FUNDACIÓN HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO DE SAN JOSÉ PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN PARA LA PRODUCCIÓN DE AIRE MEDICINAL GASES MEDICINALES

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1 PÁGINA 1 de 25 FUNDACIÓN HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO DE SAN JOSÉ DE VALIDACIÓN PARA LA PRODUCCIÓN DE AIRE GASES ES

2 PÁGINA 2 de 25 TABLA DE CONTEIDO 1. INTRODUCCIÓN Propósito Alcance Flujo del proceso, equipos y métodos de análisis MANEJO DE VALIDACIONES Referencias: Organización y Comité de BPM Funciones del Comité de Validaciones: Entrenamiento en Validaciones: CALIFICACIÓN Y /O CALIBRACIÓN DE EQUIPOS Calificación Calibración de Equipos: Calificación de Equipos: Programa de Calibración: Archivo Maestro del equipo: Requerimientos: Procedimiento de Calibración: Frecuencias: VALIDACIÓN DE MÉTODOS ANALÍTICOS Métodos de análisis Sensor Electroquímico de CO Sensores de óxido de alumínio Tubos Colorimétricos (NO+NO2, CO2, SO2) Sensor eletroquímico de oxigeno Analizadores y Equipos: VALIDACIÓN DE SISTEMA COMPUTARIZADO Calificación Software DAQSTANDARD Modulo Data Viewer Modulo Hardware Configurator CALIFICACIÓN ELECTRO VÁLVULA DE CIERRE DEL SISTEMA CALIFICACIÓN DEL MANIFOLD DE AIRE VALIDACIÓN DE VÁLVULAS ANTIRRETORNO CALIFICACIÓN DE ALARMAS VALIDACIÓN DE PROCESOS Consideraciones Preliminares: Parámetros a monitorear en el proceso de producción de aire medicinal en sitio por compresor CONTROL DE CAMBIOS Y REVISIÓN PERIÓDICA DE LAS VALIDACIONES Administración de la documentación de validaciones Revisión periódica y Control de la documentación REVALIDACIÓN Consideraciones,Requerimientos y Periodicidad de Ejecución

3 PÁGINA 3 de INTRODUCCIÓN 1.1 Propósito El Hospital Infantil San José desarrolla el Plan Maestro de Validación (PMV), en el cual establece un programa de validación documentado, dirigido a asegurar con un alto grado de confianza que los procedimientos usados para la calificación de Equipos, Validación de procesos y de Técnicas analíticas en el proceso de producción de aire medicinal en sitio por compresor sean uniformes, consistentes, efectivos y cumplen los estándares requeridos. También el PMV se propone establecer las etapas de la calificación y validación de los procesos con sus respectivos métodos de análisis, igualmente define las directrices respecto del comité de validaciones y acerca del manejo de control de cambios y las consideraciones acerca de revalidación. El propósito del documento es definir la frecuencia (cuando), el método (como), y los responsables (quienes) que van a desarrollar el trabajo de validaciones y adicionalmente proveer información acerca del estado actual y de la proyección de las validaciones en el Hospital Infantil San José. 1.2 Alcance El alcance del PMV se centra en el proceso de producción de aire medicinal en sitio por compresor, reuniendo los componentes necesarios para completar la validación de las etapas relevantes en el respectivo proceso. El proceso de validación se compone de las calificaciones de diseño, instalación, operación y desempeño tanto para el sistema de aire medicinal, manifold como para las alarmas con el fin de asegurar que los equipos cumplen con las especificaciones preestablecidas y son aptos para la producción y el suministro de aire medicinal. De la misma forma envuelve la validación del método analítico, del sistema computarizado, la validación del proceso y de las válvulas antirretorno como pilares fundamentales en el cumplimiento del objetivo de las BPM. El PMV se realiza para verificar que el proceso de producción de aire medicinal en sitio por compresor, que se lleva a cabo en el Hospital Infantil San José, conduce a la obtención de producto final Aire Medicinal que cumpla con las especificaciones de calidad preestablecidas en la farmacopea oficial vigente. (Anexo 1: Requerimientos Farmacopea USP 36)

4 PÁGINA 4 de Flujo del proceso, equipos y métodos de análisis Diagrama de Flujo Producción de aire en sitio por compresor Ver Anexo B Imagen 1 Diagrama de Flujo Proceso Producción de aire medicinal Descripción General del Proceso de producción de aire medicinal en sitio por compresor. El sistema de aire medicinal SAM consta de un ensamble de elementos que producen aire de calidad medicinal a partir de aire ambiente mediante compresores, tanques, secadores, filtros, analizadores, registrador de datos, válvulas, conexiones y demás elementos requeridos en una configuración que cumple con lo descrito en la resolución Energía Aire Ambiente Sistema de Aire Medicinal SAM Aire Medicinal según especificación del usuario Agu a Imagen 2 Proceso de producción de Aire Medicinal El proceso de producción de aire medicinal consiste en tomar aire atmosférico, comprimirlo, secarlo y purificarlo para finalmente almacenarlo y analizar las impurezas* para asegurar que antes de liberarlo a la red de distribución del hospital cumple con los requerimientos del cliente como son composición, límite de impurezas, presión, y caudal.

