);eldeterminantepapeldelniveldeestudios,tantopara el riesgo de ser obeso (no tener estudios cuadruplica el riesgo frente a tener estudios universitarios),comodiabéticoohipertenso(notenerestudiosduplicaelriesgoenambos casos);laimportanciadelaactividadfísica(laspersonasquenohacenejercicioensutiempo libretienenun50%másdeposibilidadesdeserobesas,ylaspersonasobesasycondiabetes hacen la mitad de ejercicio que las personas delgadas o sin diabetes). Finalmente, es destacable la existencia de una proporción significativa de personas con diabetes que desconocíanserlo(casiel4%delapoblación). Entreel25%delasmujeresembarazadasdesarrollanciertaformatemporaldediabetes conocidacomodiabetesgestacional.enestadosunidos,ocurreentrelasmujereshispanas coneldobledefrecuenciaqueentrelasmujeresnohispanas.elhabertenidodiabetes gestacionalaumentaconsiderablementeelriesgodepadecerdm2mástardeenlavida.las Punto Farmacológico Página 4

6 mujeresconexcesodepesoepocoactivassonquienespresentanlamayorprobabilidadde tenerdiabetesmásadelante. ETIOLOGÍA La diabetes mellitus de tipo 1 (DM1) es causada por la destrucción debida, mayoritariamente,aunataqueautoinmuneoalaextirpación delascélulaspancreáticas, siendoportantolareservainsulínicanulaoescasa;mientrasqueladm2sedebeadiversos gradosderesistenciaalaaccióndelainsulina,aunasecrecióninsuficientedeésta,oaambas circunstancias al mismo tiempo; también es frecuente en este tipo de diabetes una sobreproducciónhepáticadeglucosa. LaresistenciaalainsulinaesuncomponentefundamentaldelaDM2,porlaqueestá alteradoelbalanceentrelasecrecióndeinsulinaporlascélulasylaacciónperiféricadela insulinaentejidosperiféricos.muchosobesosinicialmentetieneninsulinorresistenciayno desarrollandm2;sinembargo,coneltiempo,lasalteracionesenlasecrecióndeinsulinapor lascélulasdeterminaránsuaparición.enladm2pareceexistirundefectoprogramadodela secrecióndeinsulina;enestesentido,caberecordarquefisiológicamentehayunaproducción constantedeinsulinaalolargode24horas insulinabasal queestáacompañadaporpicos bruscos de mayor producción para cubrir las necesidades metabólicas derivadas de la digestióndelascomidas. En el caso de la diabetes mellitus gestacional (DMG), el origen está en el efecto hiperglucemianteintrínsecoquepresentanlosestrógenosy,especialmente,laprogesterona, quepuedenprovocarunincrementodelasdemandasdeinsulina,alasqueelpáncreaspodría noresponderadecuadamente;porotrolado,debeconsiderarseelincrementodepesoque experimentanlasmujeresduranteelembarazo,loquedeterminaquelacantidaddeinsulina producida pueda llegar a ser insuficiente, especialmente si la mujer presenta algunos antecedentespersonalesogenéticos(familiares)favorecedores. La hiperglucemia permanente es la responsable principal de las complicaciones más comunes de la diabetes a largo plazo: retinopatía, nefropatía y neuropatía, debido fundamentalmenteaquelasalgunasdelasproteínaspresentesenlasangreyenelinteriorde las células sufren un proceso de glucosilación; es decir, la progresiva incorporación de moléculasdeglucosasobrelaestructurapeptídica.estaglucosilaciónalteralascaracterísticas físicasyquímicasdedichasproteínasy,endefinitiva,suactividadbiológica.laconsecuenciaes eldeterioroacumuladodealgunasfuncionesfisiológicas,especialmenterelacionadasconel mantenimientodelahomeostasisinternayconlosvasossanguíneos,muyespecialmentelos depequeñocalibreyenparticularloscapilares;dehecho,deahíderivanlabuenpartedelas complicacionesalargoplazodeladm. Punto Farmacológico Página 5

7 Adicionalmente, un estado de hiperglucemia prolongado conduce a la activación y/o sobreutilizacióndevíasmetabólicasalternativasparalaglucolisisquedanlugarametabolitos queacabanporacumularseprovocandodiversasalteraciones;ésteeselcasodelaneuropatía diabética, asociada a un deterioro de la capa mielínica de las conducciones nerviosas periféricas. El nivel de glucosilación de la hemoglobina, es decir, la proporción de hemoglobina glucosilada(hba 1c )seconsideraelmejormarcadorbiológicodelosriesgoscrónicosasociados a la diabetes y, de hecho, hay datos robustos que demuestran que la disminución del porcentajedehemoglobinaglucosiladamejoraelpronósticodelospacientesdiabéticosy disminuyeelriesgoasufrirenfermedadesmicroymacrovasculares. COMPLICACIONES Lapersistenciacrónicadehiperglucemiaes,comohaquedadodicho,laprincipalcausade losproblemasmásrelevantesdesaludasociadosatodaslasformasdediabetes.aunque existencuadrosdecarácteragudo,comolacetoacidosisdiabéticaoelsíndromediabético hiperosmolarhiperglucémico,lamayorpartedelascomplicacionesgravesdeladiabetestiene uncarácteracumulativoysemanifiestangeneralmentealargoplazo,trasmásdeunadécada desdeeliniciodelaenfermedad Complicacionesagudas Lacetoacidosisdiabéticasepresentacuandoelcuerponopuedeusarlaglucosacomo fuente de energía, debido a que no hay insulina o ésta es insuficiente, utilizando como alternativaloslípidoscumuladosenlagrasadelosdiversostejidos(enespecial,deladiposo). Lacetosis lageneracióndederivadosdetipocetónico,quedanunpeculiaroloralalientoya laorina esproducidaporelmetabolismodedichoslípidos;muchosdeestosderivadosse transformanenloscorrespondientesácidosorgánicos,provocandolaacidificacióndelentorno y, en particular, de la sangre; de ahí el término de cetoacidosis. La glucemia se eleva generalmente por encima de los 300 mg/dl, debido a que el hígado produce glucosa gluconeogénesis para tratar de combatir el problema pero, dado que no hay insulina suficienteoéstaesincapazdeactuarnormalmente,laglucosanopuedesercaptadaporla mayoríadelascélulas. LacetoacidosisdiabéticaesfrecuentementeelprimersignodeunaDM1,aunquetambién puedeocurrirenpacientesdiagnosticados,ypuededesencadenarsepordiversosmotivos, talescomounainfección,unalesión,unaenfermedadmetabólica,unaoperaciónquirúrgicao simplementeporpasarporaltoalgunasdosisdeinsulina.lospacientescondm2también pueden desarrollar cetoacidosis, pero es bastante menos frecuente y generalmente se desencadenaporunaenfermedadgrave.enestesentido,enestadosunidos,loshispanosylos afroamericanossonmáspropensosapresentarcetoacidosiscomocomplicacióndeladiabetes tipo2. Punto Farmacológico Página 6

