LA BOMBA CARDIACA: CONTRACTILIDAD Y FACTORES METABÓLICOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA.

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1 CAPITULO 8 LA BOMBA CARDIACA: CONTRACTILIDAD Y FACTORES METABÓLICOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA. La función de la bomba cardíaca depende de [1] : 1) La Precarga; 2) La Poscarga, 3) El estado contráctil que representa las características del desempeño del músculo independiente de las distintas condiciones de cargas. 4) La frecuencia cardíaca (FC). contractilidad En la determinación del volumen sistólico (VS) intervienen la pre- y poscarga, y la contractilidad. El PRECARGA VOLUMEN ---- POSCARGA volumen sistólico es directamente proporcional a la STARLING SISTÓLICO precarga e inversamente proporcional a la poscarga. Figuras 8-1 y 8-2 Figura 8-1. Factores que determinan el VS Precarga Es la fuerza por unidad de superficie que va a elongar en diástole al músculo cardíaco. Para calcular su valor se han propuesto distintas variables que podrían ser consideradas como representativas de precarga, tales como presión de fin de diástole (PFD); presión de llenado ventricular; estrés de fin de diástole (EFD); diámetro de fin de diástole (DFD); o volumen de fin de diástole (VFD). Cada uno de estas estimaciones tiene importantes limitaciones. Para Figura 8-2. Efecto de poscarga sobre acortamiento [43]. algunos la precarga es el grado de estiramiento del sarcómero existente al final de la diástole (interviene la dimensión o el volumen), mientras que para otros es la fuerza que determina tal estiramiento (concepto de fuerza, tensión o estrés). Por ejemplo, en el caso de hipertrofia ventricular con disminución de la complianza de cámara la precarga estaría reducida dado a que hay menor 189

2 dimensión - aunque la presión de llenado esté aumentada. De allí que la PFD y el EFD pueden usarse como indicadores de precarga sólo si se conoce que la complianza no ha cambiado [2]. Nota 1 Por ejemplo si la PFD aumenta de 15 a 20 mms de Hg es probable que la precarga haya aumentado salvo que haya habido reducción de la complianza. El VFD y el DFD dependen en parte del estiramiento del sarcómero: a medida que aumenta el estiramiento también aumentará el VFD y el DFD. Pero en el caso de hipertrofia ventricular excéntrica, un número mayor de sarcómeros estirados en un menor grado producen la misma dimensión diastólica que un número inferior de sarcómeros estirados en mayor grado. O sea que el VFD no es una medida exacta de la precarga, aunque puede ser usado como indicador. Si el DFD se aumenta agudamente es seguro que la precarga ha aumentado. Si ha habido una sobrecarga de volumen y se observa el DFD 3 meses después de la sobrecarga de volumen, la dimensión aumentada puede deberse a precarga aumentada, hipertrofia excéntrica o a ambas. Para Carabello [2] el estiramiento del sarcómero es probablemente la mejor definición de precarga porque es un determinante clave de la función sistólica. De acuerdo con la Ley de Laplace, cuanto mayor sea el radio de la cavidad mayor será la precarga. El volumen puede aumentar al doble de su valor, pero eso implica sólo un aumento del 26% del radio y de la tensión de pared. Kass [3] también considera que la dimensión de fin de diástole indica el grado de precarga (es decir que influye mas el largo del sarcómero que la tensión requerida para obtener tal longitud) y por ello señala que el VFD y no la PFD es la mejor medida de precarga. Es el estiramiento de la cámara o su volumen el que determina primariamente el desempeño cardiaco. Opie [4] estima que la precarga puede definirse como el estrés de pared al final de la diástole (y entonces al máximo largo en reposo del sarcómero). Medidas estimativas de precarga serían la PFD o DFD. Para Katz [5] la precarga está determinada por el retorno venoso que llena el ventriculo al final de la diástole y por las propiedades lusitropicas del ventrículo, coincidiendo entonces con Carabello y Kass. En definitiva, el VFD es la más adecuada estimación de la precarga. Poscarga Es la carga que el músculo enfrenta en la sístole, que genera un estrés sobre la unidad de superficie; la poscarga generalmente es medida al final de la sístole. Puede definirse poscarga como la presión intraventricular suficiente para abrir la válvula aórtica permitiendo la eyección del contenido ventricular; o la carga contra la que el ventrículo se contrae o dicho de otra forma el estrés de pared durante la eyección ventricular [4]. Cuanto mayor la presión aórtica mayor la poscarga del VI. El cálculo del estrés de pared se hace por la Ecuación de Laplace que establece: σ = P.r / 2 h 1.- Tensión es la fuerza ejercida a lo largo de una línea (dinas/cm); Estrés (σ) es la fuerza ejercida sobre un área (dinas/cm²); Presión se estima tal como el estrés (dinas/cm²), pero es una fuerza de distensión ejercida en ángulos rectos a las paredes ventriculares, mientras que estrés describe la fuerza dirigida alrededor de la circunferencia del vantrículo 190

