TEMA 9. RECEPTORES DE CLASE 3 RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMÁTICA

Transcripción

1 TEMA 9. RECETORES DE CASE 3 RECETORES CON ACTIVIDAD ENZIMÁTICA

2 CASIFICACIÓN DE RECETORES SEGÚN A International Union of harmacology (IUHAR) Código Clase de receptores 1.0 Canales iónicos y canales iónicos operados por ligando 2.0 Receptores acoplados a proteínas G 3.0 Receptores con actividad enzimática 4.0 Receptores que actúan como factores de transcripción

3 IMORTANCIA DE OS RECETORES DE CASE 3 Median la acción de ligandos endógenos de gran importancia FACTORES DE CRECIMIENTO roliferación celular Diferenciación celular CITOQUINAS, señalización intracelular de procesos inflamación inmunidad HORMONAS

4 CARACTERÍSTICAS ESTRUCTURA: al menos 1 subunidad con un dominio transmembrana igando Dominio extracelular (NH 2 terminal) Zona de unión del ligando (gran tamaño) aa Dominio transmembrana Nexo de unión entre las regiones extra e intracelular Hélice α Dominio intracelular (COOH terminal) Gran tamaño Actividad enzimática AA que se pueden fosforilar Sitio de unión al AT desde el cual transfieren un fosfato a un residuo aminoacídico

5 Variaciones sobre la estructura general FACTORES DE CRECIMIENTO CITOQUINAS (Dímeros) INSUINA (tetrámero sin dominio transmembrana) INS α α INS S S S S S S β β

6 CARACTERÍSTICAS FUNCIONA: poseen actividad enzimática de diversa naturaleza Subclase Descripción igandos 3.1 Receptores con actividad tirosina quinasa intrínseca 3.2 Receptores asociados con actividad tirosina quinasa extrínseca Insulina DGF, EGF, NGF, VEGF I IFN, GM-CSF GH, R, EO 3.3 Receptores con actividad serina o treonina quinasa TGF-β 3.4 Receptores con actividad guanilato ciclasa AN, BN, CN DGF: Factor de crecimiento derivado de plaquetas; EGF, factor de crecimiento epidérmico; NGF, factor de crecimiento nervioso; VEGF, factor de crecimiento de endotelio vascular; I, interleuquina; IFN, interferón; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos -macrófagos; GH, hormona del crecimiento; R prolactina; EO eritropoyetina; TGF-β factor de crecimiento tranformante β; AN, BN, CN péptidos natriuréticos del tipo A, B y C.

7 SUBCASE 3.1 RECETORES CON ACTIVIDAD TIROSIN QUINASA (TK) INTRÍNSECA Y MECANISMOS DE SEÑAIZACIÓN INTRACEUAR

8 Receptores con actividad TK intrínseca Mayoría de receptores para FACTORES DE CRECIMIENTO: Insulina, DGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas; EGF, factor de crecimiento epidérmico; NGF, factor de crecimiento nervioso; VEGF, factor de crecimiento de endotelio vascular Dominio intracelular catalítico capaz de fosforilar residuos de tirosina tranfiriendo fosfatos del AT a un residuo tirosina en el monómero opuesto de su propia estructura (autofosforilación cruzada) Son capaces de reclutar y activar otras proteínas. Una vez activadas, activan varias rutas con varios destinos y diversidad de respuestas. Activan la proteína Ras: proteína adaptadora intracelular. Regulan la proliferación y diferenciación celular, modulan el metabolismo y la supervivencia celular.

9 1) Mecanismo de activación de los receptores con actividad TK intrínseca A B C D SH2 SH2

10 1) Mecanismo de activación de los receptores con actividad TK intrínseca A B C D AT AD TK TK AT AD SH2 SH2

11 1) Mecanismo de activación de los receptores con actividad TK intrínseca A B C D TK TK SH2 SH2

12 1) Mecanismo de activación de los receptores con actividad TK intrínseca A B C D SH2 SH2