8 Entre los síntomas más característicos de cetoacidosis pueden citarse respiración acelerada(taquipnea)yprofunda,sequedadenlabocaylapiel,enrojecimientodelacara,olor del aliento a frutas (acetona), náuseas, vómitos y dolor de estómago. El objetivo del tratamientoescorregirelaltoniveldeglucosaenlasangreconinsulinayreponerloslíquidos perdidosatravésdelamicciónyelvómito;enlamayoríadelasveces,esnecesarioacudiral hospital.laacidosispuedesergraveeinclusoprovocarlamuerte,especialmenteenancianos yenlaspersonasqueentranencomacuandoeltratamientoseharetrasado(westerberg, 2013). Porsuparte,eldenominadosíndromediabéticohiperosmolarhiperglucémicoesuna complicacióndeladm2queimplicanivelesextremadamentealtosdeglucemia,perosinla presenciadecetonas.ademásconcurreunadeshidrataciónextremay,confrecuencia,una disminuciónolapérdidadelaconsciencia(coma).sepuedepresentarenaquellospacientes quenohansidodiagnosticadosaúnoenpacientesmalcontroladosypuedesercausadapor infecciones,crisiscardiovascularesagudas(infartodemiocardio,accidentecerebrovascular, etc.)omedicamentosquedisminuyenlatoleranciaalaglucosaoaumentanlapérdidade líquidos(diuréticos). Losriñonesnormalmentecompensanlosaltosnivelesdeglucemiapermitiendoqueparte delexcesodeglucosasalgadelcuerpoatravésdelaorina,perosinoseingiereunasuficiente cantidaddelíquidososeconsumenbebidasazucaradas,estaeliminaciónquedadrásticamente limitada, con lo que la glucemia puede alcanzar valores muy altos y la sangre se hace hiperosmolar,loqueprovocaqueelaguasedesplacealtorrentesanguíneo,desplazándoladel restodelostejidosyórganos,inclusodelcerebro.estoúltimoes,precisamente,elprincipal responsable de los síntomas más característicos: coma, confusión, convulsiones, fiebre, aumentodelasedydelamicciónurinaria(estoúltimo,aliniciodelsíndrome),letargo, náuseas,debilidadypérdidadepeso.estossíntomaspuedenevolucionarduranteunperiodo dedíasodesemanas. El objetivo del tratamiento es corregir la deshidratación, lo cual mejorará la presión arterial,ladiuresisylacirculación;asimismo,sedebenadministrarinsulina,fluidosypotasio porvíaiv.pesealtratamiento,latasademortalidadconestaafecciónllegahastael40% (Buse,2011) Complicacionescrónicas Lascomplicacionestardíasocrónicasaparecentrasvariosañosoinclusodécadasde hiperglucemiainadecuadamentecontrolada.laconcentracióndeglucosaestáaumentadaen prácticamente todas las células, a excepción de donde existe una captación de glucosa mediada por la insulina (sobre todo en el músculo), produciéndose un aumento de la glucosilaciónydelaactividaddeotrasvíasmetabólicas,quepuedesercausadaporlas complicaciones.comoyahaquedadodicho,laglucosilaciónextradelasproteínasalterasus característicasfísicasyquímicas,ycomoconsecuenciaseproduceeldeterioroacumuladode algunas funciones biológicas, especialmente relacionadas con el mantenimiento de la homeostasisinternayconlosvasossanguíneos,muyespecialmentelosdepequeñocalibrey Punto Farmacológico Página 7

9 enparticularloscapilares;dehecho,deahíderivanlabuenpartedelascomplicacionesalargo plazodeladiabetesmellitus. Prácticamentedosdecadatresadultoscondiabetespresentanhipertensión.Tantola diabetescomolahipertensiónaumentanelriesgocardiovascular,laneuropatía,lanefropatíay laretinopatía.porotrolado,unaenfermedadmicrovascularcomolaaterosclerosispuede producirsíntomasdearteriopatíacoronaria,claudicación,erosióndelapieleinfecciones. Aunque la hiperglucemia puede acelerar la aterosclerosis, los muchos años de hiperinsulinemiaqueprecedenalaaparicióndeladiabetes(conresistenciaalainsulina)enla DM2puedenrepresentarelprincipalpapeliniciador.Siguesiendofrecuentelaamputaciónde unmiembroinferiorporvasculopatíaperiféricagrave,claudicaciónintermitenteygangrena. Dehecho,laDM2eslaprincipalcausadeamputacionesdepiesypiernas,unriesgoque aumentaenmayoresde65años,personasdeetniaafroamericana,conantecedentesprevios deamputaciónoenaquellasquehanperdidosensibilidadenlospiesopiernas(consecuencia de la neuropatía, que mencionaremos a continuación) o presentan una mala circulación sanguíneaenpiesypiernas. Lasúlcerasdelospiesylosproblemasarticularessoncausasimportantesdedeteriorode la calidad de vida en los pacientes con DM. La principal causa predisponente es la polineuropatíadiabética,unadecuyasprincipalesmanifestaciones,ladenervaciónsensitiva, dificultalapercepcióndelostraumatismosporcausastancomunescomounoszapatosmal ajustadosolapresenciadepiedrecillasensuinterior.lasalteracionesdelasensibilidad propioceptivaconducenaunmodoanormaldesoportarelpesoyavecesaldesarrollode deformacionesarticularesadaptativas,comolasarticulacionesdecharcot.lasllagasoúlceras cutáneasenlospiesypiernasdediabéticoscicatrizanlentamenteysinosetratan,pueden infectarsegravementeyobligararealizaraamputaciones. Lapolineuropatíadiabéticasepresentafrecuentementecomounapolineuropatíadistal (afectandoalasextremidades),simétrica,preferentementedecaráctersensitivoqueprovoca pérdidadelasensibilidad(sensacióndeanestesialocal)queseinicianysuelencaracterizarse porunadistribuciónen calcetinesyguantes,alafectarcomúnmenteamanosypies.puede causartambiénentumecimiento,hormigueosyparestesiasenlasextremidadesy,conmenor frecuencia,dolorehiperestesiaintensaydebilitante,conreducciónoinclusoaboliciónde algunosreflejosfisiológicos.aproximadamentelamitaddelosdiabéticosdesarrollandaño neurológico,aunquelamayoríadelasveceslossíntomasnosuelencomenzarhastalos10a20 añosdespuésdeldiagnóstico. Entre las diferentes formas de neuropatía de origen diabético, las mononeuropatías dolorosasyagudasqueafectanalosparescranealesiii,ivyvi,asícomoaotrosnervios,como elfemoral,puedenevolucionarencuestióndesemanasomeses,presentándoseconmayor frecuencia en los diabéticos de edad avanzada. Por su parte, la neuropatía del sistema autónomo puede causar hipotensión postural, trastornos de la sudación, impotencia y eyaculaciónretrógradaenlosvarones,deteriorodelafunciónvesical,retardodelvaciamiento Punto Farmacológico Página 8