3 donde σ es estrés de pared, P es presión intraventricular, r radio de la cavidad ventricular y h el espesor de la pared ventricular. Puede calcularse el estrés en cualquier instante de la eyección, pero habitualmente se lo mide en el fín de sístole. Como puede verse, al considerar poscarga equivalente a estrés sistólico, se pone de manifiesto una interrelación e interdependencia entre precarga y poscarga. En la Figura 8-2 y 8-3 se muestra gráficamente como el aumento de poscarga disminuye la velocidad de acortamiento, en el corazón normal y en el insuficiente. A la inversa, la disminución de la poscarga aumenta el VS a cualquier precarga dada. Los cambios en la poscarga se trasladan a la precarga: el aumento de la poscarga obliga a generación aumentada de presión por parte del ventrículo, y la velocidad de eyección se verá disminuida (disminución de velocidad de acortamiento) con lo cual menos cantidad de sangre es eyectada, incrementándose el volumen de fin de sístole (VFS). Este último, unido al retorno venoso, ocasiona aumento del VFD. Después de varios latidos se ve que el aumento del VFS es mayor que el incremento del VFD, de tal forma que la diferencia entre ambos, Figura 8-3. A la izquierda IC moderada y a la derecha severa, o sea el VS, disminuye. El aumento de precarga efectos de estrés presor. Cuando hay reserva de precarga (izquierda) ante un estrés pasa de A a B sin disminuir secundario al incremento de la poscarga pone en acortamiento, y solo disminuye este con mayor aumento de estrés. En disfunción severa cualquier estrés presor disminuye el marcha al mecanismo de Frank-Starling, y el acortamiento. (Tomado de Dell Italia [43] ) aumento de inotropismo tiende a compensar la reducción del VS consecutivo al aumento de la poscarga. La impedancia aórtica podría ser considerada como expresión de la poscarga. Pero consta de dos componentes que son la resistencia periférica y la impedancia sistólica que es la relación instantánea entre la presión y el flujo o caudal durante la eyección. En la impedancia intervienen la elasticidad arterial, la inercia de la sangre y la reflexión de ondas, que se calculan a partir de un análisis de Fourier de sus componentes, separados como armónicas. De los dos componentes mucho más importante es la resistencia periférica, aunque el otro no Figura 8-4. Ley de Starling (Relación entre Tensión y Longitud) en el sarcómero debe ser olvidado. La resistencia periférica es una aproximación poco exacta de evaluación de la poscarga del ventrículo izquierdo [6]. El estado contráctil. Regulación de la contractilidad Tres mecanismos intervienen para regular la fuerza contráctil cardíaca [1,2,6] : 1) El estiramiento 191

4 muscular: la Ley de Frank-Starling establece que cuando más se estira el músculo mayor será la fuerza contráctil; 2) La frecuencia cardiaca: cuando aumenta se incrementa la fuerza contráctil, fenómeno denominado de la escalera o treppe, o de Bowditch y 3) las propiedades intrínsecas del músculo cardíaco, que además está bajo control neurohumoral (incluyendo SNS, Ang II y endotelína). 1) Ley de Starling. Ernest H. Starling en 1918, basándose en estudios propios y de investigadores anteriores, estableció que cuando más grande es el volumen del corazón, mayor es la energía de su contracción y la cantidad de cambios químicos de cada contracción. Dadas las dificultades para determinar el volumen cardíaco - aún usando ecocardiografía o cardiometría de impedancia para obtener la presión de llenado ventricular izquierdo se calcula la diferencia entre la presión auricular izquierda y la presión diastólica de ventrículo izquierdo: cuando aumenta la presión de llenado también lo hace la precarga y el desempeño del ventrículo. Otto Frank había establecido en 1895 un principio parecido: cuando el corazón se llena con distintos volúmenes siendo cada uno mayor que el anterior, la estimulación en cada caso generará contracciones (isométricas contra válvulas cerradas experimentalmente) que producen sendas curvas de presión intraventricular creciente con un porción inicial ascendente y luego una descendente. Es por esa razón que algunos investigadores prefieren la denominación de Ley de Frank-Starling.) Figura 8-4. Nota 2 Figura 8-5. Aumento de la fuerza contráctil tras el aumento de la frecuencia, en nomal (círculos abiertos) y en IC. (Tomado de Cingolani H, Fisiología Humana, 7ª.Edición, con permiso) Figura 8-6. El aumento súbito de la frecuencia cardiaca produce un latido de menor amplitud (fuerza) y luego un aumento en escalera de la misma (Tomado de Cingolani H, Fisiología Humana, 7ª.Edición, con permiso) 2) La fuerza contráctil dependiente de la FC (fenómeno de la escalera o treppe, o de Bowditch). Un aumento de la FC incrementa progresivamente la fuerza de la contracción, mientras que la disminución produce efecto inverso. Es el llamado Fenómeno de la Escalera (treppe, en alemán) o de Bowditch. Probablemente se deba a una mayor entrada de Na + y Ca ++ en las células que al rebasar la capacidad de la bomba Na + -K + ATPasa, incentivan el intercambio reverso Na + /Ca ++ provocando mayor cantidad de Ca ++ intracelular y mayor contractilidad. Figuras 8-5 y ) El estado contráctil. Depende de las condiciones del músculo en sí, sin la influencia de precarga o poscarga. Si se aumenta la contractilidad manteniendo constante la precarga, la contracción 2.