DISLIPIDEMIA: Manejo Farmacológico y No Farmacológico. Gonzalo Ruiz-Esquide Medicina Interna Nutrición y Diabetes Clínica Santa María

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1 DISLIPIDEMIA: Manejo Farmacológico y No Farmacológico Gonzalo Ruiz-Esquide Medicina Interna Nutrición y Diabetes Clínica Santa María

2 Objetivos Definir la necesidad de tratamiento: Riesgo cardiovascular Papel principal de los lípidos: cldl Dislipidemia Aterogénica: más allá del cldl Calculadoras de Riesgo A 10 años y de vida completa Selección y tratamiento del paciente Papel central de las estatinas

3 Dislipidemia RIESGO CARDIOVASCULAR

4 % del total de muertes Principales causas de muerte en Chile: Sistema circulatorio Tumores Sistema respiratorio Causas externas de mortalidad Sistema digestivo

5 FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR Predicen 1 evento Efecto multiplicador Doblan el riesgo

6 FACTORES NO LIPÍDICOS DE RIESGO CARDIOVASCULAR (ATP III) Establecidos Positivos Edad: H>45; M>55 Hx familiar directa IAM o MS en hombre<55; mujer<65 Tabaquismo activo Hipertensión chdl<40mg/dl Negativo chdl>60 mg/dl Otros Equivalentes Diabetes Manifestaciones ATE Obesidad Inactividad física Dieta aterogénica PCRus Lp(a)

7 Equivalentes Coronarios 2-4% ECV al año Matan las calculadoras Diabetes Otras formas de ATE Enfermedad arterial periférica Aneurisma Aórtico Enf. Carotídea FRCV multiples con Riesgo a 10 años >> 20% Genéticas??

8 Riesgo Atribuible a FRCV clásicos 5 GRANDES = Tabaco, lipidos, HTA, DM, obesidad Lancet Sep 11-17;364(9438): Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): casecontrol study. Yusuf S, et al.

9 Dislipidemia IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO DE LOS LÍPIDOS

10 Riesgo Relativo de Muerte por CC Colesterol total y muerte por CC 4,5 4,13 4 3,5 3 2,88 2,5 2 1, ,05 1,31 1,33 1,72 1,84 2,2 2,33 0,5 0 < > Deciles de Colesterol y niveles en mg/dl JAMA Nov 28;256(20): Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? Findings in 356,222 primary screenees of the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). Stamler J, Wentworth D, Neaton JD.

11 CT, mortalidad CV y otras causas 7,00 n=21000 hombres, 8 años 10% cada 22 mg/dl 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 27% cada 22 mg/dl Colesterol Total mg/dl < >270 0,00 Cardiopatía Isquémica Otras Circulatorias Cancer Accidentes y suicidios Otras causas Todas excepto C. Mortalidad total Isq. Cusa de Muerte BMJ Feb 5;308(6925): Systematic underestimation of association between serum cholesterol concentration and ischaemic heart disease in observational studies: data from the BUPA study. Law MR, et al.

12 LDL y Enfermedad Coronaria 1% LDL => 1% ECV Circulation Jul 13;110(2): Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Grundy SM, et al.

13 Meta-analysis: Predictive Value of HDL Cholesterol (HDL Forum) CPPT: Coronary Primary Prevention Trial LRCF: Lipid Research Clinics Prevalence Mortality Follow-up Study MRFIT: Multiple Risk Factor Intervention Trial FHS: Framingham Heart Study 2% risk in men FHS, CPPT, MRFIT 1 mg/dl decrease in HDL-C 3% risk in women FHS

14 Triglicéridos y RCV 1 v/s 3 tercil RR=1.72 Circulation Jan 30;115(4): Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525 participants in 29 Western prospective studies.sarwar N, et al.