5 PÁGINA 5 de Principales Componentes de los sistemas de producción de aire medicinal en sitio por compresor Toma de aire La R4410 menciona las siguientes condiciones mínimas para las succión del aire: Los compresores para aire medicinal deben tomar su aire de una fuente de aire limpio localizada donde no se espere encontrar contaminación de escapes (exostos) de motores, venteos de almacenamiento de combustibles, descargas de sistemas de vacío quirúrgico, material particulado u olor de cualquier tipo. La toma de aire del compresor debe estar localizada en el exterior, por encima del nivel de techo, a una distancia mínima de 3 metros (10 pies) de cualquier puerta, ventana, descarga de gases, otra toma u abertura del edificio y a una distancia mínima de 6 metros (20 pies) sobre el nivel del terreno.. De acuerdo a la NFPA 99 las condiciones para la toma de aire deben ser las siguientes: Los compresores para aire medicinal debe tomar el aire de una fuente de aire limpio localizado donde no se anticipe contaminación de exostos, buitrones de almacenamiento de combustible, descargas de bombas de vacío, material particulado u olor de cualquier tipo. La succión del compresor debe estar localizada por fuera, sobre el nivel del tejado, a una distancia mínima de 3m de cualquier puerta, ventana, tubo de escape u otra succión u apertura en el edificio y a una distancia mínima de 6 m del suelo Filtro de admisión El filtro de admisión atrapa partículas que puedan ser succionadas del aire ambiente. Esta filtración inicial se hace para prevenir daños en el compresor. Tabla 1 Especificación Filtro de Admisión

6 PÁGINA 6 de Cabina de compresión El sistema de aire SAM 50 Rera cuenta con un compresor (cabina de compresión) marca Atlas Copco Ref. SF15, que cuenta con los siguientes elementos: Imagen 3 Compresor Tipo Scroll Elementos compresores: Cada elemento compresor consta de una caja fija y un rotor, ambos en forma de una espiral ( scroll ). Entra aire en elemento compresor por la abertura de la entrada (1). Una vez sea aspirado el aire, la espiral móvil (4) sella la abertura de entrada y comprime el aire en un volumen cada vez más pequeño. A medida que la espiral (4) continúa su giro, este proceso de compresión se repite sin cesar, generando un suministro de aire comprimido exento de aceite a través de la abertura de salida (3). Imagen 4 Modulo de Compresión Scroll

7 PÁGINA 7 de 25 Variables de entrada: Electricidad: Variables de salida: Capacidades (bar): Tabla 2 Variables de Entrada Compresor Tanque de pulmón El tanque de pulmón tiene las siguientes funciones: Tabla 3 Variables de Salida Compresor Almacenar momentáneamente el aire para suplir las demandas pico superiores a la capacidad de diseño del sistema. Contribuir al enfriamiento y separación del condensado Reducir la cantidad de arranques del motor El tanque está construido a partir de un cilindro y dos tapas convexas de acero al carbono. El volumen hidráulico del recipiente es de 240 Galones y está construido con acero al carbono. El tanque cuenta con 1 Manómetro que mide la presión interna momentánea 1 Agujero para mantenimiento 1 Válvula de drenaje manual 1 Rosca para entrada en 1 pulgada 1 Rosca para salida de aire en 1 pulgada Imagen 5 Tanque pulmón

8 PÁGINA 8 de Secador (ambos secadores son de igual especificación) Los secadores retiran un alto porcentaje de humedad del aire proveniente del tanque al enfriarlo cerca del punto de congelación, tal como se describe adelante. La Resolución 4410 dice: Los sistemas de secado deberán efectuarse como mínimo por duplicado; durante la operación normalmente solo un secador debe permanecer abierto al flujo de aire mientras que el otro se regenera o está listo para entrar a operar. La conexión de los secadores permite la operación alternada manualmente como indica la resolución. Tabla 4 Especificación Técnica Secadores

9 PÁGINA 9 de Filtros Imagen 6 Calculo de Capacidad Secadores Requerimientos Regulatorios Los filtros tienen como función retener partículas e impurezas de diversos tipos y tamaños. Al respecto de este elemento la resolución indica: Los filtros de final de línea deberán ser duplicados, con las válvulas apropiadas para permitir el servicio sin interrupción. Los sistemas de compresión deben tener filtros coalescentes con un elemento indicador de la saturación del mismo que permita establecer la vida útil y un filtro de carbón, así como los correspondientes filtros bacteriológicos indicados para los parámetros de operación. Descripción de los filtros en los SAM 50 a) Diagrama de la conexión: b) Ficha técnica de los filtros: Imagen 7 Esquema de Conexión Filtros Referencia Marca Tipo Diámetro de partícula Eficiencia Retiene partículas de 1 micra y 0,1 DD Atlas Copco Coalescente ppm de aceite Partículas y aceite QD Atlas Copco Carbón activado Olores y vapores de hidrocarburos Borosilicato Bacteriológico Donaldson Tridimensional 0,01micras 99,99998% Microbios