- Las observaciones de Frank se publicaron en 1895 en un trabajo titulado Zur Dynamik des Herzmuskels. Frank evaluó las curvas isométricas del ventículo graficando las presiones auricular y ventricular versus distintos niveles de llenado ventricular, que le permitió concluir que la máxima tensión de la contracción isométrica en un principio se incrementa con el aumento de la longitud inicial o tensión inicial. Mas allá de cierto nivel de llenado, el pico de contracción decae. En el año 1914, Ernest Starling concluyó que la energía mecánica liberada en el paso de un estado de reposo a uno activo es una función de la longitud de la fibra. 192

5 isométrica se altera. Con las catecolaminas hay aumento muy importante de la derivada de la fuerza desarrollada en función del tiempo (df/dt) y de la fuerza pico. Pasa lo mismo agregando Ca ++ al líquido de perfusión [1]. El estiramiento va a provocar una reacción de dos fases: En el músculo aislado primero induce un aumento inmediato de la fuerza y velocidad contráctil, por intervención del mecanismo de Frank- Starling, seguida luego un fase de desarrollo lento de aumento de la fuerza de respuesta. La primera fase es consecuencia de un aumento de la sensibilidad al Ca 2+ de los miofilamentos, que se supone estaría vinculada a un incremento de la superposición entre actina y miosina asi como a una reducción de la distancia entre ellas (donde podría jugar un papel importante la titina). A continuación se presenta una segunda fase de aumento lento de la fuerza que está vinculada al aumento del tráfico de Ca 2+ (Ca 2+ transient) y de carga de Ca 2+ del Retículo Sarcoplásmico. La primera fase (Frank-Starling) es independiente del intercambio de Na +, mientras que la segunda es dependiente de ese ión, tanto en corazones con insuficiencia como en corazones sin insuficiencia.. von Lewinski y col. [7] han demostrado que ambas fases existen en el miocardio humano con y sin insuficiencia y además que la primera fase no se altera mientras que la segunda se ve reducida en el corazón insuficiente. Estos efectos son independientes del óxido nítrico (NO) o de la fosfatidilinositol-3 kinasa (Pl3K) mientras que el intercambio Na + /Ca 2+ (reverso) contribuye a la segunda fase, siendo éste último estimulado por el intercambio Na + /H + (NHE). La concentración intracelular de Na + [Na + ] i asi como un aumento de la misma en respuesta al estiramiento es significativamente mayor en el corazón insuficiente, pero el aumento de [Na + ] i no implica aumento de la contractilidad. Consumo miocárdico de oxígeno Los cambios en el VS alteran el consumo de oxígeno miocárdico (MVO 2 ). Cualquier cambio en la actividad miocárdica que afecte la generación de fuerza por los miocitos o la frecuencia de contracción altera el MVO 2. Por otra parte, en el metabolismo energético se requiere oxígeno, p.ej: resíntesis de ATP. El MVO 2 es igual al flujo coronario multiplicado por la cantidad de O 2 extraído de la sangre o sea la diferencia arterio-venosa de O 2. El contenido de O 2 de la sangre arterial es de 20 ml/100 ml de sangre, o lo que es lo mismo, pero en unidades correctas, 0,2 ml.o 2 /ml sangre. Por ejemplo si el flujo coronario es de 80 ml/min, y la concentración arterial (AO 2 ) 0,2 ml/min y la concentración venosa (VO 2 ) 0,1 ml/min, MVO 2 en el flujo coronario será = 8 ml O 2 /min/100 g de tejido. Durante ejercicio el MVO 2 puede llegar a 70 ml O 2 /min por 100 g de tejido. Si se detiene la actividad (paro cardiaco) el MVO 2 disminuye a aproximadamente 2 ml O 2 /min/100 g tejido, que es gasto de células no vinculadas con la contracción. El MVO 2 se incrementa a consecuencia de aumento de la FC, de la precarga, de la poscarga y de la contractilidad. Los aumentos en la generación de presión tienen mucha mayor influencia sobre el consumo de O 2 que el aumento de la precarga. 193

6 El proceso de la contracción Recordemos el papel de las catecolaminas y del mecanismo de transducción en el proceso contráctil, que hemos analizado en el Capítulo 3: El neurotransmisor se liga al receptor adrenérgico y luego se acopla a la adenilciclasa por medio de la proteína G estimulante (G s ), actuando sobre el ATP y llevándolo a AMPc, quien a su vez activa a la proteínquinasa A (PKA), quien va a fosforilar: a) canales de calcio; b) receptores ryanodínicos (RyR2) y proteínas que intervienen en el metabolismo normal (PP1-PPA2, FKBP) ; c) proteínas contráctiles (troponina); d) fosfolambana; y e) enzimas metabólicas. Figuras 8-7 y 8-8 Intervención de los receptores beta-adrenérgicos (GPCR) En la IC se produce hiperactividad simpática como mecanismo