Usos Racional de las Drogas Analgéicas Antiinflamatorias No esteroidales.

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1 Usos Racional de las Drogas Analgéicas Antiinflamatorias No esteroidales. Dr Francisco Brenes Silesky. Introducciòn. Los trastornos musculoesqueléticos son condiciones progresivas y se asocian frecuentemente con el dolor y la discapacidad. Tales condiciones representan una carga importante para la sociedad debido a su impacto en la productividad y los costos del tratamiento. La artritis reumatoide (RA), la osteoartritis (OA) y trastornos de la columna (incluyendo el dolor crónico de espalda baja) se encuentran entre las condiciones con el mayor impacto. Aproximadamente el 14% de los consultas de atención primaria son por dolor musculoesquelético. Las Drogas Analgèsicas Aintiinflamatorias (AINES) se utilizan ampliamente en el corto, mediano y a largo plazo en el tratamiento del dolor, la fiebre y la inflamación causada por diversos trastornos. Los AINE se encuentran entre los más comúnmente drogas prescritas en el mundo. Estos fármacos se usan con frecuencia en la población de edad avanzada y casi el 20% de pacientes hospitalizados son tratados con AINE. Sin embargo, los AINE no siempre son utilizados correctamente, yalgunos autores destacan la alta prevalencia de evntos adversos asociada al inadecuado el uso de estos fármacos, especialmente en pacientes de edad avanzada. Usos$de$AINES.$Elementos$epidemiológicos$ Uso de AINEs 20%$son$ pacientes$ hospitalizados$ 70%$de$los$ pacientes$que$lo$ usan$son$adultos$ mayores$ 14%$De$la$ consulta$de$ atención$ primaria$ Mecanismo de Acción. The$Journal$of$ Rheumatology$Supplement$ 2012;39$Suppl$90;$doi: /jrheum $ Current$Medical$Research$&$ Opinion$Vol.$29,$No.$5,$2013,$ $$ $ Las prostaglandinas son mediadores lipídicos que regulan gran variedad de respuestas fisiológicas, pero además su inducción puede responder a otras condiciones patológicas como la inflamación, el cáncer, el dolor y la fiebre. Las ciclooxigenasas que las producen son isomerazas unidas al retículo endoplásmico y codificadas po diferentes genes teniendo una homología de sus proteínas en más de un 60% y un pesos molecular de 70KD. El sitio catalítico de ambas tiene un homología de un 90% pero algunos cambios en su estructura pueden generar diferencias clínicas. Así bien una sustitución en la cox 1 de isoleucina a valina para la cox 2 permite una alteración en la accesibilidad de la cox 2 generándole un canal más flexible y una superficie de inhibición mayor (mas de un 25%).

2 En los sitios blanco de las prostaglandinas la PGH2 es transformada a las diferentes prostaglandinas por diferentes sintasas. Están descritas al menos 4 de ellas, 2 en el citoplasma y 2 en la membrana. Lo interesante es que estas enzimas necesitan cofactores para us estimulación que están relacionados con los niveles de cox 2 y Pg E2. En le caso de tromboxanos la generación del mismo depende de otro cofactor distinto que es el NK- E2. Todas las prostaglandinas tiene un receptor específico. El primero en aislarse y clonarse fue el del tromboxano, luego aparecen receptores para las prostaglandinas restantes. No de todos se conocen sus funciones pero en general están acoplados a la proteína G aumentando o no los niveles de AMPc o de IP3. Por ejemplo el receptor D2 participa en la quimiotaxis, expresión de células TH2, eosinófilos y basófilos. Los de las prostaglandinas E tienen mayor variabilidad, así el 4 y 4 están en todos los tejidos y el 1 y 2 en el riñón útero, estómago, y neurona tanto central como periféricos. Los AINES son inhibidores de las isoenzimas de las cicloocigenasas tando cox1 como cox 2 en proporciones variables lo cual dio origen a su clasificación de acuerdo a su selectividad para sus isoenzimas, sin embargo no existe una correlación clara en el comportamiento farmacológico con su selectividad por lo que los AINES deben verse como moléculas individuales con perfiles de eficacia y seguridad variables entre si. Por otro lado los AINES pueden inhibir las isomerasas y modificar los receptores de las diferentes prostaglandinas. Eficacia. En general los estudios de eficacia no establecen grandes diferencias entre las drogas antiinflamatorias para las indicaciones en las cuales se han establecido como el dolor inflamatorio, los diferentes modelos de artritis, dolor post operatorios y modelos de dolor dental. Existen múltiples variables de resultado utilizadas en los estudios clínicos que no permiten establecer una contundencia clara en el perfil de eficacia comparativa de los AINES. Sin embargo una de las más utilizadas es el NNT o numero necesario a tratar para aliviar en màs de un 50% el dolor después de usar una dosis del aintiinflamatorio y ser evaluado a las 6 horas. Lo que si se ha observado es que es estos modelos los número necesarios a tratar son favorables para los aines a sus dosis establecidas versus acetaminofén a dosis de 3 gramos y opioides menores. Mecanismo)de)acción)de)los)AINES) Cox)1) Fosfolípidos&de&membrana& Fosfolipasa)A2)) 10L80%) Seguridad Ácido&araquidónico&libre& COX) Prostaglandin&G2& HOX) Prostaglandin&H2& Isomerasas))4sulares) Cox)2) P)E2)))))))))P)D2))))))))))P)F2))))))))))))P)I2)))))))))TA2)))))) Receptores)de)prostaglandinas:)función)fisiológica)y)patológica) Acetaminofén)y)aspirina) Clinical Drug Investigation (2013) 33: ) Los aintiinflamatorios se relacionan a diferentes efectos adversos siendo los gastrointestinales los más prevalentes 80%)