10 PÁGINA 10 de 25 Tabla 5 Especificaciones Filtros Empleados Analizador La R 4410 indica: Los parámetros de calidad del aire que serán objeto de monitoreo continuo y registro permanente e inmodificable son: El Punto de Rocío. Debe ser monitoreado y activar una alarma local, así como todas las alarmas maestras cuando la presión del sistema exceda la temperatura de operativa mínima de diseño. El Monóxido de Carbono. Debe ser monitoreado y activar una alarma local cuando el nivel de CO exceda 10 ppm. La NFPA requiere: La calidad del aire medicinal debe ser monitoreada aguas abajo de los reguladores y aguas arriba del sistema de conexiones así: (1) Punto de rocío debe ser monitoreado y debe activar una alarma local y alarma maestra cuando el punto de rocío a la presión del sistema exceda +4 C (+39 F). (2) Monóxido de carbono debe ser monitoreado y debe activar una alarma local cuando el nivel de CO exceda 10 ppm. (3) Los monitores de punto de rocío y monóxido de carbono deben activar respectivas señales en los paneles de alarma si el monitor se desenergiza. Marca: ENMET Referencia: MedAir 2200 El analizador de monóxido de carbono (CO) y humedad (Punto de rocío ó Dew Point DP) tiene como función medir la concentración de éstas, presentar esta información y enviar señales de alarma y control en caso de que el CO se presente en una concentración superior a 5ppm o el DP superior a 39 F. Entradas (ver ficha técnica) Muestra de aire tratado a presión de operación Energía eléctrica de acuerdo a especificaciones Salidas (ver ficha técnica): Información sobre concentración en tiempo real Señal eléctrica de 4 a 20mA para registro Señal de control Ficha Técnica

11 PÁGINA 11 de Registrador de datos Imagen 8 Ficha Técnica Monitor Enmet MedAir 2200 El registrador de datos almacena principalmente la información producida por el analizador (concentraciones de CO y DP). Es posible configurarlo para registrar y transmitir otros parámetros operativos y de calidad. La R4410 Indica: ( ) el monitoreo de la calidad del aire debe ser continuo y de registro permanente e inmodificable Tuberías Tabla 6 Almacenamiento de Información en el Registrador de Datos La resolución 4410 de 2009 define: Las tuberías que transporten fluidos que puedan representar riesgo para el proceso de producción, estarán fuera del área de producción. En todo caso, todas las tuberías de producción deben:

12 PÁGINA 12 de 25 a) Contar con un código de identificación, color y dirección del flujo, según las normas nacionales o internacionalmente reconocidas, en su defecto. b) Permitir su limpieza externa y mantenimiento. Para los gases medicinales se deben utilizar tubos de cobre fosfórico desoxidado y/o materiales aprobados o referenciados en normas internacionales de la NFPA99 - National Fire Protection Association y la ISO National Standard Oxygen Concentrators for Use with Medical Gas Pipeline System, en sus versiones vigentes. Los tubos serán rígidos o flexibles de acuerdo al lugar de instalación, según los códigos estándar y en las dimensiones indicadas en los planos. Las tuberías que conectan los componentes del SAM cumplen la especificación de la NFPA99 para tuberías de gas medicinal de presión Tubes shall be hard- Drawn seamless copper ASTM B819, Standard Specification for Seamless Copper Tube for Medicinal Gas Systems, medical gas tuve, Type L, except that where operating pressures are above a gauge pressure of 185psi. Type K shall be used for sizes larger than 3 1/ Etapas desarrolladas durante el proceso de producción de aire medicinal en sitio por compresor Durante el proceso se llevan a cabo las siguientes etapas: Imagen 9 Subprocesos en la producción de Aire Medicinal Succión de Aire Compresión Almacenamiento Remoción de humedad en el almacenamiento Secado Filtrado (partículas, aceite, microorganismos) Análisis CO y DP Suministro a la Red. Los sistemas de producción de aire medicinal en sitio por compresor cuentan con una serie de equipos que se presenta en el Anexo G Listado, de Equipos de Producción y Medición y Análisis Diagrama de Flujo del Proceso de producción de aire medicinal en sitio por compresor En el diagrama No. 1 se presenta el esquema que describe el proceso producción de aire medicinal en sitio por compresor.

