Nefropatía por cambios mínimos. Dra. Nuria Rodríguez Mendiola Servicio de Nefrología, Hospital Ramón y Cajal, Madrid.
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- Dolores Redondo Contreras
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1 Nefropatía por cambios mínimos Dra. Nuria Rodríguez Mendiola Servicio de Nefrología, Hospital Ramón y Cajal, Madrid.
2 Clasificación etiológica glomerulopatías GN PRIMARIAS Nefropatía por cambios mínimos. Glomeruloesclerosis focal y segmentaria. GN membranosa. GN mesangial: IgA, IgM. GN mesangiocapilar o membranoproliferativa. GN extracapilar. GN postinfecciosa o endocapilar difusa. GN SECUNDARIAS Vasculitis. Lupus eritematoso sistémico. Disproteinemias y paraproteinemias. Nefropatía diabética. Artritis reumatoide. Enfermedades infecciosas. Nefropatías hereditarias.
3 Clasificación histológica glomerulopatíasprimarias GN PRIMARIAS NO PROLIFERATIVAS Nefropatía por cambios mínimos. GN membranosa GN focal y segmentaria PROLIFERATIVAS GN mesangial: IgA, IgM. GN mesangiocapilar o membranoproliferativa. GN extracapilar. GN postinfecciosa o endocapilar difusa.
4 Clasificación histológica glomerulopatíasprimarias GN PRIMARIAS NO PROLIFERATIVAS Nefropatía por cambios mínimos. GN membranosa GN focal y segmentaria PROLIFERATIVAS GN mesangial: IgA, IgM. GN mesangiocapilar o membranoproliferativa. GN extracapilar. GN postinfecciosa o endocapilar difusa. Sd. Nefrótico Sd. Nefrítico
5 Clasificación histológica glomerulopatíasprimarias GN PRIMARIAS NO PROLIFERATIVAS Nefropatía por cambios mínimos GN focal y segmentaria GN membranosa Localización daño inicial Podocito Podocito Membrana basal SÍNDROME NEFRÓTICO IDIOPÁTICO
6 Definición Nefropatía por cambios mínimos Síndrome nefrótico. Biopsia renal: * Microscopio óptico: ausencia de hallazgos. * Inmunofluorescencia: negativa. * Microscopia electrónico: fusión de los pedicelos.
7 Glomérulo normal
8 Glomérulo normal
9 Barrera de filtración y diafragma de hendidura
10 Barrera de filtración y diafragma de hendidura
11 Alteración barrera filtración CAPILAR GLOMERULAR NORMAL CAPILAR GLOMERULAR CON PODOCITOPATÍA -Pérdida selectividad para el paso de proteinas. -Permitiendo que atraviesen la barrera de filtración.
12 Patogenia LINFOCITOS T LINFOCITOS B Factor de permeabilidad glomerular. -Alteración diafragma hendidura -Podocitopatia -Barrera de filtración
13 Etiología AINEs e ICOX-2. Ampicilina, Rifampicina, Cefalosporinas. Litio D-Penicilamina, Tioprina Pamindronato Sulfasalazina Vacunas IFN ATOPIA Linfomas y leucemias Tumores sólidos. Enfermedades autoinmunes Enf.injerto contra huesped Trasplante de precursores hematopoyéticos Colangitis esclerosante Sarcoidosis Enfermedad de Graves Tiroiditis autoinmune Vasculitis Miastenia gravis Gillain Barré Infecciones Otras nefropatías Nephrol Dial Transplant (2003) 18 (Suppl6):vi52-vi58.
14 Epidemiología *Caucásicos y asiáticos. *Causa más frecuente de síndrome nefrótico en niños. <10 años: 90 %. >10 años: 50 %. Kidney Int 1978 Febr; 13(2):
15 Epidemiología % de casos de síndrome nefrótico en adultos. - En España:
16 Presentación clínica Inicio abrupto. Infección previa. Síndrome nefrótico clínico y bioquímico puro. üproteinuria nefrótica (3,5 g/24 h ó 2000 mg/g). ühipoalbuminemia. üdislipemia. üedema. Menos frecuente: - Microhematuria. - Deterioro agudo de función renal. Clin J Am Soc Nephrol.2007 May;2(3):
17 Presentación clínica
18 Presentación clínica Complicaciones síndrome nefrótico: Fenómenos trombóticos. Infecciones. *Thromb Res. 2006;118(3):
19 Diagnóstico Niños: Diagnótico clínico. Tratamiento empírico con Corticoides. Adultos: biopsia renal.
20 Diagnóstico histológico Microscopio óptico: normal. Inmunofluorescencia negativa. Microscopio electrónico: borramiento pedicelos. üretracción ü Ensanchamiento ü Acortamiento.