3 y relacionados con la mayor mortalidad aun en una evaluación comparativa con otros riesgos como el cardiovascular. Tradicionalmente se había correlacionado estos riesgos con la selectividad por la ciclooxigenasa 1 y 2 sin embargo en la actualidad se prefiere evaluar el riesgo como un evento específico para cada antiinflamatorio. Riesgo Gastrointestinal Alto. Es el evento que más se ha podido correlacionar con la no inhibición de la ciclooxigenasa 1. Este fenómeno se relaciona con afección en el flujo sangíneo gástrico y alteración de mecanismos protectores de la mucosa. Habitualmente este riesgo es un riesgo que se expresa en los primeros seis meses de exposición a un AINEs sobre todo los que tiene mayor inhibición relativa por la cox 1. Por otro lado pude existir gastropatía por inhibición de la cox 2 que se relaciona sobre todo a afección de los mecanismos de reparación gástrica manifestándose sobre todo en forma tardía después de 6 meses de exposición. Sin embargo hay que tomar en cuenta que existe factores locales mediados por el efecto directo de un AINE que se relaciona con la presentación y la sal en la que este asociado y que pueden causar gastropatía por un efecto tópico. Fisiopatología+de+la+gastropa/a+por+AINES+ Flujo sanguíneo de la mucosa COX1+ Agregación plaquetaria Secreción de bicarbonato Mecanismos de defensa de la mucosa AINES+ Daño al epitelio Daño por retro difusión de ácido COX2+ Agregación plaquetaria Lesión+de+mucosa+y+ sangrado+ angiogénesis Clinical+Drug+ Inves;ga;on+(2013)+ Adherencia 33: leucocitaria activación leucocitaria CLINICAL+GASTROENTEROLOGY+AND+ HEPATOLOGY+2012;10: Dig+Dis+Sci+(2013)+ 58:1443+ J+Gastroenterol+(2013)+ 48: CLINICAL+ GASTROENTEROLOGY+AND+ HEPATOLOGY+2013;11: Un elemento condicionante de la expresión de la gastropatía por AINES esta relacionado a los factores externos que pueden comprometer la síntesis de prostaglandinas endógenas como el uso de aspirina, los esteroides, acetaminofén, otros AINES; además de factores agresores paralelos como antiagregantes, anticoagulantes, antidepresivos. Es por esto que de acurdo a los factores de riesgo de los paciente se debe utilizar medidas de protección para reducir el riesgo gastrointestinal alto. La principal medida de protección esta relacionada con el uso de inhibidores de bomba de portones reduciendo el riesgo entre un 50-54% Elimpactodelaprevención O,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 CLINICAL GASTROENTEROLOGY ANDHEPATOLOGY 2013;11: CoxibsoloAINEmàsIBPCoxibmasIBP JGastroenterol(2013) 48: % 54% 50% DigDisSci(2013) 58:1443 DrugSaf2012;35(12) RiesgoRela4voyporcentajedereducción