10 gástrico(avecesconunsíndromeposgastrectomía),disfunciónesofágica,estreñimientoo diarrea,ydiarreanocturna. Lagastroparesia literalmente,parálisisdelestómago esuntrastornoporelcualno existemotilidadgástricaoéstaesanómala;laconsecuenciaesqueelestómagonoescapazde desmenuzarlosalimentosnipropulsarloshaciaelintestinodelgadoenformaadecuaday,en definitiva,elprocesodedigestiónquedaafectado.ladiabetesesunadelascausasmás comunesdegastroparesia. Lasúlcerasenlospiesconstituyenunodelosmotivosmásfrecuentesdehospitalización delospacientesdiabéticosypuedentardarsemanasoinclusovariosmesesencurar.el problemafundamentalestáenlaneuropatía,queprovocaquedichasúlcerasseanamenudo indolorasenlosdiabéticos,motivoporelcualpasandesapercibidasyprogresanhastaestratos profundosdelapiel,provocandoinfeccionesgravesydestruccióndeltejido,quepuedellegar aafectaralhuesoy,endeterminadoscasos,obligaralaamputacióndelaextremidad. Tantolasmujerescomoloshombresquetienendiabetespuedendesarrollarproblemas sexualesdebidoalosdañosdelosnerviosyvasossanguíneospequeños.larespuestadel cuerpoalosestímulossexualesestágobernadaporlasseñalesnerviosasautónomasque aumentanelflujosanguíneohacialosgenitalesyhacenqueeltejidodelosmúsculoslisosse relaje;portanto,eldañodeestosnerviosautónomospuedealterarlafunciónnormal.por otrolado,lareducciónenelflujosanguíneodebidoaldañoenlosvasossanguíneostambién contribuyealadisfunciónsexual. Los hombres con diabetes tienen de dos a tres veces más probabilidades de tener disfuncióneréctilqueaquellosquenotienendiabetesy,además,padecerlade10a15años antes.tantoesasí,queladisfuncióneréctilpuedeserunaseñaltempranadeladiabetes, sobretodoenhombresde45añosomenos.otrotrastornosexualmasculinorelativamente frecuenteendiabéticoseslaeyaculaciónretrógrada,enlacualparteotodoelsemenfluye hacialavejigaenvezdesalirporlapuntadelpenedurantelaeyaculación,debidoaun deficientefuncionamientodelosesfínteres. Asimismo, se estima que un 2030% de las mujeres con DM1 sufren de problemas sexuales,porcentajequellegaal4050%enelcasodeladm2.losproblemasmáscomunes consistenenlubricaciónvaginaldisminuida(sequedadvaginal),relaciónsexualdolorosao incómoda(dispareunia),deseoyrespuestasexualdisminuidosoausentes.elorigendeestos problemasenlasmujerescondiabetesincluyeeldañoneurológicoyladisminucióndeflujo sanguíneoalostejidosgenitalesyvaginales. Los problemas urológicos que afectan a hombres y mujeres con diabetes incluyen problemasvesicaleseinfeccionesdelasvíasurinarias.másdelamitaddelasmujeresy hombrescondiabetestienendisfunciónvesicaldebidoaldañodelosnerviosquecontrolanla funcióndelavejiga,conelcorrespondienteimpactosobresucalidaddevida.losproblemas de la vejiga comunes en hombres y mujeres con diabetes incluyen la vejiga hiperactiva Punto Farmacológico Página 9

11 (frecuencia:orinarmásdeochovecesaldíaodosomásvecesenlanoche;urgencia:ganas repentinaseintensasdeorinarinmediatamente;incontinencia: goteodeorinadespuésde haberfinalizadolamicción), el control inadecuado de los músculos del esfínter(pueden aflojarseypermitirelgoteodeorinaopermanecercerradoscuandolapersonatratade orinar),retencióndeorina(puedeacumularselaorinaylapresióncrecientepuededañarlos riñonesysilaorinapermanecedemasiadotiempoenelcuerposepuededesarrollaruna infecciónenlosriñonesolavejiga;tambiénpuedehaberincontinenciaporrebosamiento: goteodeorinacuandolavejigaestállenaynosevacíaporcompleto). Ladiabetespuededañarlosojos,alterandolospequeñosvasossanguíneosdelaretina, dandolugaraloqueseconocecomoretinopatíadiabética;ladiabetestambiénaumentael riesgodepadecerotrosproblemasoculares,comoglaucoma,cataratas,edemamaculary desprendimientoderetina.dehecho,laretinopatíadiabéticaeslacausaprincipaldeceguera enlaspersonasantesdelajubilación.tantoladm1comoladm2estánimplicadasenesta manifestación. Aunque el antecedente de una retinopatía simple no altera la visión de manera importante, puede evolucionar a edema macular o a una retinopatía proliferativa con desprendimientoohemorragiadelaretina,quepuedencausarceguera.alrededordeun85% deltotaldediabéticosdesarrollanconeltiempoalgúngradoderetinopatía. Enpersonascondiabetes,lasnefronasaumentandetamañoylentamente,coneltiempo, vandeteriorandosufunciónalpermitirelpasodelaalbúminaydeotrasproteínassanguíneas a la orina.la nefropatía diabética aparece aproximadamente en la tercera parte de los pacientescondm1(especialmentesisonfumadoresysiladm1empezóantesdelos20años de edad) y en un porcentaje menor de pacientes con DM2. Las personas de origen afroamericano,hispanooamerindiosonmáspropensasapresentardañorenal. En los pacientes con DM1 la tasa de filtración glomerular (TFG) puede aumentar inicialmenteconlahiperglucemia.trasunos5añosdepadecerunadm1puedepresentarse una albuminuria clínicamente detectable (300 mg/l), lo que anuncia una disminución progresivadelatfgconunaaltaprobabilidaddedesarrollarunanefropatíadefaseterminal enperiodoquepuedeoscilarentrelos3ylos20años,conunvalormedianode10.la albuminuriaessustancialmentemayorenlospacientescondm1ehipertensión.lanefropatía diabéticasueleserasintomáticahastaquesedesarrollalanefropatíaenfaseterminal,pero puedeoriginarunsíndromenefrótico. Cuandolahiperglucemianosecontrola,losnivelesaltosdeglucosaenlasalivaayudana que se multipliquen los gérmenes en la boca, incrementando el desarrollo de la placa bacteriana responsable de caries y enfermedades en las encías (gingivitis); por tanto, la gingivitispuedeocurrirconmásfrecuencia,sermásgraveytardarmástiempoensanarenlos pacientesdiabéticos.asuvez,lagingivitispuededificultarelcontroldelaglucemia;dehecho, sehaobservadoquesisetratalagingivitis,esmásfácilcontrolarlaglucemia.esimportante tener en cuenta que fumar empeora los problemas de la boca. Además aumenta la Punto Farmacológico Página 10