21 Diagnóstico histológico Microscopio electrónico: borramiento o fusión de los pedicelos. GNCM MO o IF GNFS Nefropatía diabética Amiloidosis
22 Tratamiento Primer episodio. Recaída. Recaídas frecuentes. Corticodependencia. Corticorresistencia. * Tratamiento de soporte.
23 ü Remisión completa: proteinuria < 300 mg/día o 200 mg/g. ü Remisión parcial: *Proteinuria <3.5 g/día pero > 300 mg/día. *Disminución proteinuria 50 %. ü Recaída: aumento de la proteinuria (>3.5 g/día) en pacientes que habían alcanzado la remisión completa (tras la suspensión de los corticoides).
24 ü Remisión completa: proteinuria < 300 mg/día o 200 mg/g. FENÓMENO TODO/NADA
25 Primer episodio Corticoides como primera elección (1C) % remisión 1 mg/kg dosis única diaria ó 2 mg/kg a días alternos. Máximo 80 mg/día o 120 mg/días alternos (2C). Mínimo 4 semanas Máximo 16 semanas (2C). Tras alcanzar la remisión: descenso progresivo y lento en 6 m (2D).
26 Recaídas. Igual que el primer episodio (2D).
27 ü Recaídas frecuentes: tras suspensión del tratamiento - 2 ó más recaídas en los seís primeros meses. -3 ó más recaídas en un año. ü Corticodependencia: bajo tratamiento 2 ó más recaídas.
28 Recaídas frecuentes y Corticodependencia. 1. Ciclofosfamida: 8 semanas (2C). 2. Anticalcineurínicos (2C). 1-2 años. 3. Mofetil micofenolato (2D).
29 Recaídas frecuentes y Corticodependencia. 1. Ciclofosfamida: 2-2,5 mg/kg/día 8 semanas (2C). - De elección. - Mayor periodo libre de recaída. - Toxicidad gonadal, hematológica.
30 Recaídas frecuentes y Corticodependencia. 2. Anticalcineurínicos (2C): Ciclosporina 3-5 mg/kg/día. Tacrolimus ,1 mg/kg/día. - No claros niveles terapeúticos. Ciclosporina: ng/ml. Tacrolimus: 5 10ng/ml. - 3 meses a dosis inicial. - Mínima dosis que induzca remisión 1-2 años.
31 Recaídas frecuentes y Corticodependencia. 3. Mofetil micofenolato: mg /día (2D). - Ahorrador de Corticoides. - Mantener 1-2 años.
32 Recaídas frecuentes y Corticodependencia. 4.Rituximab Anticuerpo monoclonal vs receptor CD-20 de los Linfocitos B--- su unión produce deplección LB. - Pacientes sin remisión mantenida tras tratamientos anteriores. - Sólo en paciente corticosensibles.
33 -Se fija y estabiliza el citoesqueleto podocitario (unión a una proteina podocitaria, esfingomielina fosfodiesterasa acid-like 3 b). Medicine Volume 93, Number 29, December Pacientes corticodependientes. -Pautas variables: 375 mg/m2/ semana x 4. Monitorización posterior. Repetir cada 6 meses?. -Efecto no ligado a la deplección de CB.
34 ü Corticorresistencia: persiste proteinuria nefrótica - Persiste proteinuria nefrótica tras 16 semanas. - No descenso de proteinuria tras 8-12 semanas.
35 Corticorresistencia REBIOPSIAR
36 Clasificación glomerulopatías No proliferativas GN PRIMARIAS Nefropatía por cambios mínimos. Glomeruloesclerosis focal y segmentaria. SÍNDROME NEFRÓTICO IDIOPÁTICO GN membranosa.