compensador. Pero el exceso de producción de catecolaminas implica daño miocárdico por toxicidad. El organismo adopta medidas para evitar tal toxicidad, pero ellas producen alteraciones de las vías de señalamiento que van a perturbar la capacidad contráctil. Aún no se sabe si las anormalidades del señalamiento adrenérgico son un mecanismo de adaptación para prevenir el exceso de estimulación o son cambios que implican una desadaptación que deprime la reserva contráctil e inician la descompensación y contribuyen a la progresión [8]. La disfunción miocárdica se debe a alterado comportamiento de por lo menos uno de tres sistemas: excitación-acoplamiento, mecanismos de reserva contráctil, y maquinaria contráctil contenida en el sarcómero [9]. Dentro de las anormalidades de excitación-acoplamiento están cambios en la duración del potencial de acción, alteración de la SERCA2a (Sarco Endoplasmic Reticular Calcium bomb) por reducción de niveles de proteinas y de fosfolambana, regulación variable del intercambiador Na + /Ca ++, y alteraciones de los RyR2 y proteínas asociadas. Hay disminución de reserva contráctil por alteración del señalamiento adrenérgico y apagamiento de la relación fuerza/frecuencia. Uno de los mecanismos usados en el intento de adaptación de los pacientes con IC es la desensibilización de los receptores adrenérgicos, en el intento de evitar la toxicidad de los excesos de catecolaminas. La estimulación del β 1 AR es proapoptótica, mientras que el β 2 AR protege de la apoptosis. La desensibilización sea por disminución de la densidad de receptores o por la internalización de los mismos limita el desgaste energético, la remodelación ventricular y la muerte celular que se asocia a la hiperactividad catecolaminérgica. Intervienen para ello las kinasas de los receptores acoplados a las proteínas G (GPCR) denominadas GRKs, de las cuales la más importante es la βark1, quien actuando concertadamente con la β-arrestina, fosforila a los receptores betaadrenérgicos (βar), inactivándolos. El corazón insuficiente regula hacia arriba a la βark1, con lo cual se produce desensibilización de los receptores y reducción de la contractilidad. Como contrapartida la expresión del inhibidor de la βark1, el péptido βarkct (ct = carboxy-terminal), aumenta la contractilidad al permitir la estimulación del βar [10]. Otros mecanismos puestos en juego son la regulación hacia arriba de la proteína Gα i, y el aumento de la relación β 2 /β 1, que llevan a un menor acoplamiento con la adenilciclasa y por ende menor formación de AMPc. 194

7 Aparte de las diferencias funcionales entre los receptores β 1 y β 2 (Capítulo 3) cuando se usan técnicas de transferencia de genes de cada subtipo y se provoca su sobreexpresión en el corazón de rata se producen fenotipos diferentes. Con una sobreexpresión del receptor β 2 de 60 veces más de lo normal se observa aumento de la contractilidad sin consecuencias perjudiciales, necesitando llegar a 350 veces más para producir modificaciones patológicas, mientras que una sobrexpresión del β 1 de 5-30 veces más produce patología significativa [11-13]. Estos datos marcan las importantes diferencias funcionales entre los dos subtipos. Más aún podría decirse que aumentando la contractilidad por moderada sobreexpresión del β 2 puede mejorarse alguna forma experimental de miocardiopatía en el ratón con disfunción e hipertrofia - vinculada a una sobreexpresión de G [13] αq. Una de las formas de aumentar la contractilidad previniendo la disfunción es precisamente administrar el ya mencionado βarkct en dos formas de miocardiopatías experimentales: en la por disrupción de la proteína lim (MLP), o en la por sobreexpresion de calsecuestrín., lográndose en ambos casos mejoría estructural y funcional [13-15]. Los agonistas simpáticos se ligan a los receptores β y llevan finalmente a la activación de la Protein kinasa A quien va a fosforilar proteínas específicas, provocando así un aumento de la contractilidad y aceleración de la relajación. Las proteínas involucradas son los canales L de Ca 2+, la fosfolambana y la troponina.. La fosforilación de los canales L aumenta la probabilidad de que se presenten abiertos con lo cual es mayor la entrada de Ca 2+, que a su vez gatilla la liberación del ión del Retículo Sarcoplásmico (RS) quien se vuelca al citosol por medio de los canales manejados por RyR2 y de alli va activar a las proteinas extracelular intracelular βark α β 1 β γ βar Proteina G ATP Adenil- ciclasa AMPc Figura 8-6. Estímulo β-1, proteína G y adenilciclasa. AMPc y PKA principales que intervienen en la regulación simpática de la contractilidad [16]. contráctiles. La fosforilación de la fosfolambana aumenta la captación del Ca 2+ por la SERCA2a, causando aceleración de la relajación y aumento de la carga de Ca 2+ del RS, con lo cual se incrementa la magnitud del transient de Ca 2+ y acorta su duración. La fosforilación de la troponina acelera la relajación. Los tres complejos proteicos mencionados; canales L, fosfolambana y troponina son los responsables Papel de los bloqueantes beta-adrenérgicos Los bloqueantes beta-adrenérgicos (metoprolol, bisoprolol, carvedilol, nebivolol) reducen la conducción simpática y de allí la contractilidad, pero el efecto inotrópico negativo es en el corto plazo mientras que a la larga mejoran la función ventricular y la remodelación. Se supone que estas drogas revierten parcialmente la desensibilización y mejoran la contractilidad al aumentar la respuesta de los βar dentro de ciertos definidos parámetros. Pero también puede suponerse que el tratamiento en sus 195