12 probabilidaddepadecergingivitiseinfeccionesporhongosenlaboca,asícomodecáncerde labocaodelagarganta.porello,seconsideraqueeltabaquismoyladiabetessonunamezcla peligrosa, dado que fumar eleva el riesgo de que desarrollen muchos de los problemas causadosporladiabetes. Laspersonasmayoresquetienendiabetestienencasitresvecesmásprobabilidadesde morir con complicaciones de la gripe y la neumonía. El motivo para estar en que la glucosilación de proteínas que caracteriza un estado persistente de hiperglucemia no controladatambiénpuedeafectarsignificativamentealfuncionamientodelsistemainmune. Porestemotivo,lospacientesdiabéticos,particularmentesisonmayoresde65años,deberían recibirunavacunaciónantigripalanualmentey,posiblementeparalamayoríaellos,unadosis devacunaantineumocócicapuedeproporcionarprotecciónsuficienteparatodalavida. ExisteunarelaciónentrelaDM1yladensidadóseabaja,posiblementedebidoaqueel déficitdeinsulinapuedelimitarelcrecimientoylarobustezdeloshuesos.porotrolado,la aparicióndeladm1sueleocurrirnormalmenteaunaedadtemprana,cuandolamasaósea aúnsigueaumentando.enresumen,esposiblequelospacientescondm1nologrenlamisma masaósea,fuerzaydensidadmáximadeloshuesosquehubieranpodidoalcanzarsino tuvierandiabetes,pudiendoconduciraunaosteoporosis.asimismo,algunaspersonascon DM1tambiéntienenlaenfermedadcelíaca,queseasociaconunamasaóseareducida.Los datosepidemiológicossugierenquelasmujerescondm1puedentenerunmayorriesgode fracturas,yaquelosproblemasdevisión(retinopatía)ydañonervioso(neuropatía)asociados conladiabetessehanrelacionadoconunmayorriesgodecaídasyfracturas;asimismo,la hipoglucemiainducidaporalgunostratamientosantidiabéticos,tambiénpuedencontribuira lascaídas. Unaumentoenelpesocorporalpodríareducirteóricamenteelriesgodedesarrollar osteoporosis.dadoqueelexcesodepesoescomúnenlaspersonascondm2,durantemucho tiemposecreyóqueesospacientesestabanprotegidoscontralaosteoporosis.sinembargo,a pesardequeladensidadóseaesmayorenlaspersonasdm2,tambiéntienenunriesgo aumentadodefracturas,posiblemente comoocurreconladm1 debidoalmayornúmero decaídasacausadelaneuropatíaylaretinopatía;además,elestilodevidasedentarioquees comúnenmuchaspersonascondm2tambiéninterfiereconlasaluddeloshuesos.las estrategiasparaprevenirytratarlaosteoporosisenlaspersonascondiabetessonlasmismas queparalaspersonassindiabetes. TRATAMIENTO Teniendoencuentatodoloanterior,elobjetivogeneraldeltratamientodeladiabetes mellitusconsisteenlaconsecucióndeunbuencontrolmetabólicodelaglucemia,conelfinde Punto Farmacológico Página 11

13 evitaroretrasarlaaparicióndelascomplicacionesagudasycrónicas,tantoenpacientescon DM1comoconDM2.Noobstante,sielcontrolestrictodelaglucemiaserealizaenpacientes conunadiabetesmuyevolucionada,concomplicacionesavanzadasoconpatologíasasociadas graves,nosolonoseconsigueunamayorprevencióncardiovascular,sinoquelamortalidad puedeinclusoaumentar. Porconsiguiente,elprimerobjetivodelaterapiaantidiabéticaesalcanzarymantenerlas cifrasestablesdeglucemiatanpróximascomoseaposiblealrangodelosnodiabéticos. Asimismo,elcontroldelapresiónarterialydelalipemiasonfactoresfundamentalesenla reduccióndelriesgocardiovascular,hastaelpuntodequepequeñoslogrosenestosobjetivos tienenunarepercusiónimportanteenlamorbilidadymortalidadcardiovascular.encualquier casoelprincipalmarcadorbiológicoquepermiteestablecerunarelaciónconlaevolucióndela enfermedadeslatasa(%)dehemoglobinaglucosiladaohemoglobinaa1c(hba 1c ).Eneste sentido,lasrecomendacionesterapéuticasactualesdefinenlossiguientesobjetivos: ConseguirunvalordeHbA 1c inferioral7%hademostradoreducirlascomplicaciones microvascularesdeladiabetes.además,esimportanteconseguiresteobjetivopronto traseldiagnosticodediabetes,puestoquetambiénseasociaaunareducciónalargo plazodeeventosmacrovasculares;esdecir,unbuencontroltempranodelaglucemia tieneefectosañosdespués( memoriametabólica ). Se puede establecer un objetivo más ambicioso (HbA 1c < 6,5%) para determinados pacientes,sisepuedeconseguirsinprovocarhipoglucemiassignificativasuotrosefectos adversosdeltratamiento.lospacientesmásapropiadosseríanaquellosconunaduración corta de la enfermedad, edad menor de 70 años, ausencia de complicaciones microvascularessignificativas,largaexpectativadevidaysinenfermedadcardiovascular significativa. Porotraparte,tambiénhaypacientesenlosquesedeberíanestablecerobjetivosmenos ambiciosos (HbA1c< 7,5%), particularmente aquellos con historia de hipoglucemias graves,expectativadevidalimitada,complicacionesmicroomacrovascularesavanzadas, comorbilidadimportante,yaquellosconunalargaduracióndesudiabetesenlosquees difícilalcanzarelobjetivogeneralapesardeunaadecuadaeducacióndiabetológica,un adecuadoprogramademonitorizaciónglucémicayelusodedosiseficacesdemúltiples antidiabéticos,incluyendolainsulina. Nopuedeolvidarsequelahiperglucemiaesunfactorderiesgocardiovascularmásenel pacientecondiabetes,yqueexistenotrosfactoresderiesgoasociados,comodislipemia, hipertensión, obesidad o tabaquismo. Estos van a condicionar, en gran parte, la posible aparición de complicaciones y la supervivencia del paciente. Por ello, se recomienda explícitamente el control de estos factores complementarios de riesgo, ya que esta aproximaciónterapéuticahademostradosermuyeficaz.enparticular,laimportanciadel controldelpesocorporalenlospacientescondiabetesdetipo2oconsíndromemetabólico estásiendocadavezmásresaltada(garber,2012),porlosefectosdeletéreosqueproducela obesidad y el sobrepeso sobre el propio control metabólico y las complicaciones cardiovasculares. Punto Farmacológico Página 12