37 Nefropatía cambios mínimos vs Glomeruloesclerosis focal y segmentaria. GNCM GEFS
38 Nefropatía por cambios mínimos Glomeruloesclerosis focal y segmentaria Dificultad en el diagnóstico histológico diferencial. Podocitopatías----borramiento pedicélos-----alteración membrana filtración glomerular. Respuesta a la corticoterapia. Factor permeabilidad glomerular Receptor soluble urokinasa (supar)
39 Nefropatía cambios mínimos vs Glomeruloesclerosis focal y segmentaria. NEFROPATÍA CAMBIOS MÍNIMOS GEFS
40 Corticorresistencia GEFS Nefropatía cambios mínimos
41 Corticorresistencia. Anticalcineurínicos (2B): Ciclosporina 3-5mg/Kg/día ng/ml. Tacrolimus 0.1 0,2 mg/kg/día ng/ml. *Mantener mínimo 1 año. *Disminuir 25 %/2 m. *Suspender a los 6 m. Prednisona 0.15 mg/kg/d x 6 meses y suspender en 4-8 semanas.
42 Corticorresistencia. Ciclofosfamida: 2-2,.5 mg/kg/día 8 semanas
43 Terapia de soporte Durante el primer episodio: x No estatinas para la dislipemia. x No IECAs o ARAII como antiproteinúrico.
44 Terapia de soporte: Anticoagulación Ø Albumina sérica < g/dl. Ø 1 factor de riesgo: -Proteinuria >10 g/día. -IMC>35. -AF de tromboembolismo con predisposición genética. -Clase III o IV de la NYHA. -Cirugía reciente. -Inmovilización prolongada.
45 Tratamiento
46 Tratamiento
47 Tratamiento
48 Tratamiento Rituximab
49 Tratamiento
50 Tratamiento 119 pacientes: -71 Nefropatía cambios mínimos. -48 GEFS. Variaciones fundamentales: *Criterio de corticorresistencia. *Tratamiento de segunda línea. Homogeneidad: *Tratamiento inicial:corticoide diario. * Sparing agent o Ahorrador de corticoides : Anticalcineurínicos. * Ciclofosfamida: infrautilizada.
51 Pronóstico REMISIÓN COMPLETA % 1 RECAÍDA % RECAÍDAS FRECUENTES % CORTICO- DEPENDENCIA % 5-10 % Nephrol Dial Transplant. 2003;18(7):1316. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2(3):445.
52 Nefropatía cambios mínimos, Variantes y Glomeruloesclerosis focal y segmentaria. NEFROPATÍA CAMBIOS MÍNIMOS GEFS
53 Nefropatía cambios mínimos, Variantes y Glomeruloesclerosis focal y segmentaria. NEFROPATÍA CAMBIOS MÍNIMOS GEFS Nefropatía cambios mínimos Nefropatía IgM GN mesangial proliferativa idiopática Nefropatía C1q GEFS
54 Variantes Cambios mínimos IgM Mesangial proliferativa idiopática C1q Microscopio óptico Normal Aumento matriz mesangial Proliferación celular mensangial Aumento matriz mesangial IFD - IgM - C1q Microscopio electrónico Fusión pedicelos Depósitos mesangiales Clínica SN puro -Microhematuria -Insuficiencia renal Pronóstico Bueno CorticoR y corticod Hematuria macroscópica CorticoR Ciclofosfamida Depósitos mesangiales Deterioro función renal ERCA
55 Nefropatía por cambios mínimos Casos clínicos
56 Caso 1
57 Caso 1. Presentación clínica 15/03/15 Mujer, 21 años, anticonceptivos orales desde hace un mes y medio. Cuadro de un mes de evolución: edema generalizado, ganancia ponderal 9 kg,orina espumosa. PA: 132/93 mmhg; edema palpebral y en miembros inferiores con fóvea +++/+++. Cr: 0.62 mg/dl, Albumina 1 gr/dl, Colesterol total 497. Orina: Prot/Cr 5059 mg/g. Sedimento: 5 l/c, aislados hematies, no cilindros. Ecografía renal: riñones normales.