13 ROTEÍNAS SH2 Que son? roteínas citoplamáticas de diferentes tipos: Enzimas roteínas adaptadoras roteinas estructurales Factores de transcripción SH2 or qué? src homology 2 ya que incialmente de identificó en el proto-oncogen src Característica principal: dominio SH2 con una secuencia de 100 aa muy conservada y que le confiere afinidad por TIR-

14 rincipales proteínas con dominio SH2 asociadas a receptores con actividad TK roteína Actividad enzimática rincipal efecto Cγ Fosfolipasa iberación de I 3 y DAG a partir de I 2 : aumento de Ca 2+ intracelular y activación de KC I 3-quinasa Quinasa Activación de algunas MAK y determinados subtipos de KC Grb2 Sin actividad catalítica: proteína adaptadora Activación de Ras mediante su unión al nucleótido Sos que convierte Ras-GD (inactivo) en Ras-GT (activo) STAT roteína de unión al ADN Inducción de la transcripción génica GA GTasa Desactivación de Ras por transformación de Ras-GT (activo) en Ras-GD (inactivo) IRS Sin actividad catalítica: proteína adaptadora Enlace entre el receptor de Insulina/IGF- 1 y proteínas señalizadoras como I 3- quinasa y ERK Cγ, fosfolipasa C γ; I 3, fosfatidil inositol tris-fosfato; DAG, diacilglicerol; I 2, fosfatidil inositol bifosfato; KC, proteína quinasa C; I 3-quinasa, fosfatidil inositol 3-quinasa; GA, proteínas adaptadora de GTasa; MAK, proteína quinasa activada por mitógenos; IRS, sustrato del receptor de la insulina; IGF-1: factor de crecimiento parecido a la insulina-1; ERK, quinasa regulada por señales extracelulares.

15 Transducción de la señal por la ruta Ras/Raf/MAK Dominio SH2 Grb2 Sos Grb2 Sos Grb2: proteína adaptadora SH2 capaz de unirse a Sos. Transcripción Ras GD Ras GT Factores de transcripción Raf MEK ERK1/2 MAK Quinasa S6 Cascada de fosforilación Sos: nucleótido que favorece el intercambio de GDT por GT - DIFERENCIACION -CRECIMIENTO Núcleo Síntesis de proteínas

16 Transducción de la señal por la ruta Ras/Raf/MAK Dominio SH2 Grb2 Sos Grb2 Sos Grb2: proteína adaptadora SH2 capaz de unirse a Sos. Transcripción Ras GD Ras GT Factores de transcripción Raf MEK ERK1/2 MAK Quinasa S6 Cascada de fosforilación Sos: nucleótido que favorece el intercambio de GDT por GT - DIFERENCIACION -CRECIMIENTO Núcleo Síntesis de proteínas

17 Transducción de la señal por la ruta Ras/Raf/MAK Dominio SH2 Grb2 Sos Grb2 Sos El complejo receptor-grb2/sos interactúa con la molécula diana Ras Ras GD Ras GT Factores de transcripción Raf MEK ERK1/2 MAK Cascada de fosforilación Transcripción Quinasa S6 roteína monomérica con capacidad de unir GD y GT producto del oncogen ras. Sos promueve el paso de Ras-GD - DIFERENCIACION (inactiva) a Ras-GT (activa) Núcleo -CRECIMIENTO Síntesis de proteínas

18 Transducción de la señal por la ruta Ras/Raf/MAK Dominio SH2 Grb2 Sos Grb2 Sos Ras GD Ras GT Factores de transcripción Ras-GT RafACTIVA Cascada de MEK fosforilación ERK1/2 MAK a Ras-GT (activa) origina una cascada de señalización que modifica la expresión génica, la síntesistranscripción y actividad protéica. Quinasa S6 Controla la supervivencia, proliferación y diferenciación celular. - DIFERENCIACION Núcleo 30% de los cánceres humanos -CRECIMIENTO presentan mutaciones en Síntesis los genes que codifican RAS oncogenes de proteínas

19 Transducción de la señal por la ruta Ras/Raf/MAK Ras GD Ras GT Dominio SH2 Grb2 Sos Grb2 Sos Raf MEK ERK1/2 MAK Cascada de fosforilación Ras-GT Factores ACTIVA recluta a Raf de transcripción (serina-treonina de 74 kd) Transcripción Quinasa S6 - DIFERENCIACION -CRECIMIENTO Núcleo Síntesis de proteínas