13 PÁGINA 13 de 25 Imagen 10 Esquema que describe el proceso de producción de aire medicinal en sitio por compresor 2. MANEJO DE VALIDACIONES 2.1. Referencias: El PMV de la institución define los estándares y procedimientos que serán manejados de acuerdo con la normatividad existente y con los requerimientos de la organización. Los siguientes son algunos de los documentos tomados como referencia para la elaboración del Plan Maestro de Validaciones: Resolución del 17/11/2009 dada por el Ministerio de Protección Social. ICH Tripartite Guideline Text on Validation of Analytical Procedures. Center for drugs and Biologics and Center for Devices and Radiological Health Food and drug administration Guideline on General Principles Of Process Validation May Organización Mundial de la Salud. GMP Guide to Good Manufacturing Practices. Validation part Validación de Métodos Analíticos - AEFI Organización y Comité de BPM Se designará un comité interdisciplinario con representantes de la institución para tomar las decisiones relevantes con respecto a la implementación, desarrollo y seguimiento de todas las acciones requeridas para la producción de aire medicinal de acuerdo a los requerimientos de la normatividad vigente en el país. Este comité velara por la implementación, desarrollo y seguimiento del Plan Maestro de Validación. El Comité de BPM tiene como funciones principales las descritas a continuación.

14 Funciones del Comité de Validaciones: PÁGINA 14 de 25 Coordinar la implementación del programa de validaciones en el sistema de producción de aire medicinal en sitio por compresor de cada una de las clínicas. Definir el personal que debe participar directa o indirectamente en el programa de validaciones. Tomar las decisiones y acciones requeridas para garantizar la certificación y control del proceso de producción de aire medicinal. El equipo debe reunirse periódicamente y elaborar minutas de las reuniones. En el Anexo E Actividades del Comité de BPM Se describen las actividades y responsabilidades de cada uno de los miembros del Comité Entrenamiento en Validaciones: El plan de entrenamiento identifica las necesidades de entrenamiento requerido por las áreas participantes en el desarrollo del presente Plan Maestro de Validación, define los temas principales y frecuencia de los mismos. El entrenamiento en Validaciones es definido como actividad previa a la ejecución de los protocolos de validación y será verificado y documentado como parte del protocolo. Se establece un programa de entrenamiento para el personal de la institución descrito en el Anexo F Programa de Entrenamiento y Comunicaciones de la institución. 3. CALIFICACIÓN Y /O CALIBRACIÓN DE EQUIPOS

15 3.1. Calificación Calibración de Equipos: PÁGINA 15 de 25 El siguiente Diagrama describe las principales actividades que se deben ejecutar como mínimo requerimiento para realizar las Calificaciones y /o Calibraciones dentro del PMV. Se describe los responsables de cada una de estas actividades. La periodicidad de la calibración de los instrumentos de medición y sus registros son determinados de acuerdo a lo establecido dentro del Plan de Mantenimiento (Ver Anexo D). A todos los Equipos se les realiza Verificación, calibración, Medición y/ o Prueba. Deben realizarse en todos los equipos que son incluidos en las respectivas validaciones procedimientos, instructivos o manuales de operación suministrados por los fabricantes que aseguren la inspección, calibración, verificación y mantenimiento. Todas estas actividades deben estar debidamente documentadas. Se presenta en el Anexo D Listado, Clasificación y requerimientos de Calificación de Equipos de Producción y Medición. El cual describe los equipos que hacen parte fundamental del proceso Calificación de Equipos: Para realizar y aplicar un procedimiento para la calificación de los equipos de producción se puede seguir el esquema presentado a continuación: IDENTIFICAR EL EQUIPO A CALIFICAR N U EV O /E XISTENTE IN CL UIR LO EN EL LISTADO MAESTRO DE EQUIPOS G EEN RA R AR CH IVO HISTORICO DEL EQUIPO SI R EQ U IER E C A LIBR A C IO N N O INC LUIR LA EN EL PR O TO C OLO PR O TO CO LO D E CA LIFIC A C IO N EFEC TU A R AD EN DU M Imagen 12 Proceso de Direccionamiento Apara PRO BACIO la Calificación N D EL de Equipos SI PR O TO C OLO A C TU A LIZA R A CH IVO M A ESTR O SE REQUIERE ADENDUM AL PROTO C OLO NO EJECUTAR EL PR O TO C OLO ETIQ U ETAR EQUIPO CO R REG IR A PRO BACIO N R EPO R TE NOTIFICAR E IN VESTIG A R NO CU M PLE C R ITER IO S R EPO R TE CA LIF IC A C IO N SI A PR OB AR LO S R ESULTADO S Imagen 11 Descripción de Actividades enfocadas a la calificación de equipos/ sistemas Se deben elaborar protocolos de Calificación que incluyan criterios de aceptación. Cuando esta información no se tiene, deben establecerse los límites teniendo en cuenta que no se presenten efectos que influyan en la calidad del producto y que estén de acuerdo al histórico de la operación de los respectivos equipos.