15 Dislipidemia PREVALENCIAS CHILENAS ENS

16 Prevalencia de dislipidemia 50% 45% 45% 40% 35% 37% 35% 38% 39% 30% 31% 25% 27% Hombres Mujeres 20% 22% 15% 10% 5% 0% HDL disminuido LDL elevado TG elevados CT elevado Fuente: ENS Chile

17 Prevalencia de Riesgo Cardiovascular Alto y Muy Alto,ENS ,0% 30,0% 32,3% 25,0% 20,0% 22,9% 15,0% 17,7% 10,0% 14,0% 13,6% 10,1% 5,0% 0,0% Hombres Mujeres <8 8 a 12 >12 Nacional Sexo Escolaridad (años) Riesgo Cardiovascular Alto y Muy Alto >20% ECV a 10 años, según ATP III update

18 Dislipidemia PAPEL PATOGÉNICO DE LOS LIPIDOS EN LA ATEROESCLEROSIS

19 Lipoproteínas plasmáticas Peter Libby, The Vascular Biology of Atherosclerosis. En Braunwald Heart Disease, 9th ed. Saunders

20 Metabolismo de Lipoproteínas

21 Absorción de LDLox por MФ Clinical lipidology : a companion to Braunwald's heart disease / [edited by] Christie M. Ballantyne. 1st ed

22 Mecanismos aterogénicos de los lípidos: INFLAMACIÓN Clinical lipidology : a companion to Braunwald's heart disease / [edited by] Christie M. Ballantyne. 1st ed

23 Evolución de la placa ATE Peter Libby, The Vascular Biology of Atherosclerosis. En Braunwald Heart Disease, 9th ed. Saunders

24 Jupiter Trial, N Engl J Med 2011; 365:

25 Dislipidemia DISLIPIDEMIA ATEROGÉNICA

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28 Dislipidemia Aterogénica

29 LDL-C LDL Apo B Superficie polar, hidrosoluble Esto es LDL Fosfolípidos Colesterol libre Centro lipídico nopolar Cholesterol Esterificado Triglicéridos Esto es colesterol de LDL

30 LDL-C LDL 130 mg de colesterol

31 LDL-C LDL 130 mg de colesterol en 5x partículas de LDL

32 LDL-C LDL

33 LDL-C LDL 130 mg / 5x partículas 130 mg / 10x partículas

34 Partículas pequeñas y densas de LDL 1. J Am Coll Cardiol Apr 15;51(15): Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk: consensus conference report from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. 2. Can J Cardiol Oct;25(10): Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult

35 Partículas LDL y eventos CV Fredrickson et al. NEJM 1967; 276: J Clin Lipidol Dec;1(6): LDL Particle Number and Risk of Future Cardiovascular Disease in the Framingham Offspring Study - Implications for LDL Management. 2. JAMA Mar 28;307(12): Association of LDL cholesterol, non-hdl cholesterol, and apolipoprotein B levels with risk of cardiovascular events among patients treated with statins: a meta-analysis. Boekholdt SM, et al

36 Dislipidemia y riesgo cardiovascular CALCULADORAS DE RIESGO A 10 AÑOS

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39 Londres, Framingham y Santiago

40 Prevalencias locales Rev Med Chil Oct;137(10): Estimation of coronary heart disease risk in Chilean subjects based on adapted Framingham equations. Icaza G, et al.

41 Rev Med Chil Oct;137(10): Estimation of coronary heart disease risk in Chilean subjects based on adapted Framingham equations. Icaza G, et al.

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43 Sexo Framingham PIFRECV (U de Talca) HOMBRE Edad 54 Diabetes Tabaquismo NO Col total 224 SI Reynolds Risk Score AHA chdl cldl Triglicéridos >150 NO SI PCRus PAS PAD Glicemia >100 NO SI IMC Circ de Cintura NO SI Hx Familiar NO NO NO NO RIESGO A 10 AÑOS 17% 24% 5% 6% 8% 14% 16% 20%

44 Dislipidemia y Riesgo Cardiovascular RIESGO DE VIDA COMPLETA

45 Riesgo de vida completa 1. N Engl J Med Jan 26;366(4):321-9.Lifetime risks of cardiovascular disease. Berry JD, et al. 2. Circulation Feb 14;113(6): Prediction of lifetime risk for cardiovascular disease by risk factor burden at 50 years of age. Lloyd-Jones DM, et al.