4 Riesgo Intestinal A nivel del tubo digestivo bajo el comportamiento sobre el daño en la mucosa varia. Se ha reportado hasta un 70% de prevalencia de lesiones gastrointestinales bajas asociadas a AINES. Los mecanismos de lesión son menos relacionados a un elemento consecuente con su selectividad y mas bien influyen otros factores de riesgo como el cambio en el PH relacionado con los Inhibidores de bomba de portones, uso de aspirina y aumento de la colonización secundaria de bacterias gram negativas que alteran el metabolismos y excreción de los AINES. Otros factores que influyen es el uso de aspirina con capa entérica y aintiinflamatorios con importante circulación entero hepática. Existen diferentes medidas para reducir riesgo sobre todo en pacientes que necesariamente hay que usar inhibidores de bomba de portones; dentro de estas medidas esta el uso de probióticos, procinèticos y antibióticos. AINE-conjugado Papel&de&las&Bacterias&en&el&Intes0no& Glucoronidasa Circulación entero hepática LPS AINE Lesiòn Riesgo Cardiovascular. Lesión inicial Alteración de la reparación quimiotaxis Inflamación World J Gastroenterol 2013 March 28; 19(12): CLINICAL GASTROENTEROLO GY AND HEPATOLOGY 2012;10: J Gastroenterol (2013) 48: DOI / s Por diferentes mecanismos que van más allá de solo el imbalance cox1/cox2, los AINES pueden causar riesgo cardiovascular manifestado por IAM, ECV, muerte súbita e hipertensión. Los riesgos relativos de las diferentes moléculas es muy variable sin embargo los análisis tomando en cuanta bases de datos o en estudios clínicos controlados es que hay un atendencia global a expresar mayor riesgo pero que esta tendencia es menor en pacientes que toman Naproxeno. Efectos(Cardiovasculares(de(las(prostaglandinas.( cox2 Plaqueta Trombomodulina, estress oxidativo, estrogenos, bradiquinina, NO Catecolaminas, endotelina, angiotensina, ADP cox1 tromboxanos R cox2 Coagulación PG I 2 cox1 Tono Vascular Adhesión y agregación plaquetaria Sin embargo hay que considerar otros factores de riesgo como la dosis y el tiempo de exposición donde se sabe que las dosis mayores por periodos mayores de un año para cualquier AINE expone al paciente a mayor riesgo. Los factores de riesgo cardiovascular también son importante como predictores de riesgo. La selectividad por la COX2 es un factor que se ha determinado como factor de riesgo sin embargo màs que selectividad se debe determinar grado de supresión de la enzima donde AINES que supresión la cox 2 a niveles mayores de un 90% puede aumentar el riesgo cardiovascular hasta en un 60%. Este fenómeno se ha observado con diclofenaco, etoricoxib y celecoxib a sus dosis máximas pero no a dosificaciones menores. R Rheumatology 2013;52: The Journal of Rheumatology Supplement 2012;39 Suppl 90; doi: / jrheum Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal antiinflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ. 2011;342: c7086

5 La ultima variable que se debe tomar en cuenta con el riesgo cardiovascular el la interacción con ácido acetil salicílico la cual es clara paras Ibuprofeno pero no definida para Naproxeno, sin embargo la recomendación es usar un intervalo de dosificación entre ambos para evitar la interacción y perdida del efecto antiagregante del AAS. Usar la dosis adecuada y reducir los tiempos de exposición sin sacrificar el control del dolor parece ser la alternativa más adecuada para no expresar este riesgo. Selectividad real Riesgo CV 1.18 (95 % CI ), 1 RR of 1.60 (95 % CI ) 0.01 Ibuporfeno Naproxeno Nimesulide Diclofenaco Celecoxib Concentración terapéutica Valdecoxib Concentració que inhibe el 80% de la cox 1 Concentració que inhibe el 80% de la cox 2 Rofecoxib Etoricoxib Juropean Heart Journal (2012) 33, Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, et al. Cardiovascular safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs: network metaanalysis. BMJ. 2011;342: c7086 Clinical Drug Investigation (2013) 33: análisis seriados de transaminasas si un paciente esta utilizando estas drogas. Conclusiónes. Los AINES son drogas muy eficaces para el tratamiento del dolor y la inflamación probablemente por su mecanismo de acción congruente a este fenómeno. La posibilidad de eventos adversos asociado a estos medicamentos es muy condicionada a su uso adecuado y para esa se deben tomar medidas en las cuales se valoran los factores de riesgo, el ajuste de la dosificación para cada patología en la cual se va a usar y el tiempo de exposición. Además sus riesgos más prevalentes se benefician con la gastroprotección y el uso de probióticos Otros Riesgo. Existen otros riesgo descritos pero menos prevalentes como el riesgo de nefropatía donde tampoco se puede identificar un aines en forma especifica pero si factores de riesgo como la edad, uso de aspirina acetaminofén, inhibidores de la ECA pero el más importante es la dosificación. Además se describe el riesgo Hepático que es mucho más esporádico i que tampoco se pude atribuir a un especialidad farmacéutica determinada. No se justifica hacer