16 PÁGINA 16 de Programa de Calibración: La elaboración y ejecución de los programas de calibración se debe desarrollar dentro del Plan Maestro de Validaciones a través de un Plan o Programa de Calibraciones que sirva como guía para realizar y ejecutar todas las actividades relacionadas con la calibración y calificación de todos los equipos que están incluidos en el PMV. Las actividades principales para la elaboración y ejecución del Programa de Calibración son: 3.4. Archivo Maestro del equipo: Corresponde a toda la información correspondiente a la hoja de vida de cada equipo: Descripción del instrumento o equipo Estado actual (activo/ inactivo) Localización (sitio, número) Frecuencia de calibración Frecuencia de Mantenimiento Preventivo Corresponde a los mínimos requerimientos para cumplir con el programa de calibración de equipos: 3.5. Requerimientos: Registros de Calibración y/o Calificación Proveedor Calificado para realizar la calibración / verificación- inspección. Procedimientos de calibración/calificación aprobados. Provisión de repuestos y partes cambiadas Procedimiento de Calibración: Se debe considerar como mínimos parámetros dentro de una calibración: Estándares de Calibración: Estándares usados en la inspección, medición y métodos que sean trazables con estándares nacionales e internacionales. Registros de Calibración: los equipos deben llevar su respectiva identificación de las fechas de calibración: fecha de realización, fecha de la próxima calibración. Debe ser visible en cada equipo y de fácil acceso para el seguimiento por el responsable asignado. Intervalo de Calibración Especificaciones y tolerancias. Elegir, adquirir y controlar los equipos de medida de referencia necesarios para realizar las verificaciones necesarias Calibración de instrumentos nuevos, reemplazados, reparados antes de su uso; o cuya fecha de re calibración se ha cumplido. Retirar del uso cualquier equipo que se encuentre defectuoso o fuera de especificaciones Frecuencias: Para determinar la periodicidad de las calibraciones de los equipos deben tenerse en cuenta: Recomendaciones del fabricante. Datos históricos. Estándares de calidad o disposiciones regulatorias. Condiciones de servicio Equipos nuevos sin datos históricos, emplear frecuencias cortas para recopilar datos. Para la revisión periódica del plan de calibraciones: se debe realizar como mínimo una vez al año.

17 PÁGINA 17 de VALIDACIÓN DE MÉTODOS ANALÍTICOS 4.1. Métodos de análisis Para determinar los Métodos de Análisis empleados en el Control de Calidad se referencia el principio de cada uno de los equipos de medición involucrados, tal y como se describe en el Anexo No. 7 Listado de Equipos de Medición. De acuerdo con el tipo de equipos de medición que se emplean en los sistemas de producción de aire medicinal se describe la base del principio del método de análisis empleado. Los principios de la técnica de análisis son: Sensor Electroquímico de CO Sensor de Oxido de Aluminio DP Tubos Colorimétricos NO + NO2, CO2, SO2 Sensor Electroquímico de O Sensor Electroquímico de CO Célula de combustible que, en lugar de ser diseñado para producir energía, está diseñado para producir una corriente que está directamente relacionada con la concentración de CO (monóxido de carbono) presente en la atmósfera o en la muestra de gas analizada. Básicamente consiste en la celda electroquímica de un contenedor, 2 electrodos, cables de conexión y un electrolito - típicamente ácido sulfúrico. Monóxido de carbono se oxida en un electrodo de dióxido de carbono, mientras que el oxígeno se consume en el otro electrodo. Para la detección de monóxido de carbono, la celda electroquímica tiene ventajas sobre otras tecnologías en el sentido de que tiene una alta precisión y de salida lineal a la concentración de monóxido de carbono, requiere un mínimo de energía, ya que se opera a temperatura ambiente, y tiene una larga vida útil (normalmente, las células comercial disponible ahora tienen vida útil de 5 años o mayor Ver Anexo H 4.3. Sensores de óxido de alumínio Los instrumentos de óxido de aluminio y sus derivados, tales como los sensores basados en cerámica o silicio, son dispositivos que de forma indirecta infieren el valor del punto de rocío por la variación de su valor de capacidad que es afectada por la humedad ambiente. Un sensor de óxido de aluminio típico está formado por una capa de óxido de aluminio poroso sobre un sustrato conductor que se reviste con una delgada lámina de oro. El vapor de agua penetra la lámina de oro y es absorbida por el óxido poroso. La cantidad de moléculas de agua absorbidas determina la impedancia eléctrica del sensor que a su vez resulta proporcional a la presión de vapor de agua. Los sensores de óxido son de reducido tamaño. Son apropiados para medir bajos puntos de rocío (- 100 ) y pueden operar sobre un amplio rango que abarca las aplicaciones de alta presión. Pueden utilizarse también para medir la humedad en líquidos y, debido al bajo consumo de potencia, son apropiados para instalaciones intrínsecamente seguras y a prueba de explosiones. Ver Anexo I

18 PÁGINA 18 de Tubos Colorimétricos (NO+NO2, CO2, SO2) Imagen 12 Esquema Sensor Oxido de Aluminio Son recipientes de vidrio que contienen una mezcla química que reacciona con la sustancia medida y cambia de color. Imagen 13 Tubos Drager La mayoría de los tubos tienen una escala graduada y la longitud de la coloración donde ocurre el cambio de color es una indicación de la concentración de la sustancia analizada. La escala impresa permite obtener una lectura directa de la concentración. De este modo, el usuario no tiene que hacer una calibración. Por supuesto, la longitud de la coloración que muestra el cambio de color no corresponde a la concentración como una medida directa, pero es, estrictamente hablando, una medida de la reacción del contaminante del aire con la preparación contenida en el tubo colorimétrico. Ver Anexo J Tubos Colorimétricos Empleados