20 Transducción de la señal por la ruta Ras/Raf/MAK Ras GD Ras GT Dominio SH2 Grb2 Sos Grb2 Sos Raf MEK Raf pone Factores en marcha una cascada intracelular de transcripción de fosforilaciones ERK1/2 MAK Cascada de fosforilación Transcripción Quinasa S6 - DIFERENCIACION -CRECIMIENTO Núcleo Síntesis de proteínas

21 Transducción de la señal por la ruta Ras/Raf/MAK Ras GD Ras GT Dominio SH2 Grb2 Sos Grb2 Sos Factores de transcripción Raf MEK ERK1/2 MAK Cascada de fosforilación Transcripción Quinasa S6 Raf fosforila a su sustrato MEK (quinasa que fosforila serina y treonina) - DIFERENCIACION -CRECIMIENTO Núcleo Síntesis de proteínas

22 Transducción de la señal por la ruta Ras/Raf/MAK Ras GD Ras GT Dominio SH2 Grb2 Sos Grb2 Sos Factores de transcripción Raf MEK ERK1/2 MAK Cascada de fosforilación Transcripción Quinasa S6 MEK forforila a quinasas reguladas por señales extracelulares 1 y 2 (ERK1 y ERK2) familia de las proteínas quinasas activadas por mitógenos MAK: Muy conservadas evolutivamente, - DIFERENCIACION Núcleo Implicadas en diferenciación -CRECIMIENTO y crecimiento celular Síntesis de proteínas

23 Transducción de la señal por la ruta Ras/Raf/MAK Ras GD Ras GT Dominio SH2 Grb2 Sos Grb2 Sos Factores de transcripción Raf MEK ERK1/2 MAK Cascada de fosforilación Transcripción os sustratos de las ERK1 y ERK2: a) Factores de transcripción b) Quinasa S6 - DIFERENCIACION -CRECIMIENTO Núcleo Quinasa S6 Síntesis de proteínas

24 Transducción de la señal por la ruta Ras/Raf/MAK Ras GD Ras GT Dominio SH2 Grb2 Sos Grb2 Sos Factores de transcripción Raf MEK ERK1/2 MAK Cascada de fosforilación Transcripción Quinasa S6 Núcleo - DIFERENCIACION -CRECIMIENTO Síntesis de proteínas

25 Transducción de la señal por la ruta Ras/Raf/MAK Ras GD Ras GT Dominio SH2 Grb2 Sos Grb2 Sos Factores de transcripción Raf MEK ERK1/2 MAK Cascada de fosforilación Transcripción Quinasa S6 Núcleo - DIFERENCIACION -CRECIMIENTO Síntesis de proteínas

26 Finalización de la señal por la ruta Ras/Raf/MAK Ras GD Ras GT Dominio SH2 Grb2 Sos FOSFATASAS ESECÍFICAS Grb2 Sos Factores de transcripción Transcripción Raf MEK ERK1/2 MAK Quinasa S6 Cascada de fosforilación Núcleo - DIFERENCIACION -CRECIMIENTO Síntesis de proteínas

27 SUBCASE 3.2 RECETORES CON ACTIVIDAD TIROSIN QUINASA (TK) EXTRÍNSECA Y MECANISMOS DE SEÑAIZACIÓN INTRACEUAR

28 Receptores con actividad TK extrínseca No tienen actividad TK propia pero se asocian a proteínas que sí la tienen Receptores de citoquinas y hormonas: I, interleuquina IFN, interferón GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos GH, hormona del crecimiento R prolactina EO eritropoyetina A diferencia de los anteriores, generalmente ya son dímeros en ausencia de ligando

29 Transducción de la señal por la ruta Jak/STAT STAT STAT - SOCS STAT STAT STAT STAT STAT STAT - IAS Transcripción GAS Núcleo

30 Transducción de la señal por la ruta Jak/STAT STAT STAT - SOCS STAT STAT STAT STAT STAT STAT - IAS Transcripción GAS Núcleo