8 momentos iniciales descarga al miocardio por un cierto tiempo, promoviendo la reversión de la remodelación y mejorando el desempeño sistólico, tal como se ve con los implementos de asistencia ventricular mecánica o con los IECA [13]. Ciclo y canales de calcio. Los canales de Ca ++ fosforilados se abren una vez que la corriente despolarizante alcanza el voltaje umbral debido, penetrando Ca ++ en la célula en función de un gradiente de concentración. Las concentraciones respectivas de Ca ++ son :10-3 mol/lt extracelular; 10-6 mol/lt en la sístole; 10-7 mol/lt en diástole; 10-3 mol/lt en el Retículo Sarcoplásmico. Según Opie y Bers [17] cada canal de Ca ++ tiene un muy breve período de apertura que dura ~ 0,2 milisegundos, y entre la apertura de esos canales y el inicio del incremento del Ca ++ cistosólico transcurren ~ 4 milisegundos; la concentración pico de Ca ++ citosólico se alcanza ~ a los mseg con una FC de 60 latidos por minuto, y la contracción pico se produce 200 mseg después; 200 mseg más tarde la relajación es casi completa, y la recuperación del Ca ++ citosólico y del ciclo contráctil toma ~ 300 mseg. En total, la mitad del intervalo entre latidos es ocupado por el ciclo contracción-relajación. Los canales de Ca 2+ tipo L o canales dihidropiridínicos dependientes del voltaje se abren en la despolarización permitiendo la entrada de una pequeña cantidad de Ca 2+ (corriente de entrada de calcio, I Ca ), que es insuficiente como para iniciar una contracción, pero que provoca la descarga masiva del Ca 2+ contenido en el Retículo Sarcoplásmico (RS). Esta descarga del Ca 2+ es posibilitada por la apertura de los receptores ryanodínicos (RyRs), que son miembros de una familia de canales de liberación de Ca 2+ que se encuentran en el RS, que tienen 3 isoformas, siendo la cardiaca la RyR2. El proceso de liberación del Ca 2+ del RS por el estímulo producido por el mismo ión al penetrar a través de los canales L ha sido denominado Calcium Induced Calcium Release (CICR). El calcio que penetra en la célula por los canales L de los túbulos T lo hace en forma de sparks (chispazos) que van a ser sensadas por los RyR2, que se encuentran en una formación especial del RS. (que establece una relación estrecha con el túbulo T y canales L), llamada pie. En la IC sistólica se han encontrado numerosos defectos en el acoplamiento éxcito-contráctil y la regulación del Ca 2+, aunque existe una cantidad de otras anormalidades mayores que llevan a pérdida de desarrollo de fuerza tales como fibrosis, metabolismo energético alterado, cambios del ph, conducción heterogénea por los semicanales de conexinas y defectos de las proteínas sarcoméricas[18,19]. Dos genes distintos codifican a los RyR2 cardiacos y a los del músculo esquelético (RyR1) [17]. Estos canales son aproximadamente 10 veces más grandes que los canales de Na + y de Ca ++, y su apertura aumenta el contenido de Ca ++ del citosol de aproximadamente 100 nmol/lt a 1µmol/lt [18]. El RyR es un complejo macromolecular que incluye a la PKA, a las fosfatasas PP1 y PP2A, la sorcina, el calmodulín y la proteína FKBP12 [20-24], también conocida como castalbín-2. Las FKBPs son miembros de una familia que ligan a las drogas inmunosupresoras FK506 y rapamicina, y que consta de más de 20 miembros (8 de ellos en los mamíferos). FKBP12 es importante para sincronizar la coordinada apertura de los canales ryanodínicos, que son múltiples y poseen portones o puertas que deben abrirse simultáneamente (apertura acoplada de portones), debiendo ser fosforilada por la 196

9 PP1/PPA2. Los RyR2 son fosforilados por la ProteínKinasa A para su apertura. La hiperfosforilación - como puede suceder en la IC por la hiperactividad simpática con exceso de PKA - disocia a la FKBP12, reduce la ganancia de la excitación/contracción y promueve filtraciones diastólicas de Ca++ y puede ser la causa de pospotenciales tardíos y arritmias fatales[19]. Figura 8-7. El receptor β 1 G s AC ATP CITOSOL ryanodínico es una proteína de 565 kda con aa, codificada por el gen RyR2 del Fosfolamb. AMPc cromosma l(lq42-q43) [25]. Es un tetrámero o sea Ca ++ PKA Ca++ CICR SERCA S100A1 compuesto por 4 monómeros, compuesto cada uno por la terminal carboxilo, que es la porción CANALES DHP Ca ++ más importante, dado que controla la Ca ++ RyR2 localización del RyR2 y forma un canal troponina FKBP12.6 ACTINA PP1-PPA2 RS funcional de liberación de Ca ++ MIOSINA. La segunda ext