14 1.3. mellitusdetipo1(dm1) LaDM1requierelaadministraciónexógenadeinsulinaparacompensarsudeficiencia. Paraellosecuentaconunaampliavariedaddemedicamentosconinsulinaquepermiten múltiplespautasposológicasperfectamenteadaptablesalascondicionesycircunstanciasde cadapacientes.lasinsulinasdeorigenbovinooporcinohandesaparecidoprácticamentedel mercado,desplazadasporinsulinashumanasobtenidasporingenieríagenética.todoslos preparadosactualessondeltipomonocomponente,esdecir,hansidosometidasaunproceso deultrapurificaciónparaeliminartodotipodeproteínasextrañas.portantolaúnicadiferencia dignadesertenidaenconsideraciónentreinsulinasesladuracióndeacción. Dadalagranrapidezdedestruccióndelainsulinafisiológica,quetieneunasemivida plasmáticainferioranueveminutos,esnecesarioutilizarsistemasparaprolongarlaacción cuandoseadministraexógenamente.paraello,serecurreapreparadosinyectablesporvía subcutánea, que liberan lentamente insulina desde el punto de inyección. El primer procedimiento para prolongar la acción es unir la insulina humana a otras proteínas; actualmentesoloseutilizaexclusivamentelaprotaminaparaestefin.muchomáscomúnha sido el desarrollo de análogos insulínicos, en los que, mediante técnicas químicas de sustitucióndedeterminadosaminoácidosolaunióndelainsulinahumanaaunácidograso (comoelácidomirístico,enlainsulinadetemir),sehanconseguidoanálogosdeinsulinabasal deacciónlentaqueproporcionanuniniciodeacciónmáslentoaunqueconmayorduraciónde acción;otras,encambio,presentanuniniciorápidodelaacción,manteniéndoladurante periodosbrevesointermedios.lamoléculadelainsulinahumanaestáformadapordos cadenaspeptídicas(ayb)unidasporunpuentedisulfuro(ss)entresendosaminoácidos cisteínadedichascadenas(delaposición21enlaaala19enlab);lacadenaacontiene21 aminoácidos,mientrasquelabcontiene30. Losanálogosinsulínicossesuelenclasificardeacuerdoconladuracióndelaacciónen rápidos,intermediosylentos.elcuadroirecogelasinsulinascomercializadasenespaña, clasificadassegúnestecriterioeincluyendolosprincipalesparámetrosfarmacocinéticos.es importanterecordarquetodaslasinsulinasretardadasseaplicanexclusivamenteporvía subcutánea. Sólo las insulinas no retardadas son susceptibles de administrarse intravenosamente,siemprequeesténexplícitamenteformuladasparaestavía. Losanálogosinsulínicosdeacciónrápida(insulinasglulisina,lisproyaspart)presentan prácticamentelamismapotenciaquelainsulinahumana(regular),perotienenunosefectos másrápidosymenosduraderos.elmotivoesquelasvariacionesmolecularesintroducidas hacenqueestasformasdeinsulinatenganmenostendenciaquelanaturalaformaragregados (agrupando seis moléculas: hexámeros) en solución. Como los hexámeros tienen que disgregarseantesdequelainsulinapuedaserutilizadafisiológicamente,elresultadopráctico esqueestasinsulinassintéticastienenuncomienzomásrápidoyunaduracióndeacciónmás brevequelainsulinasolublenormal.estotieneinterésdentrodelosesquemasactualesde controlestrictodeglucemia. Punto Farmacológico Página 13

15 RÁPIDA INTERMEDIA LENTA TIPO Insulina glulisina Insulina lispro Normal (solubleo regular) Insulina Aspart Insulina NPH 1 (isofánica) Insulina Lispro Protamina (NPL 2 ) Insulina detemir Insulina glargina CUADROI.TIPOSDEINSULINA EFECTO(horas) COMIENZO MÁXIMO DURACIÓN COMENTARIOS 15min 55min 1,55 Productodeintercambiardeposiciónlosaminoácidos3y29dela cadenab(ácidoglutámicoylisina). 15min 0,51,2 25 Productodeintercambiardeposiciónlosaminoácidos28y29dela cadenab(prolinaylisina). 30min EslaúnicaquepuedeadministrarsecasonecesarioporvíaIV.Los parámetros farmacocinéticos de las columnas precedentes corresponden,comotodaslasdemás,alavíasc. 1020min Productodelasustitucióndelaminoácidoprolina,presenteenla posición28delacadenab,porácidoaspártico. 11,5h Insulinahumanaretardadaporadicióndeprotaminaypequeñas cantidades de zinc. Lleva también mezclada una pequeña proporcióndeinsulinanormal. 12h PerfildeacciónmuysimilaraldelainsulinaNPH.Comolasmezclas prefabricadasdeinsulinalisproconnphplanteabanproblemasde estabilidad, se ha estado investigando hasta conseguir este preparado,elanálogonpl,deacciónintermedia,quealmezclarse conlalispro,ultrarrápida,permitemezclasprefabricadas. 2dosis diarias 1dosis diaria Meseta 68h Meseta 518h Contieneunácidograso,elácidomirístico,queseuneareceptores presentesenlaalbúminadeformareversibleloquelentificasu absorciónyprolongasuacción Análogo de la insulina humana, que sustituye la prolina de la posición21delacadenaaporlisina,yañadealfinaldelacadenab (posición30)dosrestosdearginina.formamicroprecipitadosaph fisiológicoquetrassuadministraciónsubcutánealiberanlentay continuamenteinsulina,facilitandolaposología. Adicionalmentealasinsulinasdescritasanteriormente,existenenelmercadomezclas preparadasdeinsulinarápidaconintermedia,conelpropósitodeobtenerunmedicamentode comienzorápidoylargaduración.estospreparados,llamadosinsulinasbifásicas,seadaptan bienporotrapartealoscriteriosmodernosdedosificacióndeinsulinas.lasinsulinasconzinc seprestanpeoraestascombinacionesporqueelzincresidualtiendearetrasarlaaccióndela insulinanormal. El método más corriente de administración de las insulinas es mediante jeringuillas especiales graduadas en unidades de insulina. Han alcanzado aceptación los aparatos inyectoresenformadeplumaestilográfica,quefacilitanlosregímenesdevariasinyeccionesal día.existentambiénjeringasprecargadascapacesdedosificarconprecisiónenincrementos de2uiyútilesparavariasaplicaciones(cambiandolaaguja).lasinsulinasespañolaspara administraciónporjeringuillaestánestandarizadasaladosisde100ui/mlenvialesde10ml. Loscartuchosparainyectoresybombasdeinfusióntienenunaconcentraciónde100UI/mly elvolumenestáajustadoalascaracterísticastécnicasdelaparato. 1 El acrónimo NPH significa Neutral Protamine Hagedorn 2 El acrónimo NPL significa Neutral Protamine Lispro Punto Farmacológico Página 14