31 Transducción de la señal por la ruta Jak/STAT Unión de ligando Cambio conformacional SOCS Quinasas Janus muy conservadas M kd 4 tipos en mamíferos 1, 2, 3 y TYK2 - STAT STAT STAT STAT STAT STAT GAS - IAS Transcripción STAT STAT Núcleo

32 Transducción de la señal por la ruta Jak/STAT Fosforilan residuos tirosina del receptor activado - SOCS STAT STAT STAT STAT STAT STAT STAT STAT - IAS Transcripción GAS Núcleo

33 Transducción de la señal por la ruta Jak/STAT STAT STAT - Además, autofosforilación recíproca SOCS STAT STAT STAT STAT STAT STAT - IAS Transcripción GAS Núcleo

34 Transducción de la señal por la ruta Jak/STAT STAT STAT - SOCS STAT roteínas citoplasmáticas SH2 llamadas proteínas transductoras de señales y activadoras de transcripción o STAT se unen a los puentes fosotirosina - STAT STAT STAT GAS IAS STAT STAT En mamíferos: 7 genes codifican 7 tipos de STAT (STAT1-4, STAT 5A y 5B, y STAT 6 Transcripción Gran variablidad de respuestas Núcleo

35 Transducción de la señal por la ruta Jak/STAT STAT STAT - SOCS STAT STAT STAT STAT - IAS STAT as STAT son fosforiladas por Transcripción GAS Núcleo

36 Transducción de la señal por la ruta Jak/STAT STAT STAT SOCS STAT STAT as STAT fosoforiladas en residuos tirosina STAT STAT - y dimerizan IAS Transcripción GAS Núcleo

37 Transducción de la señal por la ruta Jak/STAT STAT STAT Se separan del complejo receptor- SOCS y se traslocan al núcleo STAT STAT STAT STAT - IAS Transcripción GAS Núcleo

38 Transducción de la señal por la ruta Jak/STAT STAT STAT Se separan del complejo receptor- SOCS y se traslocan al núcleo STAT STAT STAT STAT - IAS Transcripción GAS Núcleo

39 Transducción de la señal por la ruta Jak/STAT STAT STAT - SOCS STAT STAT STAT STAT - IAS Transcripción GAS Núcleo

40 Finalización de la señal por la ruta Jak/STAT - SOCS (proteínas supresoras de la señalización de citoquinas) Internalización y/o degradación del receptor Desfosforilación del receptor por Tirosina fosfatasas específicas STAT GAS STAT STAT STAT - Transcripción STAT STAT IAS (proteínas inhibidoras de STAT activadas) Núcleo

41 ADEMÁS, las STAT pueden ser fosforiladas en residuos serina por MAK activando otras rutas de señalización celular y amplificando la señal Compleja interrelación y convergencia entre diferentes vías de señalización intracelular Una misma respuesta celular puede estar inducida por varias vías de señalización. a interacción de diferentes vías de señalización permite un control fino de la función celular.

42 SUBCASE 3.3 RECETORES CON ACTIVIDAD SERINA-TREONINA QUINASA INTRÍNSECA Y MECANISMOS DE SEÑAIZACIÓN INTRACEUAR

43 Receptores con actividad serina-treonina (ser-thr) quinasa Superfamilia: ~ 30 de polipéptidos EGF: factor de crecimiento epidérmico GDNF: factor neurotrófico derivado de una línea de células gliales TGF-α, TGF-β: factores α y β transformantes del crecimiento Activina A Neurturina Funciones celulares relacionadas con: Desarrollo Crecimiento roliferación celular (procesos tumorales)

44 Receptores con actividad Ser-Thr quinasa TGF-β ESTRUCTURA: 2 tipos diferentes de subunidades I y II TGF-β R-Smad II I I II II I-Smad I I - - Subunidad II: (quinasa constitutivamente Núcleo R-Smad activa) Subunidad I: Co-Smad Dominio GS (rico en glicinas y cisteinas) a unión del ligando-----tetrámeros (2 sub. I y 2 sub. II) - Factores de transcripción (A-1, S-1) R-Smad - Transcripción Co-Smad