19 PÁGINA 19 de Sensor eletroquímico de oxigeno Está constituido por dos electrodos (conductores metálicos) unidos externamente por un hilo conductor y sumergidos en distintas soluciones electrolíticas. Las soluciones están separadas físicamente, pero pueden intercambiar iones a través de un puente salino. Cuando se inyecta oxígeno a través de las celdas se produce una reacción química que produce un cambio de voltaje en un circuito al que se encuentra conectado. Esto produce que se pueda medir la concentración de oxígeno.. Ver Anexo K 4.6. Analizadores y Equipos: Se posee un analizador que permite asegurar la pureza del producto y pueden indicar si se presentan condiciones anormales o potencialmente riesgosas de pureza. Los parámetros que se controlan en línea, en cumplimiento de los requerimientos del numeral de la NFPA 99 de 2005 son CO y DP (Ver Anexo C) De acuerdo a la farmacopea la concentración de oxígeno en el aire medicinal se determina empleando un analizador de celda electroquímica legible a 0,1% de oxígeno y calibrado con aire ambiental a una precisión de 0,2% de oxígeno. El instrumento utiliza las variaciones de corriente eléctrica producidas por la interacción del oxígeno con una celda electroquímica para mostrar la concentración de oxigeno de una muestra confinada o un flujo lineal del gas. Esta corriente genera una señal proporcional a la concentración de oxígeno, que se muestra en un medidor. Cada uno de los analizadores de acuerdo a su principio, debe estar debidamente calibrado (Ver Anexo D) y tener su respectivo protocolo que será parte del Plan Maestro de Validación (Ver Anexo H y Anexo I). En la siguiente tabla se describe el analizador que intervienen en las respectivas mediciones durante el proceso: N MARCA MODELO SERVICIO 1 ENMET MEDAIR 2200 Medición de CO (ppm), DP ( F) 2 TELEDYNE GB 300 Medición de O2 (%) Tabla 7 Analizadores para Medición Cuantitativa de CO, DP y O2 Los métodos normalizados y estandarizados descritos en la farmacopea USP no requieren validación si no una evaluación de su desempeño. Por lo tanto el método analítico de determinación del contenido de impurezas para monóxido de carbono debe ser validada. 5. VALIDACIÓN DE SISTEMA COMPUTARIZADO Según la resolución 4410 de 2009 en el artículo 68 Las operaciones automatizadas que sean controladas por el sistema computarizado en el software asociado requieren la validación respectiva, como lo es el sistema computarizado utilizado para el control de las variables de presión, temperatura y pureza del producto. Estos sistemas deben validarse retrospectivamente y prospectivamente. El sistema de aire medicinal cuenta con un registrador de datos, el cual consta de un software asociado que permite la visualización, almacenamiento y registro de impurezas de monóxido de carbono y punto de rocío.

20 PÁGINA 20 de 25 De acuerdo a los criterios de GAMP 5 (Good Automated Manufacturing Practices) los aspectos de las operaciones computarizadas que deben ser consideradas durante la validación son aquellas que directa o indirectamente afecten la calidad de los productos. La imagen 14 muestra el marco para la realización de las actividades de validación del sistema. ESPECIFICACIONES CALIFICACION Requisitos de Usuario Ensayos funcionales Especificaciones funcionales Ensayos de Operacion Especificaciones de diseño Ensayos de Instalacion Imagen 14 Modelo en V para la validación del sistema computarizado 5.1. Calificación Software DAQSTANDARD DAQSTANDARD es un paquete de software de monitoreo incluido con el registrador de Datos DXAdvanced. Se puede utilizar para imprimir o visualizar datos históricos de los archivos guardados por el DXAdvanced unidad o transferidos a través de FTP. Consta de 2 Módulos, Data Viewer y Hardware configurator, para los cuales se realiza la calificación de instalación de acuerdo a los requerimientos del fabricante Modulo Data Viewer Construccion del Sistema Imagen 15 Pantallazo Modulo Data Viewer El Visor de datos módulo puede ser utilizado para visualizar e imprimir los datos en los archivos generados por la unidad registradora de datos. Los datos pueden ser vistos en tendencia, muestra pantallas digitales, pantallas circulares, y listas. Además, el cursor se puede utilizar para leer los valores numéricos visualizados en datos, o para hacer cálculos de intervalo. Los datos se pueden convertir en ASCII, o en los formatos de archivo que pueden abrir en Excel o Lotus 1-2-3