16 LasbombasdeinfusiónadministrandeformacontinuaunadosisbasaldeinsulinavíaSC, suplementadapordosisextraantesdelascomidas.estánmenosdifundidasyrequierenuna elevadamotivaciónporpartedelpaciente.selesadscribeconunciertoaumentodela frecuenciadeepisodiosdecetoacidosis,talvezrelacionadosconfallosdefuncionamiento. La difusión de la idea de que el control estricto de la glucemia puede prevenir las complicaciones a largo plazo de la diabetes ha consolidado la tendencia a usar pautas posológicasorientadasaajustarlomásestrechamenteposiblelaadministracióndeinsulinaa lasvariacionesdiurnasdelaglucemia,loqueimplicaregímenesdevariasinyeccionesdiariasy controldeglucemiaporelpropioenfermo.enestesentido,laspautasmásutilizadasenla actualidadson: Dosdosis(antesdeldesayunoyporlatarde),deunamezcladeinsulinaintermediae insulinarápida.lapopularidaddeesterégimenexplicaladifusióndelospreparadosde insulinasbifásicas. Una dosis diaria de insulina de acción prolongada (por la mañana o por la noche, sustituidaavecesporunadosisdeinsulinaintermediaalacostarse)ytresinyeccionesde insulinarápidaaldíaantesdelasprincipalescomidas.esterégimennecesitapacientes motivados,perotienelaventajadepermitirhorariosdecomidasmásflexibles mellitusdetipo2(dm2) Según el Documento de consenso promovido por la Sociedad Española de (Menéndez, 2010), una vez instaurados los cambios en el estilo de vida, el objetivo del tratamientofarmacológicodeladm2esconseguiruncontrolmetabólicooptimizadoconla máxima seguridad posible, debiéndose plantear como objetivo más ambicioso el de una HbA 1c <6,5%enlasprimerasfasesdelaenfermedadyelmáspragmáticodel<7,5%enfases másavanzadasoconriesgodehipoglucemias. El tratamiento se divide en varios escalones terapéuticos. En el primero, y si la hiperglucemianoesexcesiva(hba 1c :6,58,5%),lametforminaeselfármacodeelección.Sólo encasosdeintoleranciaocontraindicaciónserecomiendausarotrosfármacosalternativos.si lahiperglucemiaeselevada(hba 1c >8,5%),eltratamientoinicialdeberealizarsedeentrada convariosfármacosoralesencombinaciónobieniniciarelusodeinsulina.elsegundoescalón consisteenlaadicióndeunsegundofármacodeacciónsinérgica,paraloquesedisponede diversas opciones que deben individualizarse en función de las características de cada paciente.finalmente,eltercerescalónimplicalaintroduccióndeinsulinabasalcomoopción preferentefrentealatripleterapiaoral,quesereservarásóloparaloscasosderesistenciaala insulinización.endefinitiva,eltratamientofarmacológicoactualdeladm2puederesumirse comosigue: Aporteexógenodeinsulinaoanálogosinsulínicos. Aumentodelasensibilidadalainsulinaendógena: o Biguanidas. o Tiazolidindionas Punto Farmacológico Página 15

17 Aumentodelasecreción/liberacióndeinsulinaendógena: o Sulfonilureas o Metiglinidasyanálogos o Incretinomiméticos ArGLP1:AnálogosresistentesdelGLP1(péptidoanálogoalglucagón 1) idpp4:inhibidoresdeladipeptidilpeptidasa4(dpp4) Reduccióndelaabsorcióndigestivadeglucosa: o Inhibidoresdelasglucosidasas. o Fibravegetalyderivados Medicamentos que aumentan la sensibilidad a la insulinaendógena Biguanidas Elmododeaccióndelasbiguanidasnoesbienconocido.Talvezelmecanismoprincipal residaenelincrementodelacaptaciónperiféricadelaglucosaalhaceraumentarelnúmero dereceptorestisularesdeinsulina,perosehanpropuestootrosmecanismoscomplementarios comolareduccióndelaabsorciónoraldeglúcidos,elaumentodelacaptaciónmuscularde glucosaylareduccióndelagluconeogénesishepática.elúnico 3 representantedelgrupoque permanececomercializadoenespañaeslametformina.entresusventajasdestacaquenose asociaacuadrosdehipoglucemia,noincrementaelpesodelospacientesytieneunaenorme experienciadeuso;encontraestásubajatolerabilidaddigestivayunamplioconjuntode criteriosdeexclusión: Antecedentesdeacidosisláctica Insuficienciarenal(creatininaplasmáticasuperiora1,5mg/dlenhombreso1,4mg/dlen mujeres). Enfermedadhepáticaevidenciadaporvaloresanormalesdelaspruebasfuncionales. Alcoholismoengradosuficienteparacausartoxicidadhepática. Infeccióngravequepuedadisminuirlaperfusióntisular. Enfermedadcardíacaorespiratoriaquepuedareducirlaperfusiónperiféricaocausar hipoxiacentral Tiazolidindionas ActúanuniéndoseselectivamentealreceptorhormonalnuclearPPAR(receptorgamma activadoporelproliferadordeperoxisomas),loqueimplicaunaregulacióngenéticaanivelde transcripción. La activación de los receptores PPAR regula la transcripción de los genes responsablesdelasaccionescelularesdelainsulina,especialmenteaquellosimplicadosenel 3 Fenformina y buformina fueron retiradas hace tiempo por su especial relación con el efecto adverso más peligroso de estos fármacos: la acidosis láctica. Punto Farmacológico Página 16