58 Caso 1. Presentación clínica 15/03/15 Mujer, 21 años, anticonceptivos orales desde hace un mes y medio. Cuadro de un mes de evolución: edema generalizado, ganancia ponderal 9 kg,orina espumosa. PA: 132/93 mmhg; edema palpebral y en miembros inferiores con fóvea +++/+++. Cr: 0.62 mg/dl, Albumina 1 gr/dl, Colesterol total 497. Orina: Prot/Cr 5059 mg/g. Sedimento: 5 l/c, aislados hematies, no cilindros. Ecografía renal: riñones normales.
59 Caso 1. Diagnóstico sindrómico y diferencial?. Síndrome nefrótico clinico y biquímico puro. Nefropatía cambios mínimos. GEFS. GN membranosa. Amiloidosis renal.
60 Biopsiar? Iniciar tratamiento empírico?
61 Biopsiar
62 Caso 1. Diagnóstico histológico. Histología:Parénquima renal constituido por cortical y medular, en el que se contabilizan un máximo de 12 glomérulos por plano de corte, ninguno de ellos esclerosado. Todos los glomérulos estudiados presentan una imagen histológica habitual. El estudio de IFD ha demostrado depósitos intensos de IgM (+++). En el intersticio no se observa fibrosis ni infiltrado inflamatorio. El componente tubular y vascular no presenta lesiones. El estudio ultraestructural realizado en el Hospital 12 de Octubre, revela glomérulos con fusión de pedicelos.
63 Caso 1. Tratamiento?
64 Caso 1. Tratamiento? Prednisona 60 mg/día. 23/03/15 Omeprazol. Natecal D. Furosemida 40 mg, medio comprimido al día (3 días).
65 Caso 1. Tratamiento? Prednisona 60 mg/día. 23/03/15 Omeprazol. Natecal D. Furosemida 40 mg, medio comprimido al día (3 días). IECA, ARAII? Estatina? Anticoagulación? Albúmina iv?
66 Caso 1. Respuesta al tratamiento Remisión completa a las 4 semanas (23/04/15). Prot/Cr (mg/g) Albumina sérica (g/dl) LDL Col (mg/dl)
67 Caso 1. Tratamiento Ø Cuánto tiempo a esta dosis tras alcanzar la remisión? -Mínimo 4 semanas, recomendable 8. -Si remisión alcanzada en más de 8 semanas, comenzar descenso en 1-2 semanas. Ø A qué ritmo descender? -Descenso 5 mg-10 mg/semana. -Pauta alterna a partir de mg/día. Ø Cuándo suspender? -Duración mínima 24 semanas.
68 Caso 1. Tratamiento Ø 5 semanas dosis máxima. Ø Descenso 5 mg/semana. Ø En la semana 20 se encontraba a 5 mg/día. Ø Descenso lento hasta suspender en la semana 32.
69 Caso 1. Presentación clínica Mujer 22 años. Suspendida Prednisona 22/11/15. 21/03/16 Cuadro de una semana evolución: edema generalizado, ganancia ponderal 3 kg,orina espumosa. Infección respiratoria. PA: 120/70 mmhg; Peso: ;edema palpebral y en miembros inferiores con fóvea +/+++. Cr: 0.57 mg/dl, Albumina 2 gr/dl. Orina: >400 mg/dl. Hb y Leucocitos negativos.
70 Caso 1. Diagnóstico sindrómico y diferencial?. Síndrome nefrótico clinico y biquímico puro. 1ª recaída ( a los 4 meses de suspendido tratamiento).
71 Rebiopsiar?
72 Rebiopsiar? NO
73 Caso 1. Tratamiento primera recaída.
74 Caso 1. Tratamiento primera recaída?. Ø Repetir la pauta inicial. Ø Pauta corta (recaída distanciada en el tiempo o relacionada con causa precipitante): -Dosis inicial 4 semanas. -Descenso 5 mg/3-5 días. -Duración total 8-12 semanas.
75 Caso 1. Tratamiento primera recaída. Ø 60 mg/día. Ø Remisión completa a los 6 días Ø 4 semanas dosis plena. Ø Descenso 5 mg cada semana días hasta 20 mg/día (semana 12). Ø Pauta de descenso lento. Semana 28: 7.5 mg (19/10/16).