46 BMJ 2010;341:c6624

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48 Dislipidemias y Riesgo Cardiovascular SELECCIÓN DEL PACIENTE Y METAS DE TRATAMIENTO -- ATP III

49 Categoría de RCV Muy alto Alto LDL ideal y metas de terapia Definición Card Coronaria con (DM, SM+++, RCV+++) Coronarios o equivalentes (DM) RCV a 10 años LDL meta mg/dl Iniciar Drogas >>20% <70 >70 >20% <100 >100 Mod alto 2+ FRCV 10-20% <130 >130 Moderado 2+ FRCV <10% <130 >160 Bajo 0-1 RCV <160 > Circulation Dec 17;106(25): Adult Treatment Panel III final report. NCEP Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults 2. J Am Coll Cardiol Aug 4;44(3): Implications of recent clinical trials Grundy SM, et al. Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program.

50 Categoría de RCV Colesterol nohdl como objetivo RCV a 10 años LDL meta mg/dl nohdl Si TG>200 (LDL+30) apob g/l Muy alto >>20% <70 <100 <0,8 Alto >20% <100 <130 <0,8 Mod alto 10-20% <130 <160 <0,8 Moderado <10% <130 Bajo < Am J Cardiol Dec 22;102(12A):19L-27L. A review of the current status of the management of mixed dyslipidemia associated with diabetes mellitus and metabolic syndrome. 2. Can J Cardiol Oct;25(10): Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia Genest J et al. 3. J Am Coll Cardiol Aug 4;44(3): Implications of recent clinical trials Grundy SM, et al. Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program.

51 Guías europeas ECV DIAB LIPIDOS RCV 5% RCV< 5% Consejos nutricionales y para act física, con atención a todos los FRCV. Objetivos: CT < 175 mg/dl (<155) LDL < 100 mg/dl (<80) Estatinas Todos con DM y/o ECV? Frecuente Estilo de vida por 3 meses Reevaluar RCV 5% Estilo de vida Objetivos: CT<200 LDL<115 Considerar HDL <40mg/dL y TG >150 como marcadores de riesgo CV

52 Dislipidemia TERAPIA NO FARMACOLÓGICA

53 Evaluación de factores de estilo de vida Hay exceso de nutrientes que eleven el LDL? Hay obesidad o sobrepeso? Obesidad abdominal? Actividad física? Síndrome metabólico?

54 Componentes esenciales de los Cambios Terapéuticos de Estilos de Vida (CTE) Componente Nutrientes que aumentan el LDL Grasas saturadas Colesterol en la dieta Opciones para aumentar disminuir LDL Estanoles/esteroles vegetales Recomendación <7% de calorías totales <200 mg al día 2 g al día Fibra soluble Otras recomendaciones Calorías totales Actividad física g al día Para mantener peso aceptable (no aumentar) 200 cal/día

55 Dislipidemia MANEJO NUTRICIONAL

56 ESTUDIO PREDIMED N Engl J Med Apr 4;368(14):

57 PREDIMED 7447 españoles de alto riesgo CV 55 a 80 años 80% HTA, 50% DM2, 70% DLP, 50% obesos 3 intervenciones: Dieta baja en grasa Dieta mediterránea con ac. de oliva EV Dieta mediterránea con nueces N Engl J Med Apr 4;368(14): Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. Estruch R, et al.

58 PREDIMED RESULTADOS: Peso estable PA -6/-2 mmhg LDL -3 mg/dl HDL +2 mg/dl TG s -10 mg/dl Glicemia -7 mg/dl EVENTOS CV: 30% REDUCCIÓN!!!