18 controldelaproducción,eltransporteylautilizacióndeglucosa.elreceptorpparestá expresado predominantemente en las células del tejido adiposo, uno de los principales objetivos fisiológicos de la insulina. Sin embargo, también puede ser encontrado en macrófagos,célulasmusculareslisasvasculares,célulasendotelialesyalgunaslíneascelulares cancerosas.laactivacióndelreceptorpparporlastiazolidindionasincrementalasensibilidad delascélulasalainsulina,perotambiénmodulalaproduccióndecitocinasproinflamatorias porlosmacrófagos,asícomolaproliferaciónymigracióndelascélulasmusculareslisas vasculares,yelcrecimientoydiferenciacióndelascélulasneoplásicas.lastiazolidindionasson capacesdereducirlaglucemiatantoenmonoterapiacomoenasociaciónconsulfonilureas, biguanidasoinsulina.enespañaestáncomercializadaslarosiglitazona(2001)ylapioglitazona (2002),sinningunadiferenciasustancialentreambosfármacos. Entresusventajassecitanelbajoriesgodehipoglucemia,suseguridadrenal,suadecuada duracióndeefectosylasinergiaconotrosagentesantidiabéticos;ensucontrafiguranuna cuestionable seguridad cardiovascular, el aumento de peso, retención hídrica (lo que repercuteenpacientesconinsuficienciacardiaca),riesgodefracturasóseas,asícomouna eficacia hipoglucemiante no muy elevada. Debido al riesgo de que puedan exacerbar o precipitarlainsuficienciacardiaca,sedebenevitarenpacientesconinsuficienciacardiacao historiadeinsuficienciacardiaca(clasesiaivdelanyha).asimismo,debencontrolarselos signosysíntomasrelacionadosconlaretencióndelíquidos,incluidoselaumentodepeso,la disnea,eledemaylainsuficienciacardiaca,particularmenteenaquellosquerecibenterapia encombinaciónconinsulina,aquellosconriesgodeinsuficienciacardiacayaquelloscon reservacardiacareducida.sihayalmenosunfactorderiesgoparadesarrollarinsuficiencia cardiaca congestiva (por ej. infarto de miocardio previo o enfermedad arterial coronaria sintomática),debencomenzarconladosismásbajayaumentargradualmente.encualquier caso,sedebeinterrumpireltratamientosihayunempeoramientodelafuncióncardiaca Medicamentosqueaumentanlasecreción/liberación deinsulinaendógena Sulfonilureas Lassulfonilureasactúanenprimerainstanciaestimulandolasecrecióndeinsulina.Esto significaqueparaqueseaneficacesdebeexistirunmínimodefunciónpancreática(notienen efectoenpacientespancreotomizados).existeevidenciadequelassulfonilureastienenuna segundaacciónalargoplazoaumentandolarespuestametabólicaalainsulinacirculante, posiblementeporinducirlaformacióndenuevosreceptorescelularesdeinsulina,obienpor aumentarlasensibilidaddelosyaexistentes.noexistiendocircunstanciasespeciales,algunos autoresprefierencomenzarconglibenclamidaportenerunaseriedecondicionesbastante atractivascomosonduracióndeacciónadecuada,unmargenterapéuticoamplioymínima posibilidaddeinteracciónconotrosmedicamentospordesplazamientodelauniónaproteínas plasmáticas.laclorpropamidaesunmedicamentotradicionalquesiguesiendomuyusado, pero debida a su larga semivida hay que tener precaución en ancianos y pacientes con insuficienciarenal. Punto Farmacológico Página 17

19 Entresusventajassecitanlaampliaexperienciadeuso,subajocoste,suelevadaeficacia hipoglucemianteysuprobadautilidadenlaprevencióndelasmicroangiopatías;sinembargo, seasocianconcuadrosdehipoglucemia,aumentodepeso,cardiotoxicidad(especialmentela glibenclamida,queinterfiereenelpreacondicionamientoisquémico),largaduracióndelos efectosyunperfilcomplejodeinteraccionesfarmacológicas.detodasellas,sinduda,esla hipoglucemialaqueconmásfrecuencialimitaelusodelassulfonilureas;engeneral,los factoresquefavorecenlahipoglucemiaincluyen: Desnutrición,comidasyhorariosdecomidairregularesuomisióndelasmismas,o períodosdeayuno. Alteracionesdeladieta. Despuésdeejercicioprolongadoointenso,conaportecalóricoinsuficiente. Consumodealcohol,especialmenteencombinaciónconomisióndecomidas Asociaciónconotrosmedicamentoshipoglucemiantes. Insuficienciarenalohepáticagrave. Hastaun20%delospacientesnorespondenaltratamientoinicial(fracasoprimario).Delos quetienenrespuestasatisfactoria,aproximadamenteun5%adicionaldepacientescadaaño vanafallarenelcontroldelaglucemia(fracasosecundario).sinembargo,algunosfracasos secundariospuedenresolversecambiandounaporotrasulfonilurea Metiglinidas Larepaglinidaylanateglinidaformanpartedelgrupodelasmetiglinidasypresentanun perfil farmacológico y toxicológico similar al de las sulfonilureas, si bien parece que son capaces de controlar algo mejor la hiperglucemia posprandial aunque precisan una dosificaciónrepartidaalolargodeldía,coincidiendoconlasprincipalescomidas.suacción estámuyligadaalasconcentracionesdeglucosa,loquemotivaqueelriesgodehipoglucemia enayunasocuandoseomiteunacomidaseamenor.seadministranantesdecadacomiday nosedebentomarsisevaaomitirlacomida.sucomienzodeacciónesmuyrápido,la metabolizaciónhepáticaesintensaylasemividadeeliminaciónescorta(<1,5h). Lasmetiglinidasestimulanlaproduccióndeinsulinaenlascélulasbetapancreáticasdelos islotes de Langerhans, de forma similar a como lo hacen la glucosa y otros sustratos energéticos.aligualquelassulfonilureas,lasmetiglinidasseuneaunreceptoracopladoal canaldepotasiodependientedeatp,peroenunsitiodistintoaldelassulfonilureas.launión alreceptorprovocaelcierredelcanal,disminuyendolapermeabilidaddelamembranaal potasio.estodesencadenalaaparicióndeunpotencialdemembranaqueestimulalaapertura de canales de calcio dependientes de voltaje, aumentando los niveles de calcio intracitoplasmáticos,loscualesasuvez,activanunacascadadecinasasquedanlugarala liberacióndeinsulina. Adiferenciadelassulfonilureas,susefectosaparecenrápidamente,enunos30minutos,y sondecortaduración.altomarseantesdeunacomida,escapazdeestimularlaprimerafase de la secreción de insulina, que no aparece en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, Punto Farmacológico Página 18