76 Caso 2
77 Caso 2. Presentación clínica 20/08/15 Traslado desde Endocrinología por síndrome nefrótico. Mujer, 37 años, nicaraguense. Hipotiroidismo postiroidectomía por Enfermedad de Graves Basedow sobre bocio multinodular (2010). Rinoconjuntivitis-asma hipersensibilidad a pólenes. Tratamiento con Eutirox 125 mcg/día. PA: 115/93 mmhg; Peso:128 kg (+ 20 kg sobre basal);edema palpebral y en miembros inferiores con fóvea +++/+++. Cr: 1.36 mg/dl, Albumina 0.6 gr/dl, Colesterol total 497. Orina: Prot/Cr mg/g. Sedimento: muy abundantes cilindros hialinos e hialinogranulosos y cereos, 4-6 L/C, 8-10 H/C. Ecografía renal: riñones normales.
78 Caso 2. Presentación clínica 20/08/15 Traslado desde Endocrinología por síndrome nefrótico. Mujer, 37 años, nicaraguense. Hipotiroidismo postiroidectomía por Enfermedad de Graves Basedow sobre bocio multinodular (2010). Rinoconjuntivitis-asma hipersensibilidad a pólenes. Tratamiento con Eutirox 125 mcg/día. PA: 115/93 mmhg; Peso:128 kg (+ 20 kg sobre basal);edema palpebral y en miembros inferiores con fóvea +++/+++. Cr: 1.36 mg/dl, Albumina 0.6 gr/dl, Colesterol total 497. Orina: Prot/Cr mg/g. Sedimento: muy abundantes cilindros hialinos e hialinogranulosos y cereos, 4-6 L/C, 8-10 H/C. Ecografía renal: riñones normales.
79 Caso 2. Diagnóstico sindrómico y diferencial?. Síndrome nefrótico clinico y biquímico con deterioro de función renal y microhematuria. GN membranosa. GEFS. GN IgA. Nefropatía cambios mínimos.
80 Biopsiar?
81 Caso 2. Diagnóstico histológico. Parénquima constituidos por cortical y medular con 20 glomérulos, uno de ellos completamente esclerosado. Todos los glomérulos estudiados muestran leve aumento de matriz mesangial. No se observa proliferación extracapilar. El estudio de IFD ha resultado positivo para IgM (++), resto negativos. Intersticio no se observan lesiones así como en el componente tubular y vascular.
82 Caso 2. Tratamiento Prednisona 80 mg/día. Omeprazol. Natecal D. Furosemida 40 mg (2-2-0).
83 Caso 2. Respuesta al tratamiento Semana 10: - Proteinuria masiva:14799 mg/gr. - Hipoalbuminemia severa: 0.8 g/dl. Clexane 80 mcg/día. - Dislipemia: Colesterol total 339 mg/dl y LDL 177 mg/dl. Atorvastatina 80 mg/cena. - Herpes Zóster cutáneo C8 y C7.
84 Caso 2. Tratamiento Ø Corticorresistencia? 16 semanas sin remisión semanas sin descenso de proteinuria. Ø Prolongar corticoides en monoterapia? No. Ø Otro tratamiento? Podriamos Ø Rebiopsiar? Si.
85 Caso 2. Rebiopsia. Histología: parénquima constituidos por cortical y medular con 8 glomérulos, ninguno de ellos esclerosado. Todos los glomérulos estudiados muestran leve aumento de matriz mesangial. No se observa proliferación extracapilar. El estudio de IFD ha resultado positivo para IgM (++), resto negativos. Intersticio no se observan lesiones así como en el componente tubular y vascular.
86 Caso 2. Tratamiento Ø Prolongar Corticoides en monoterapia? -No Ø Otro tratamiento? - Ciclofosfamida. - Anticalcineurínicos. Ø Corticoides? - Mantenerlos a dosis bajas hasta suspenderlos en 6 meses.
87 Caso 2. Tratamiento Semana 10: Tacro 0.1 mg/kg/día en dos tomas. Corticoides a la misma dosis.
88 Caso 2. Respuesta al tratamiento Semana 10: Tacrolimus 0.1 mg/kg/día en dos tomas. Prot/Cr (mg/g) Remision completa 3 semanas Tacrolimus 5 mg/12 h (22/10/15) Albumina sérica (g/dl)
89 Caso 2. Tratamiento Descenso de los corticoides. Suspendidos en la semana 32. Tacrolimus 2 mg/12 horas. 1 año de tratamiento. Remisión completa. Función renal normal.