59 Efecto del Omega 3 en los lípidos Int J Cardiol Jul 24;136(1):4-16. Benefits of fish oil supplementation in hyperlipidemia: a systematic review and meta-analysis. Eslick GD, et al

60 Efecto del Omega 3 en los eventos JAMA Sep 12;308(10): Association between omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events: a systematic review and meta-analysis. Rizos EC, et al

61 Dislipidemia y Riesgo Cardiovascular EJERCICIO

62 Revisiones sistemáticas de ejercicio Efecto consistente: Reduce Colesterol total 5 a 6 mg/dl Reduce LDLc 4 a 6 mg/dl Reduce nohdlc 5 mg/dl Aumenta HDLc 2 a 3 mg/dl Walking and Non-HDL-in adults: a meta-analysis of randomized controlled trials. Prev Cardiol Spring;8(2): Kelley GA, Kelley KS, Tran ZV. Exercise, lipids, and lipoproteins in older adults: a meta-analysis. Kelley GA, Kelley KS, Tran ZV. Prev Cardiol Fall;8(4): Aerobic exercise and lipids and lipoproteins in women: a meta-analysis of randomized controlled trials. Kelley GA, Kelley KS, Tran ZV J Womens Health (Larchmt) Dec;13(10): Impact of progressive resistance training on lipids and lipoproteins in adults: a meta-analysis of randomized controlled trials. Kelley GA, Kelley KS. Prev Med Jan;48(1):9-19

63 Actividad Física y Mortalidad (RR=0.78) (RR=0.69) Int J Sports Med Mar;30(3): Physical activity and all-cause mortality: an updated meta-analysis with different intensity categories.

64 Beneficios de poco deporte 15 diarios Lancet Oct 1;378(9798): Minimum amount of physical activity for reduced mortality and extended life expectancy: a prospective cohort study. Wen CP, et al.

65 Dislipidemia TERAPIA FARMACOLÓGICA ESTATINAS

66 Efectividad de Estatinas Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta analysis of data from participants in 14 randomised trials of statins Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators* Seguimiento= 5 años Cada 37 mg/dl LDL 12% RRR mortalidad total 17% RRR mortalidad CV 19% RRR mortalidad EC NN B 37 = 83 por 5 años NN B 64 = 41 por 5 años Lancet 2005;366:

67 Efectividad de Estatinas en Diabetes Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. CCT s Colaboration Seguimiento 4,3 años Cada 37 mg/dl LDL 9% RRR mortalidad total 17% RRR mortalidad CV 21% RRR ECV mayores 42 eventos menos/1000 tratados NN B 37 =83 por 4 años NN B 64 =41 por 4 años Lancet Jan 12;371(9607):

68 Riesgo CV residual con estatinas Pharmacol Ther Jun;126(3): Niacin and fibrates in atherogenic dyslipidemia: pharmacotherapy to reduce cardiovascular risk. Chapman MJ, et al.

69 Mecanismo de Acción de las Estatinas

70 Características Farmacológicas ATORVA ROSUVA SIMVA PRAVA Dosis LDL 40 54% 50 60% 30 50% 20 40% Bioaval % <5 18 T ½, h Admin Nocturna CYP metab 3A4 2C9/2C19 +/- 3A4 -- OATP1B MDR Curr Med Res Opin Aug;27(8): Drug-drug interactions with statins: will pitavastatin overcome the statins' Achilles' heel? Corsini A, et al. Rosenson R. Statins: Actions, side effects, and administration. In: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2013.

71 Efectividad de tratamiento con estatinas en dosis altas 7 estudios, pacientes Resultados: LDL= 27 mg/dl menor Mortalidad total= NS Mortalidad post SCA= RRR=25% (RR=0.75 [ ]) CMAJ Feb 26;178(5): The efficacy and safety of intensive statin therapy: a meta-analysis of randomized trials. Josan K, Majumdar SR, McAlister FA.