21 PÁGINA 21 de Modulo Hardware Configurator Imagen 16 Pantallazo Modulo Hardware Configurator Modulo que permite realizar ajuste a los parámetros de configuración del registrador de datos modificados en línea a través de la conexión de red utilizando la herramienta de configuración de hardware. Esto permite configurar la unidad de forma fácil y rápida desde un PC. 6. CALIFICACIÓN ELECTRO VÁLVULA DE CIERRE DEL SISTEMA Según la resolución 4410 de 2009 Cuando el analizador de Monóxido de Carbono y/o punto de rocío, detecte que el aire medicinal producido en sitio por compresor posee un nivel de impurezas superior al especificado, deberá cortar automáticamente el suministro, permitiendo que sea el sistema de reserva el que abastezca el producto. El sistema de aire medicinal cuenta con una electroválvula, elemento normalmente abierto conectado a la salida del monitor de CO Y DP, el cual emite una señal de cierre en el evento en que los parámetros monitoreados exceden los valores máximos permitidos. 7. CALIFICACIÓN DEL MANIFOLD DE AIRE Según la resolución 4410 de 2009 Cuando el analizador de Monóxido de Carbono y/o punto de rocío, detecte que el aire medicinal producido en sitio por compresor posee un nivel de impurezas superior al especificado, deberá cortar automáticamente el suministro, permitiendo que sea el sistema de reserva el que abastezca el producto. y en el artículo 39 La instalación de manifolds para efectos de distribución, debe calificarse de acuerdo a procedimientos específicos. El Sistema de Aire medicinal dispone de una fuente de suministro de reserva para asegurar el funcionamiento del sistema. La fuente de suministro de reserva está conformada por un manifold que regula la presión de entrega a la red de suministro de aire medicinal.

22 PÁGINA 22 de 25 Imagen 17. Manifold de aire medicinal 8. VALIDACIÓN DE VÁLVULAS ANTIRRETORNO La válvula antirretorno es un dispositivo mecánico cuya función es evitar el retorno de aire medicinal proveniente del compresor o del sistema de reserva, garantizando que el mismo se desplace en una sola dirección. Según la resolución 4410 de 2009 Las válvulas de retención que se usen para prevenir el retorno de material extraño, contaminación o intercambio de producto dentro de los sistemas de producción y distribución, deben ser evaluadas antes y durante su uso, registrando los controles y las revisiones. Dichas válvulas deben ser sometidas a estudios de validación para garantizar que mantiene las especificaciones establecidas. 1. Cuerpo 2. Disco Metálico 3. Bonete 4. Guía del Disco 5. Porta disco 6. Disco 7. Roldana de identificación Imagen 18. Válvula antirretorno horizontal

23 9. CALIFICACIÓN DE ALARMAS PÁGINA 23 de 25 Según la resolución 4410 de 2009, El Punto de Rocío. Debe ser monitoreado y activar una alarma local, así como todas las alarmas maestras cuando la presión del sistema exceda la temperatura operativa mínima de diseño. El Monóxido de Carbono. Debe ser monitoreado y activar una alarma local cuando el nivel de CO exceda 10 ppm. Los Monitores de Punto de Rocío y Monóxido de Carbono deben activar la señal individual del monitor en todos los paneles maestros de alarma si el monitor se desenergiza. Para asegurar que el sistema funciona de acuerdo a dichos parámetros la producción de aire medicinal en sitio por compresor se cuenta con un panel de alarma que permite detectar el mal funcionamiento o que el aire medicinal se encuentra por fuera de los límites de operación normales, sistema que es calificado. 10. VALIDACIÓN DE PROCESOS Consideraciones Preliminares: El proceso de producción de aire medicinal en sitio, involucra una serie de etapas, funciones y actividades mutuamente relacionadas en las que intervienen sistemas computarizados y equipos determinados, bajo un diseño que permite producir un resultado. Para validar la reproducibilidad y consistencia del proceso de producción de aire medicinal en sitio por compresor, se requiere actuar de conformidad con el procedimiento establecidos y aprobado, utilizando equipos calificados en su instalación y operación para cada componente requerido durante el proceso, y métodos analíticos validados, como mínimo con tres lotes de estudio, en donde el proceso tendrá que satisfacer de forma uniforme todos los criterios de aceptación (Anexo A) cada vez, para que pueda considerarse un proceso validado. Es necesario documentar las peores condiciones posibles en la validación (a si solo puedan ser sometidas a prueba en el transcurso del tiempo), a fin de comprobar que el proceso será aceptable en condiciones extremas. Los parámetros del proceso en cada etapa se describirán con detalles cada vez que este se efectúa como: periodos de tiempo, temperaturas, presiones, es imprescindible los controles y pruebas así como sus especificaciones. Todas las actividades programadas para cumplir con el PMV son establecidas en el Anexo No. O Cronograma de Validación del Proceso de Producción de Aire Medicinal en sitio por compresor Se plantean 3 fases para el cumplimiento de la Validación del Proceso: Fase I Prerrequisitos: donde se efectúa la revisión de los documentos que son necesarios como soporte para dar inicio a los proceso de validación. Fase II Calificación: de Instalación y Operación, describiendo cada uno de los componentes que intervienen en el proceso de producción y verificando el cumplimiento del diseño durante la operación. Paralelamente se efectuará la validación de métodos de análisis teniendo como requisito la calibración de los analizadores.