20 disminuyendolaglucemiapostprandial.debidoasumecanismodeacción,presentaefectos sinérgicosconmetforminayantagónicosconsulfonilureas. Teóricamente,repaglinidaynateglinidatiendenaproducirmenosdesensibilizacióndelas células beta pancreáticas que las sulfonilureas. No obstante, este efecto, cuya evidencia científicanoesmuyconsistente,puedeatribuirsemásalacortaduracióndeefectosdeestos fármacos,queaefectosmetabólicosespecíficos.aligualqueotrossecretagogosdeinsulina (comolassulfonilureas),nateglinidayrepaglinidapuedenproducirhipoglucemia.laafectación hepáticapuedereducirsuaclaramiento.lainsuficienciarenalleveomoderadanoafectasu eliminación. Pueden ser una buena opción en pacientes con insuficiencia renal grave. Producenaumentodepeso Incretinomiméticos Lasincretinassonunafamiliadehormonasquesonliberadasenelintestinodeforma continuaalolargodeldía,siendoincrementadossusnivelesenrespuestaalapresenciade comida. Entre las incretinas, cabe citar al GLP1(péptido similar al glucagón1) o el GIP (péptidoinsulinotrópicodependientedelainsulina).formanpartedeunsistemaendógeno implicadoenlaregulaciónfisiológicadelahomeostasisdelaglucosa.cuandolaglucemiaes normaloestáporencimadelosvaloresfisiológicos,glp1ygipprovocanunincrementodela síntesisyliberacióndeinsulinaporpartedelascélulabetadelosislotesdelangerhans,del páncreas.adicionalmente,elglp1reducelasecrecióndeglucagón laprincipalhormona hiperglucemiante enlascélulasalfapancreáticas. La combinación del incremento de los niveles de insulina con una reducción de los correspondientesalglucagón,conduceaunareduccióndelaproducciónhepáticadeglucosa, locualsetraduceenunareducciónefectivadelaglucemia.porelcontrario,cuandoelestado existenteesdehipoglucemia,noseproduceningunaestimulacióndelaliberacióndeinsulina nisupresióndeladeglucagón,porloquenosebloquealarespuestadeesteúltimopara contrarrestarfisiológicamentelahipoglucemia.sinembargo,laactividaddeestasincretinas estálimitadafisiológicamenteporelenzimadpp4,quelashidrolizadeformamuyrápidatras suliberación(12minutos) ArGLP1: Análogos resistentes del GLP1 (péptidoanálogoalglucagón1) Laexenatidaesunpéptidodeorigenanimal(estápresenteenlasalivadelMonstruode Gila,unlagartovenenosodelsurdeEstadosUnidosyNortedeMéxico),quepresentauna importantehomogeneidadestructuralconelglp1,solapándoselasecuenciadeaminoácidos de ambas cadenas en un 53%. Esta diferencia hace que la semivida de eliminación en condicionesfisiológicaspasedeapenas12minutosparaelglp1acercade3horasparala exenatidayalas13paralaliraglutida,alhacersemuchomásresistentealahidrólisisporlas peptidasas fisiológicas (incluyendo a las dipeptidilpeptidasas, especialmente la dipeptidilpeptidasa4odpp4).otroanálogoeslaliraglutida,unpéptidodecadenaúnica correspondientealasecuenciadel7al37delosaminoácidosdelglp1,conlasustituciónde Punto Farmacológico Página 19

21 unúnicoaminoácido(argininaenlugardelalisinadelaposición34)ylaadicióndeunacadena deácidopalmíticoalalisinadelaposición26.lalixisenatidahasidolaúltimaenincorporarse aesteincipientegrupodelosanálogosdeglp1,aportandocaracterísticassimilaresala exenatidaylaliroglutida,aunqueconunperfildetolerabilidadalgomenorquelaprimeray conunefectomásmarcadosobrelaglucemiapostprandialquelasegunda.solorequiereuna administraciónsubcutáneaaldía,comolaliroglutida,frentealasdosdeexenatida. Estos fármacos actúan de una manera glucosadependiente, lo que las aproxima al funcionamientofisiológicodelainsulina,tiendenareducirelpesodelospacientesynose relacionanconcuadrosdehipoglucemia;ademáspreservanlascélulasbeta()pancreáticas. Sin embargo, producen frecuentes efectos adversos gastrointestinales y requieren ser administradosporvíasubcutánea. UnodelosaspectosmásrelevantesdelosanálogosdeGLP1esquepermitenreducirde formamantenidaelpesocorporal,entornoaun3%enseismeses(monami,2012),un objetivodegraninterésenlossujetosobesosoconsobrepeso(muyfrecuentesentrelos pacientescondm2).porello,estegrupoestáexperimentandounciertoauge,teniendoen cuentaespecialmenteelefectoincrementadordepesoquesueleasociarsealainsulinaen estospacientes.encontraposición,sutolerabilidadnoesbuena,debidoaqueprecisanser administradosporvíasubcutánea(dosvecesaldíalaexenatida,unalasrestantes)y,sobre todo,porlaincidenciadenáuseasyvómitos,queinducenasuspendereltratamientoal10 13%delospacientes idpp4: Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa4(dpp4) Otraformadepotenciarelefectodelasincretinasconsisteenelbloqueoselectivodel enzimadipeptidilpeptidasa4(dpp4),talcomohacenlinagliptina,sitagliptina,saxagliptinay vildagliptina,quesetraduceenunincrementodelosnivelesydeladuracióndelaactividad delasincretinasnaturales,aumentandolaliberacióndeinsulinayreduciendolosnivelesde glucagónenlasangre,deunaformadependientedelaglucemia.todoelloseasociaconuna menorglucemiaenayunasyunamenorrespuestahiperglucemiantetraslascomidas.porotro lado,elhechodequelaactividadbiológicadelglp1cesecuandolaglucemiadesciendepor debajo de 55 mg/dl hace que el efecto inhibidor de la DPP4 (y, por consiguiente, el alargamiento de la vida útil del GLP1) no plantee riesgos significativos de hipoglucemia excesiva,niproducegananciaponderal.sonfármacosmuybientoleradosporlospacientes. Con sitagliptina se han notificado casos de anafilaxia, angioedema y enfermedades exfoliativas de la piel, incluido el síndrome de StevensJohnson. Ocurrieron en los tres primerosmeses,algunosdespuésdelaprimeradosis.sihaysospechadeunareacciónde hipersensibilidad,debeinterrumpirseeltratamiento.convildagliptinasehannotificadocasos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). No debe utilizarse en pacientes con insuficienciahepática,incluyendopacientesconvalorespretratamientodealtoast>3 vecesellímitesuperiordelanormalidad(lsn).estoaconsejarealizarcontrolesdelafunción Punto Farmacológico Página 20