72 98 RCT s Efectividad de tratamientos Principal comparación: estatina/eze v/s estatina EZE: Meta ATP 3: OR, 7.21 [CI, 4.30 a 12.08] LDL: -4 a -27% adicional combinados Ann Intern Med Nov 3;151(9): Systematic review: comparative effectiveness and harms of combinatio n therapy and monotherapy for dyslipidemia. Sharma M, et al

73 Estatinas y AVE total Reducción LDL RRR c/10% 7,5% general 13.5% 1ª c/39 mg/dl 21.1% general 35.9% 1ª Lancet Neurol May;8(5): Lipid management in the prevention of stroke: review and updated meta-analysis of statins for stroke prevention. Amarenco P, Labreuche J.

74 Dislipidemia TERAPIA FARMACOLÓGICA FIBRATOS

75 Efectos metabólicos de los fibratos Activan PPARa Genes: LPL, APOC3, PCSK9, ANGPTL3, APOA1, APOA2, APOA5 Aumentan lipolisis de VLDL-TG s LPL, APOC3, APOA5 Aumentan síntesis de componentes de HDLc APOA1, APOA2 LPL APOC3 APOC5

76 Fibratos: dosis, efectos adversos e interacciones Droga Dosis Horario RAM, interacciones Gemfibrozilo 600 mg BID 900 mg QD precomidas efecto warfarina. Quelantes de ácidos biliares absorción de gemfibrozilo. Fenofibrato Micronizado 200 mg QD con las comidas, ajustar por fx renal Rash cutáneo. Malestar GI, mialgias; niveles de ciclosporina; potencialmente nefrotóxico en pac s tratadosn con ciclosporina. Evitar si CrClear<30.

77 Efecto lipídico de los fibratos (en mg/dl) COLESTEROL TRIGLICÉRIDOS LDL HDL Basal Tx Plac Basal Tx Plac Basal Tx Plac Basal Tx Plac FENO BEZA GEMF TOTAL Am J Med Oct;122(10):962.e1-8. Effect of fibrates on lipid profiles and cardiovascular outcomes: a systematic review. Abourbih S, Filion KB, Joseph L, Schiffrin EL, Rinfret S, Poirier P, Pilote L, Genest J, Eisenberg MJ.

78 Fibratos y Eventos 18 estudios n=45058 RRR=10% ECV mayores RRR=13% Eventos coronarios Sin efecto en mortalidad total o específica Lancet May 29;375(9729): Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and metaanalysis. Jun M, et al.

79 En resumen... ATP III, full report,

80 CASOS Mujer, 44a Col total 220, LDL 140, HDL 56, TG 120 Tabaco-, DM-, ECV pers o fam-, IMC 24, CC 86 cm PA 155/88, sin tratamiento RCV 10a=1% Hombre, 64 a Col total 220, LDL 140, HDL 37, TG 215 Tabaco-, DM-, ECV pers o fam-, IMC 27, CC 108 cm PA 155/88, en tratamiento RCV 10a=25%

81 Dislipidemia y Riesgo Cardiovascular PRECAUCIONES

82 Daño hepático Elevación de transaminasas: 0.5 a 2% ATP III: <3 veces el valor normal NO CONTRAINDICA No empeora evolución de VHC, VHB. Dudoso que cause daño hepático. ACC/AHA/NHLBI Advisory on the Use and Safety of Statins. J Am Coll Cardiol 2002;40: Transaminasas de base, 3 meses, anual

83 Rabdomiolisis 9 [0 023%] de en estatinas v/s 6 [0 015%] de en control Exceso absoluto 1 cada tratados Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta analysis of data from participants in 14 randomised trials of statins Lancet 2005;366: <1 cada pac/año de tratamiento 0 muertes JAMA Dec 1;292(21): Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs. Graham DJ

84 Incidencia de miopatía en 22 ERC s con fibratos y estatinas 6 5 Mialgias CK > 3x VN Suspensión 5,2 de terapia 4 % 3 3 3,3 2, ,96 1,5 2 1,1 1,1 0 Fenofibrato Estatinas Gemfibrozilo Estatinas Fenofibrato Rosuvastatina Nat Rev Endocrinol Sep;5(9): Myopathy with statinfibrate combination therapy: clinical considerations. Jacobson TA.