45 Receptores con actividad Ser-Thr quinasa TGF-β ESTRUCTURA: 2 tipos diferentes de subunidades I y II TGF-β R-Smad II I I II II I-Smad I I - - Subunidad II: (quinasa constitutivamente Núcleo R-Smad activa) Subunidad I: Co-Smad Dominio GS (rico en glicinas y cisteinas) a unión del ligando-----tetrámeros (2 sub. I y 2 sub. II) - Factores de transcripción (A-1, S-1) R-Smad - Transcripción Co-Smad

46 Receptores con actividad Ser-Thr quinasa TGF-β ESTRUCTURA: 2 tipos diferentes de subunidades I y II TGF-β TGF-β R-Smad II I I II II I-Smad I I - - Subunidad II: (quinasa constitutivamente Núcleo R-Smad activa) Subunidad I: Co-Smad Dominio GS (rico en glicinas y cisteinas) - a unión del ligando a la subunidad II Factores de transcripción (A-1, S-1) R-Smad - Transcripción Co-Smad

47 Receptores con actividad Ser-Thr quinasa TGF-β ESTRUCTURA: 2 tipos diferentes de subunidades I y II TGF-β TGF-β TGF-β R-Smad II I I II II I-Smad I I - - Subunidad II: (quinasa constitutivamente Núcleo R-Smad activa) Subunidad I: Co-Smad Dominio GS (rico en glicinas y cisteinas) - a unión del ligando a la subunidad II Formación de tetrámeros (2 sub. I y 2 sub. II) Factores de transcripción (A-1, S-1) R-Smad - Transcripción Co-Smad

48 Vía de transducción mediada por receptores con actividad Ser-Thr quinasa TGF-β TGF-β II I II I R-Smad - El dominio intracelular de la subunidad II con actividad quinasai-smad intrínseca R-Smad - fosoforila el dominio GS de la la sub. I. Ésto pone en marcha la actividad Co-Smad enzimática serina-treonina de dicha subunidad. Factores de transcripción (A-1, S-1) - Núcleo En la señalización participarán proteínas Smad Conservadas evolutivamente Tres subtipos: R-Smad Co-Smad - Smad reguladas por receptor R-Smad : subtipos Smad 1, 2, 3, 5 y 8 Smad colaboradoras Co-Smad : 1 subtipo Smad 4 Smad inhibidoras I-Smad : 2 subtipos Smad 6 y 7 Transcripción

49 Vía de transducción mediada por receptores con actividad Ser-Thr quinasa TGF-β TGF-β - II I I II I - R-Smad la subunidad I fosforila 2 residuos serina en el extremo COOH de R-Smad Co-Smad R-Smad R-Smad - - I-Smad Núcleo Co-Smad Factores de transcripción (A-1, S-1) Transcripción

50 Vía de transducción mediada por receptores con actividad Ser-Thr quinasa TGF-β TGF-β - II I I II I - R-Smad Co-Smad se unen a R-Smad- activadas Co-Smad R-Smad R-Smad - - I-Smad Núcleo Co-Smad Factores de transcripción (A-1, S-1) Transcripción

51 Vía de transducción mediada por receptores con actividad Ser-Thr quinasa TGF-β TGF-β - II I I II I - R-Smad R-Smad - I-Smad a unión R-Smad-/Co-Smad Co-Smad favorece la transmisión de la señal al núcleo celular R-Smad Co-Smad - Núcleo Factores de transcripción (A-1, S-1) Transcripción

52 Vía de transducción mediada por receptores con actividad Ser-Thr quinasa TGF-β TGF-β - II I I II I - R-Smad R-Smad-/Co-Smad se une al DNA -Directamente -Indirectamente mediante su unión a factores de transcripción (A-1, S-1) Co-Smad Factores de transcripción (A-1, S-1) R-Smad R-Smad Co-Smad - - I-Smad Núcleo Transcripción

53 Finalización de la vía de transducción mediada por receptores con actividad Ser-Thr quinasa TGF-β TGF-β - II I I II I - R-Smad R-Smad - I-Smad I-Smad Antagonizan los efectos de R-Smad Co-Smad R-Smad - Núcleo Co-Smad Factores de transcripción (A-1, S-1) Transcripción