90 Caso 2. Tratamiento Ø Cuánto tiempo mantener Tacrolimus? - Al menos 1-2 años. Ø A qué ritmo descenderlo? - 25 % cada 2-3 meses. Ø Qué tratamiento administrar si aparecen recaídas? - Ciclofosfamida. - Rituximab.
91 Caso 3. Presentación clínica Mujer 53 años. Exfumadora. Alergia a AINEs y Buscapina. Asma bronquial intrínseco. Poliposis nasal. Dermatitis atópica. Tiroidectomía total por bocio multinodular y nódulo oncocítico en Diciembe de Junio/11: Síndrome nefrótico clínico y bioquímico puro. Biopsia renal entonces: cilindro renal con 13 glomérulos, ninguno de ellos esclerosado. Todos muestran una morfología normal. El intersticio presenta túbulos conservados. No hay fibrosis ni inflamación. Arteriolas normales. Por inmunofluorescencia directa no se han detectado depósitos de IgA, IgG ni IgM. Se diagnostica de Glomerulonefritis por cambios mínimos. Tratamiento con prednisona a dosis de 1 mg/kg/día (60 mg/día), alcanzando remisión completa.
92 Caso 3. * 1ª recaída en enero de 2012 (7 meses de tratamiento) con prednisona, a dosis de 7.5 mg/día. Ø Diagnóstico sindrómico? - Recaída bajo tratamiento con Prednisona. Ø Rebiopsiar? - No. Ø Tratamiento? - Reinicio de Prednisona a 60 mg/día.
93 Caso 3. *2ª racaída en marzo de 2012 (9 meses) con prednisona a dosis de 40 alt 35 mg/día. Ø Diagnóstico sindrómico? - 2 ª recaída bajo tratamiento con Prednisona---Corticodependencia. Ø Rebiopsiar? - No. Ø Tratamiento? - Ciclosporina (200 mg/día) por corticodependencia. - Se pudieron suspender los corticoides 7 meses después.
94 Caso 3. *3ª recaída en febrero de 2013 (11 meses con Ciclosporina) bajo tratamiento a dosis de 100 mg al día. Ø Diagnóstico sindrómico? - Síndrome nefrótico corticodependiente y Ciclosporinadependiente?. Ø Tratamiento? - Se reinicia prednisona a 40 mg/día y se mantiene la ciclosporina igual.
95 Caso 3 *4ª recaída en marzo de 2013 (al mes) bajo tratamiento con Ciclosporina 100 mg/día y Prednisona 35 mg/día. Ø Síndrome nefrótico corticodependiente y ciclosporinadependiente. Ø Tratamiento? -Se aumenta Prednisona a 50 mg/día -Se sustituye Ciclosporina por micofenolato de mofetilo 1250 mg/día.
96 Caso 3. *5ª recaída en diciembre de 2013 (9 meses tratamiento) con MMF (dosis de 1250 mg/ día) y prednisona 5 mg/ día. Ø Sd nefrótico cortico y ciclosporina-dependiente. Recaída bajo tratamiento con MMF y Prednisona a dosis baja. Ø MMF-dependencia? Ø Alcanzar dosis máxima de MMF? Otro tratamiento? Se aumenta prednisona a 40 mg/día y MMF hasta 2000 mg/día.
97 Caso 3. *5ª recaída en diciembre de 2013 (9 meses tratamiento) con MMF (dosis de 1250 mg/ día) y prednisona 5 mg/ día. Ø Se aumenta prednisona a 40 mg/día y MMF hasta 2000 mg/día. Ø Descenso Prednisona hasta suspenderlos (12 meses). Ø MMF dosis plena desde el tercer mes.
98 Caso 3. Situación actual 30 meses de evolución desde 5 ª recaída. Sin Prednisona desde el mes 14 (dosis 5 mg/día desde mes 6). MMF dosis 2000 mg 24 meses. Actualmente 1500mg/día y en descenso. Ø Tratamiento si hay recaída? Ciclofosfamida. Rituximab.
99 Nefropatía por cambios mínimos Casos clínicos
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