85 Reacciones Adversas en general, estatinas v/s placebo Circ Cardiovasc Qual Outcomes Jul 1;6(4): Comparative tolerability and harms of individual statins: a study-level network metaanalysis of participants from 135 randomized, controlled trials. Naci H

86 Reacciones Adversas en general Circ Cardiovasc Qual Outcomes Jul 1;6(4): Comparative tolerability and harms of individual statins: a study-level network metaanalysis of participants from 135 randomized, controlled trials. Naci H

87 Reinicio de Estatinas R. Adversas 8 años, 100 mil pacientes, 2 centros académicos, EEUU 55% de suspensión de tratamiento por RAM 6579 redesafiados 90% de los redesafiados lo toleran OK 2721 con la misma estatina, en dosis mayores Ann Intern Med Apr 2;158(7): Discontinuation of statins in routine care settings: a cohort study. Zhang H, et al.

88 Monitorización ATP3 ACC/AHH/NHLBI NLA Muscle Safety Expert Panel Al inicio Síntomas y CK Síntomas y CK Síntomas y CK si hay factores de riesgo Al seguimiento Síntomas Síntomas Síntomas, cuidadosamente CK Por clínica Por clínica Por clínica 1. J Am Coll Cardiol 2002;40: ACC/AHA/NHLBI Advisory on the Use and Safety of Statins. 2. Am J Cardiol Apr 17;97(8A):69C-76C. An assessment of statin safety by muscle experts. National Lipid Association Statin Safety Task Force Muscle Safety Expert Panel. 3. Circulation Dec 17;106(25): Adult Treatment Panel III final report. NCEP Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults

89 Prevención ACC/AHA/NHLBI Vigilar Factores de Riesgo: Edad > 80 años Hábito corporal pequeño Insuficiencias orgánicas y otras enfermedades sistémicas Período perioperatorio SIMVA 80? Drogas Fibratos (gemfibrozilo) Niacina (raro) Ciclosporina Antifúngicos azólicos Macrólidos Inhibidores de la proteasa Verapamilo Amiodarona Jugo de pomelos (>250 ml/d) Abuso de alcohol INICIAR CON DOSIS BAJAS/MODERADAS

90 Dislipidemia y Riesgo Cardiovascular RESUMEN

91 RESUMEN Atención integral a los FRCV Consejería universal de vida saludable Individualizar Seleccionar quién requiere estatinas Por RCV general Por relación de LDL y RCV Ir más allá del LDL= nohdl

92 Selección para fármacos META RCV Muy alto ECV DM 2+ FRCV 0-1 FRCV RCV Muy alto ECV DM 2+ FRCV 0-1 FRCV INICIE DROGAS SI

93 Categoría de RCV Muy alto Alto LDL ideal y metas de terapia Definición Card Coronaria con (DM, SM+++, RCV+++) Coronarios o equivalentes (DM) RCV a 10 años LDL meta mg/dl Iniciar Drogas >>20% <70 >70 >20% <100 >100 Mod alto 2+ FRCV 10-20% <130 >130 Moderado 2+ FRCV <10% <130 >160 Bajo 0-1 RCV <160 > Circulation Dec 17;106(25): Adult Treatment Panel III final report. NCEP Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults 2. J Am Coll Cardiol Aug 4;44(3): Implications of recent clinical trials Grundy SM, et al. Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program.

94 Objetivos Definir la necesidad de tratamiento: RCV Papel principal de los lípidos: cldl Dislipidemia Aterogénica: más allá del cldl Calculadoras de Riesgo A 10 años y de vida completa Selección y tratamiento del paciente Papel central de las estatinas

95 DISLIPIDEMIA: tinyurl.com/lipidos-sms-2013 Gonzalo Ruiz-Esquide Medicina Interna Nutrición y Diabetes Clínica Santa María