int Figura 8-7. PKA. Ciclo de Ca++. CICR. Receptores porción representa las 9 décimas de la proteina ryanodínicos. FKBP12.6 SERCA2. Fosfolamban. Flechas que total, y tiene funciones regulatorias. Yano y salen de PKA indican fosforilación. S100A1, modula SERCA2a. PP1-PPA2 modula FKBP col. [26] han determinado que los bloqueantes beta-adrenérgicos y un nuevo agente antioxidante llamado edaravone corrigen el defectuoso control de los RyR2 realizado por la FKBP12.6, mejorando la función cardiaca durante el desarrollo de la insuficiencia cardiaca. Se ha determinado que la actividad de canal del RyR está regulada por oxidación o nitrosilación. La fosforilación de las proteínas regulatorias de los filamentos delgados se hace por medio de las protein-kinasas A (PKA) y C (PKC), para modular el desempeño contráctil miocárdico: la PKA fosforila a la troponina I (TnI), disminuyendo su sensibilidad tensional para el calcio, mientras que la PKC deprime la ATPasa y la fuerza de la fibra muscular en la activación máxima del calcio a través de la fosforilación de la TnI y troponina T (TnT). La reducción de la ATPasa miofibrilar en el miocardio insuficiente está mediada por la fosforilación dependiente de la PKC de la TnI y la TnT. La función del filamento delgado se restituye a casi lo normal después de asistencia ventricular mecánica. [27] El Ca 2+ que ha penetrado en el citosol proveniente del RS, va a activar a la troponina C que a su vez desactiva la inhibición de la TnI, con lo cual la TnT se desacopla de la tropomiosina ubicada en la actina, y la tropomiosina se desplaza dejando libres los puntos de enganche de las cabezas de miosina. La fosforilación de la troponina por la PKA disminuye su sensibilidad al Ca 2+. El comportamiento de la cabeza de miosina es regulado por una enzima que ha sido activada por el complejo Ca 2+ -calmodulina (CaM). La mayor disponibilidad de Ca 2+ para las proteínas contráctiles aumenta la fuerza contráctil del miocito y también se facilita la relajación por fosforilación de la TnI y de la fosfolambana. La CaM es una proteína activada de dalton, que produce la inactivación de la corriente de entrada de Ca 2+. También, a través de la proteín kinasa dependiente de la calmodulina llamada calmodulina-kinasa II (CaMK II) fosforila al fosfolambán, aumentando la recaptación de Ca 2+ por el RS. 197

10 O sea que contribuye a la regulación del flujo del Ca 2+ [16]. Nota al pie 3 Después de 15 segundos de oclusión de una arteria coronaria aparece acidosis, determinante mayor de pérdida de la contractilidad, y una de las causas de arritmias. La acidosis está causada por la acumulación de ácido láctico (consecuencia de glucolisis anaeróbica) y de CO 2 (aumenta hasta 4 veces después de 30 min de isquemia) [28]. El metabolismo del H + está ligado a la actividad de los intercambiadores Na + -H + (NHE) y Na + -Ca 2+ (NCX), que intervienen en el control de la contractilidad. El aumento de Ca 2+ intracelular disminuye el ph intracelular, y una disminución del ph puede elevar el Ca 2+. En la acidosis hay precozmente disminución de la capacidad de respuesta de los miofilamentos al Ca 2+, que es seguida de una recuperación progresiva (aun en persistencia de la acidosis). La recuperación se debe a mecanismos que aumentan los niveles diastólicos de Ca 2+ y a la amplitud del transient de Ca ++. Parece ser que la activación de la CaMK II juega un rol predominante en la recuperación. La kinasa induce fosforilación de la proteína fosfolambana, con lo que aumenta la recaptación de Ca ++ por la SERCA2a. La Proteín Kinasa IIδC dependiente del calcio/calmodulin (CaMKIIδc) y la sorcina regulan el proceso excitación/contracción, mostrando interacción entre ambos.. Aparentemente la sorcina interactúa con el CaMKIIδc en una forma dependiente de la concentración, en presencia de Ca 2+ y en presencia o ausencia de calmodulina [29]. La interacción sería recíproca. La sorcina cuando desfosforilada - inhibe la actividad de CaMKIIδc La fosforilación de sorcina por CaMKIIδC hace desaparecer el efecto inhibitorio de esta sobre la probabilidad de apertura del RyR2. Durante el proceso de liberación de Ca 2+ aumenta el ión en el citosol mientras disminuye en el RS. Hay dos tipos de mecanismos ligados a la terminación de la liberación del ión: 1) La ligadura del Ca 2+ a sitios de inhibición en los RyR2 reduce la activación de los canales a través de procesos referidos como inactivación dependiente del calcio y 2) disociación del ión de sitios de activación luminal que disminuye la probabilidad de RyR2 abiertos por un proceso que puede ser denominado desactivación luminal dependente del calcio. O sea que la terminación del spark de Ca 2+ está gobernada por el Ca 2+ luminal, más que por la pérdida del ión por el RS [23]. Otro mecanismo fisiológico es la aceleración de la relajación dependiente de la frecuencia (ARDF, en inglés FDAR), por el cual el llenado diastólico es más rápido a frecuencias más altas. DeSantiago, Maier y Bers han comprobado que el mecanismo es dependiente de la CaMKII, sin intervención de la FLN [30]. 