54 SUBCASE 3.4 RECETORES CON ACTIVIDAD GUANIATO CICASA INTRÍNSECA Y MECANISMOS DE SEÑAIZACIÓN INTRACEUAR

55 Receptores de membrana conocidos como guanilato ciclasa particulada ( de la guanilato ciclasa soluble citoplasmática activada por NO) Tres tipos: GC-A, GC-B y GC-C En ausencia de ligando son dímeros GC-A: ocalización: endotelio vascular, corazón y riñón igandos endógenos: péptidos natriuréticos atriales A y B (AN y BN) Actividad guanilato ciclasa intrínseca GC-B ocalización: corazón, riñón y endotelio vascular igando endógeno: péptidonatriuréticoatrialc (CN) Actividad guanilato ciclasa intrínseca GC-C ocalización: intestino y riñón igandos endógenos: AN, BN y CN pero con mucha menor afinidad NO TIENE actividad guanilato ciclasa intrínseca

56 FUNCIÓN FISIOÓGICA a unión de los petidos natriuréticos atriales a GC-A y GC-B regula la HOMEOSTASIS CARDIOVASCUAR frente a cambios de volumen o presión arterial romoviendo: Excreción de agua y sodio a nivel renal Disminución de la producción de renina y aldosterona Relajación de la musculatura lisa Disminución de la presión sanguínea. El GC-C (sin actividad guanilato ciclasa intrínseca) ha sido implicadoen mecanismos de regulación (internalización y degradación de AN, BN y CN)

57 ESTRUCTURA Receptores con actividad guanilato ciclasa CG-A y CG-B Dominio extracelular (450 aa) UNIÓN A IGANDO Homología del 43% entre GC-A y GC-B (21 aa) (560 aa) - - Dominio de homología de quinasas (KHD): Sitios de fosforilación y capaz de unir AT Esta fosforilada en ausencia de ligando RERIME actividad enzimática Dominio bisagra (necesario para la dimerización) Dominio catalítico con actividad guanilato ciclasa Actividad reprimida en ausencia de ligando

58 ESTRUCTURA Receptores con actividad guanilato ciclasa CG-A y CG-B Dominio extracelular (450 aa) UNIÓN A IGANDO Homología del 43% entre GC-A y GC-B (21 aa) Dominio transmembrana Homología del 72% entre GC-A y GC-B Dominio de homología de quinasas (KHD): Sitios de fosforilación y capaz de unir AT - - Esta fosforilada en ausencia de ligando RERIME actividad enzimática Dominio bisagra (necesario para la dimerización) (560 aa) Dominio catalítico con actividad guanilato ciclasa Actividad reprimida en ausencia de ligando

59 ESTRUCTURA Receptores con actividad guanilato ciclasa CG-A y CG-B Dominio extracelular (450 aa) UNIÓN A IGANDO Homología del 43% entre GC-A y GC-B (21 aa) (560 aa) - - Dominio transmembrana Homología del 72% entre GC-A y GC-B DOMINIO INTRACEUAR Dominio de homología de quinasas (KHD): Sitios de fosforilación y capaz de unir AT Esstá fosforilada en ausencia de ligando RERIME actividad enzimática Dominio bisagra (necesario para la dimerización) Dominio catalítico con actividad guanilato ciclasa Actividad reprimida en ausencia de ligando

60 ESTRUCTURA Receptores con actividad guanilato ciclasa CG-A y CG-B Dominio extracelular (450 aa) UNIÓN A IGANDO Homología del 43% entre GC-A y GC-B (21 aa) (560 aa) - - Dominio transmembrana Homología del 72% entre GC-A y GC-B Dominio de homología de quinasas (KHD): Sitios de fosforilación capaz de unir AT Esta fosforilada en ausencia de ligando RERIME actividad enzimática Dominio bisagra (necesario para la dimerización de los dominios catalíticos) Dominio catalítico con actividad guanilato ciclasa Actividad reprimida en ausencia de ligando