24 PÁGINA 24 de 25 Fase III Validación del Proceso se desarrolla una verificación inicial de los documentos que son soporte para la realización de la validación y posteriormente se llevan a cabo las actividades establecidas en el respectivo protocolo para la validación del proceso de producción de aire medicinal. El respectivo protocolo debe definir las especificaciones, metodología estadística y criterios de aceptación para los pasos críticos que serán definidos en el numeral siguiente y de acuerdo a la Matriz de análisis de puntos críticos ANEXO P: Parámetros a monitorear en el proceso de producción de aire medicinal en sitio por compresor Definir los controles en proceso, que permitan monitorear las siguientes etapas (Ver Anexo A) Concentración de Monóxido de Carbono CO en ppm Concentración de Dióxido de Carbono CO2 en ppm Concentración de Gases Nitrosos NO2+NO en ppm Temperatura de Punto de Rocío F Concentración de Dióxido de Azufre SO2 en ppm Concentración de Oxigeno O2 en % 11. CONTROL DE CAMBIOS Y REVISIÓN PERIÓDICA DE LAS VALIDACIONES Proceso formal por el cual los cambios de equipos, sistemas, procedimientos o procesos son documentados, ejecutados y validados Administración de la documentación de validaciones Todas las actividades de las validaciones se documentarán de acuerdo con los requerimientos de este Plan y aplicadas a los procedimientos del Sistema de Calidad de la institución. La documentación de la Validación debe suministrar una información clara y apropiada del Sistema de operación en el sistema de producción de aire medicinal que permite la obtención de aire de características farmacopeicas (medicamento) Anexos que sean referenciados en este documento (Listados, cronogramas, diagramas) deben ser seleccionados y corregidos apropiadamente durante la revisión y aprobación del Plan Maestro de Validaciones. Los protocolos y datos e informes de validación son documentos controlados. Cuando alguna modificación es realizada en los equipos, sistemas, proceso o procedimientos, posterior a la validación inicial, y que pueda afectar los parámetros y/o resultados previstos, será objeto de control, de acuerdo a lo establecido en éste Plan Maestro de Validación (PMV) El control de cambios incluye la presentación de una propuesta de cambio en la que se indique la justificación de éste y se calculen las repercusiones sobre la operación. La propuesta será preparada por el departamento que solicite el cambio, luego ha de ser examinada y aprobada por Dirección Técnica. Dependiendo de la importancia del cambio, puede ser necesaria la revalidación del proceso.

25 PÁGINA 25 de Revisión periódica y Control de la documentación Todos los documentos generados como parte del PMV serán revisados periódicamente y actualizados durante el Cumplimiento de las actividades del plan. Las actualizaciones pueden corresponder a cambios de menor naturaleza como por ejemplo errores tipográficos y que no tiene impacto en el documento vigente. Los cambios menores deben ser firmados por quien origina el documento y por su supervisor inmediato. Estas actualizaciones no implican cambio de versiones pero si de la hoja modificada. Un cambio mayor en la documentación ocurre cuando es necesario efectuar una actualización del Plan Maestro de Validación y se hace necesario generar una nueva versión del documento impactado. Las modificaciones a los anexos de estos documentos serán aprobadas por el Director Técnico y los miembros del comité de Gases Medicinales tendrán acceso a los documentos actualizados a través de Kawak. Es responsabilidad del Jefe de Control de Calidad mantener archivada toda la documentación generada como parte del programa de validaciones. 12. REVALIDACIÓN Consideraciones, Requerimientos y Periodicidad de Ejecución. Revalidaciones o mejoras dentro de los procesos durante las validaciones requieren: Prioridad para cambios en procesos, piezas de equipos, equipos o métodos de análisis. Estos documentos de revalidación serán archivados con la validación original y deben referenciarse dentro del Sistema de Control de Cambios como parte de la justificación del cambio. Cuando se presentan desviaciones durante el proceso, en los equipos y/o métodos que no han sido desarrollados según lo establecido y no se han documentado como parte de las validaciones. Adicional a la evaluación incluirá Plan de Mejora, Control de Cambios, cumplimientos de producción, reportes de no conformidades de producto, incluyendo otros datos apropiados para la evaluación. Un reporte de la evaluación será aprobado por Calidad y archivado dentro de la documentación de Validaciones. La frecuencia de validación tendrá una periodicidad de 3 años, La frecuencia de cada unas de las actividades de validación se encuentran en los protocolos y en el cronograma de Plan Maestro de Validación de Gases Medicinales. Se efectuara la revalidación cada vez que se requiera cuando alguna modificación es realizada en los equipos, sistemas, proceso o procedimientos, posterior a la validación inicial, y que pueda afectar los parámetros y/o resultados previstos, será objeto de control, de acuerdo a lo establecido en éste Plan Maestro de Validación (PMV) La validación concurrente tendrá una periodicidad de ejecución de cada 3 años. La Validación Retrospectiva tendrá una periodicidad de ejecución de cada 2 años. La Validación del método Analítico tendrá una periodicidad de Ejecución anual posterior al cambio de la celda electroquímica.