3.- Los estudios acerca de la relación fuerza-frecuencia han demostrado que la amplitud del "transient" sistólico de Ca 2+ está elevada cuando la FC es más rápida, Se ha relacionado este mecanismo con la activación - dependiente de la frecuencia - de la serina/treonina kinasa dependiente de la Ca 2+ /calmodulina (CaMKIIδ ) que es una enzima presente en el músculo cardiaco, activada por Ca 2+ /calmodulina cuando los niveles de Ca 2+ son altos, y que una vez activada se autofosforila en la treonina 287 haciendo que la enzima permanezca activa cuando la concentración de Ca 2+ haya bajado. Se ha hipotetizado que la CaMKIIδ cicla entre un estado activo fosforilado sistólico y un estado desfosforilado de reposo durante la diástole. Cuando la FC es alta la CaMKIIδ no tiene tiempo suficiente como para desfoforilarse y pasar a estado de reposo, lo cual lleva a un aumento progresivo en su estado activo, por lo cual va a fosforilar los canales L de Ca 2+, la fosfolamban y los RyR2 favoreciendo la posición abierta de los mismos y al mismo tiempo disminuyendo la acción negativa del fosfolamban sobre la SERCA2a. En la IC hay una defectuosa regulación de los RyR2 mediada por la CaMKIIδ, con resultante alterada relación fuerza/frecuencia. Kushnir A, Betzenhauser MJ, Reisken S, Marks AR.. Role of CaMKIIδ phosphorilation of the cardiac ryanodine receptor in the force frequency relationship and heart failure. PNAS 2010;107:

11 Luego de la contracción el Ca ++ es recaptado por el RS, pero también una fracción significativa es enviada al exterior celular por acción del intercambio Na + /Ca 2+. La cantidad de Ca 2+ que sale por acción del intercambiador es igual a la cantidad del catión que penetra por los canales de Ca 2+ [32]. Cuatro transportadores sacan al calcio del citosol [33] : (1) SERCA2-ATPasa, (2) NCX del sarcolema, (3) Ca 2+ -ATPasa, y (4) Uniportador de Ca 2+ mitocondrial. La SERCA2 y el NCX son cuantitativamente los más importantes. Bomba de Ca ++ (SERCA2a) del RS. Fosfolambana La bomba de Ca 2+ del RS, es la Ca 2+ -ATPasa, denominada SERCA (Sarco Endoplasmic Reticulum Calcium) de la cual existen los genes 1, 2 y 3 quienes dan lugar a diversas isoformas. La isoforma SERCA2a es la que se expresa en el tejido cardiaco. El RS forma las cisternas, que son dilataciones en relación de estrecha vecindad con los túbulos T. El Ca 2+ se almacena en la cisterna, interviniendo las proteínas calreticulín, calsecuestrin, la proteína ligadora rica en Figura 8-8 Entrada/salida de calcio en la célula, por distintas vías: 1)En la membrana histidina y una proteína celular, con la bomba de sodio, el intercambiador Na+/Ca++ y la Ca++ ATPasa.. 2) Los canales de calcio de la membrana; 3) los canales del RS. También intercambio Na+/Ca++ en denominada junctate, para la mitocondria. Como el Ca++ libre proveniente del RS va a actuar sobre la troponina y por su retenerlo [31]. En las células intermedio con la actina/miosina. (Esquema tomado de Opie LH, The Heart. Lippincott- Raven.1998, modificado cardiacas sólo hay RyR2, mientras que en las musculares lisas vasculares además están presentes los receptores de los canales de inositol-3-fosfato (IP 3 ). La SERCA2a desempeña un rol central en el control de la contractilidad regulando la cantidad de Ca 2+ en el RS y en citosol, y de esta forma la contracción y la relajación miocárdicas. Dos pequeñas proteínas regulan la actividad de bomba de la SERCA2a, la fosfolambana y el sarcolipin. Alteraciones en la expresión de esas proteínas se observa en muchos procesos cardiacos; sus niveles están significativamente descendidos en el corazón del anciano [3]. Se ha visto que la T 4 (hormona tiroidea) es potente regulador de la expresión de SERCA2a y de la contractilidad miocárdica. El hipotiroidismo causa disminución de SERCA2a y aumento del FL. El Ca 2+ sale del RS y entra en el citosol para iniciar la contracción, pero luego debe ser retirado para que se produzca la relajación [33]. El 70-80% del Ca 2+ es retirado por la SERCA2a, mientras que el resto es enviado al espacio extracelular principalmente por el intercambiador Na + /Ca 2+ y accesoriamente por sistemas lentos de transporte de Ca 2+. La SERCA2a es modulada por la fosfolambana o por fosforilación directa por medio de la PK II, dependiente de CaMK II [23,29-33]. La fosfolambana cuando está desfosforilada inhibe a la SERCA2a; cuando la PKA la fosforila cesa la 199