61 ESTRUCTURA Receptores con actividad guanilato ciclasa CG-A y CG-B Dominio extracelular (450 aa) UNIÓN A IGANDO Homología del 43% entre GC-A y GC-B (21 aa) - DOMINIO INTRACEUAR 560 aa - Dominio transmembrana Homología del 72% entre GC-A y GC-B Dominio de homología de quinasas (KHD): Sitios de fosforilación y capaz de unir AT Esta fosforilada en ausencia de ligando RERIME actividad enzimática Dominio bisagra (necesario para la dimerización de los dominios catalíticos) Dominio catalítico con actividad guanilato ciclasa Actividad reprimida en ausencia de ligando 91% homología entre GC-A y GC-B a homología estructural con la GC-C es mucho menor.

62 Activación de CG-A y CG-B a unión del ligando da lugar a un cambio conformacional que afecta al dominio KHD y resulta en: - - GT KHD pierde la capacidad de reprimir al dominio catalítico Se inicia la actividad guanilato ciclasa GMc + i (2º mensajero) Activación de vías de señalización intracelular

63 Resultado de la activación de CG-A y CG-B y el aumento del GMc como 2º mensajero - - Vasodilatación Diuresis Natriuresis síntesis renina y aldosterona resión arterial Efecto antiproliferativo en sistema cardiovascular GT i + GMc (2º mensajero) Rutas de señalización poco conocidas entre las que se encuentran: Activación de la KG (VEGF) Canales iónicos (bastones retina) Fosfodiesterasas de nucleótidos

64 FINAIZACIÓN de la señal de activación de CG-A y CG-B El cambio conformacional también resulta en: a disminución de la afinidad del dominio extracelular por el ligando - - ermite acceso de fosfatasas que defosforilan el dominio KHD, quedando insensible a la acción del ligando GT GMc GM Fosfodiesterasas

65 Receptores de clase 3 como diana terapéutica fcológica Fcos comercializados ( que los desarrollados para receptores de clases 1 y 2) ERO, 8 de estos fcos están entre los 10 primeros más utilizados AGONISTAS Insulina y derivados GH EO G-CSF, CM-CSF IFN-α IFN-β INF-γ I-2 (aldesleuquina) I-11 (oprelvesquina) Diabetes mellitus Déficit de crecimiento Favorecen crecimiento hematopoyetico tratamiento de anemias por insuficiencia renal por terapia anticancerosa, asociada a SIDA. aplásica. rocesos patológicos que cursan con deficiencias del sistema inmunitario Diversos tipos de cáncer Esclerosis múltiple Infecciones asociadas a enfermedad granulomatosa Carcinoma renal revención de trombocitopenia inducida por terapia anticancerosa

66 Anticuerpos monoclonales contra receptores y/o agonistas Anticuerpos monoclonales frente a receptores Trastuzumab Cáncer de mama metastásico. (anti receptor HER-2) ( combinaciones reducen mortalidad 34%) Cetuximab Cáncer colorrectal metastásico. (anti receptor de EGF) Etanercept Artritis reumatoide. soriasis (anti receptor de TNFα soluble) Anticuerpos monoclonales frente al agonista Infliximab Artritis reumatoide, enf. de Crohn (anti TNFα) Bevacizumab (anti VEGF) Cáncer colorrectal metastásico (inhibe angiogénesis)

67 Fcos que inhiben la actividad tirosina quinasa intrínseca del receptor tipo 3 o moléculas implicadas en las vías de señalización intracelular Inhibidores de la actividad quinasa intrínseca Gefitinib Inhibe proliferación celular, carcinoma de (inhibidor del receptor de EGF) pulmón de célula pequeña Inhibidores de quinasas asociadas a los mecanismos de señalización Imatinib (inihibidor de SH2: quinasas Bcr- Abl y c-kit) eucemia mieloide crónica. Tumores del estroma gastrointestinal

68 ERSECTIVAS FUTURAS I-6: Fase II para el tratamiento de neuropatías I-21: Fase II para el tratamiento de cáncer Interferón-ω: Fase II para el tratamiento de hepatitis C I-10: Fase III para artritis reumatoide y Enf. de Crohn Interés: potencial inhibición de rutas de señalización