12 inhibición. Según Koss [34], la proporción entre las cantidades de fosfolambana y SERCA2a es crítica para la regulación de la contractilidad miocárdica, y alteraciones de esa relación pueden contribuir al deterioro funcional observable en la IC. Figura 8-8 La fosfolambana es una fosfoproteína de 52 aminoácidos que cuando está desfosforilada disminuye la aparente afinidad por el Ca 2+ de la SERCA2a. La ablación de la fosfolambana produce aumento de la contractilidad y de la relajación. La expresión en exceso de la fosfolambana genera disminución de la afinidad aparente de la SERCA2a por el Ca 2+ y depresión del desempeño contráctil cardiaco [35]. Para Netticadan y col. [36,37], dado que el RS regula la concentración intracelular del Ca 2+, se pueden explicar los cambios en la contractilidad por cambios en la función del RS. La CaMKII y la PKA (dependiente del AMPc) están involucradas en la regulación de la función contráctil a través de la fosforilación de distintas proteínas, explicándose así que un defecto en estos mecanismos regulatorios sea de importancia en el desarrollo de disfunción del RS. La fosforilación y desfosforilación juegan un papel crítico en la regulación de variados procesos celulares. Un defecto en la fosforilación de proteínas del SR por la CaMKII del RS puede ser parcialmente responsable de la disfunción del RS en el caso de isquemia/reperfusión. Estos investigadores examinaron el estado de la fosforilación - por medio de la CaMKII - de las proteínas del ciclado de Ca 2+ del RS, asi como de los RyR2, de la SERCA2a, y de la fosfolambana en corazones de un grupo control y de pacientes en IC. Los resultados indicaron que la fosforilacion de la proteínas del ciclado por medio del CaMKII endógeno está deprimida en la IC debida a IAM. La actividad de SERCA2a en relación a la de CaMKII se encontró deprimida en casos de IC consecutiva a IAM. Koss y col. [34] han intentado cambiar la cantidad relativa de fosfolambana en relación a SERCA2a en IC experimental en ratas, con la hipótesis que cambios en su cantidad - en proporción a la de SERCA2a - puedan ser responsables de las anormalidades de manejo del Ca 2+ observables en el miocardio insuficiente: administraron por medio de adenovirus gen de fosfolambana, buscando crear una sobreexpresión de la misma [33]. Obtuvieron resultados que sugieren que las alteraciones de la relación entre fosfolambana y SERCA2a pueden considerarse responsables de las anormalidades del manejo del Ca ++ observable en la IC, y que la sobreexpresión de SERCA2a puede corregir ampliamente esas anormalidades. La recaptación de Ca ++ por el RS está reducida en la IC. Esto se ha visto en distintos modelos experimentales y en la miocardiopatía dilatada humana [38]. Hasenfuss y col. [39] encontraron que los niveles proteicos de la SERCA2a estaban reducidos en un 36% (p = 0,02) en corazones en insuficiencia comparados con otros sin insuficiencia. Los niveles de SERCA2a se correlacionaron con la captación de Ca ++. Se ha sugerido que las anormalidades de los segundos mensajeros contribuyen a los cambios celulares durante IC. Los segundos mensajeros más importantes son el AMPc, el IP 3 y el DAG. Marks [23,40] señala que en la IC terminal se observa regulación hacia abajo de los RyR2 del RS así como regulación hacia arriba de los canales de IP 3. Quedaría demostrado entonces que en el miocardio insuficiente está prolongado el ciclo de Ca 2+ y disminuida su recaptación por el RS. 200

13 La proteína S100A1 es sensora del tipo EF (motivos ligantes al calcio) y reguladora inotrópica positiva de la función miocárdica, o sea que desempeña un papel clave en la contracción cardiaca. Está alta y preferencialmente expresada en el corazón sano, mientras que regulada hacia abajo en la IC. En el ratón la falta de S100A1 produce incapacidad del corazón para adaptarse al estrés hemodinámico crónico o agudo. El tratamiento génico aportando S100A1 puede ser de utilidad en la IC humana [41]. Es más abundante en la HVI compensatoria y está significativamente regulada hacia abajo en la IC terminal [42]. Aumenta la contractilidad al aumentar el flujo de Ca 2+ por modulación de la SERCA2a. Su regulación hacia abajo contribuye críticamente a la disfunción contráctil cardiaca. La proteína previene el desarrollo de IC luego de IM, al inhibir remodelación. Tiene efectos antiapoptóticos. Parece ser un regulador indispensable del corazón enfermo para adaptarse al estrés fisiopatológico después de IM [43] Excitación-contracción En la regulación de excitación-contracción y de repolarización-relajación participan fundamentalmente cuatro sitios o zonas celulares, que producen efectos sobre la disponibilidad del Ca 2+ o la respuesta celular, cuales son : el sarcolema, el RS, el complejo regulador troponinatropomiosina y los filamentos de actina y miosina [24]. Los dos procesos que regulan la contracción y la relajación de los miocitos son: a) los que alteran la disponibilidad del Ca 2+ citoplasmático libre y b) los que alteran la respuesta de los miofilamentos a la activación del Ca 2+. Se sabe, por ejemplo, que la fosforilación de la TnI por la PKA, el bajo ph, y la reducción de longitud del sarcómero disminuyen la sensibilidad de los miofilamentos al Ca 2+ [44]. La fuerza total desarrollada, la tasa de desarrollo de la fuerza y su declinación durante la relajación dependen primero de la cantidad de Ca 2+ disponible para actuar sobre la troponina y luego de la forma por la cual el Ca 2+ es retirado durante la relajación. Las anormalidades funcionales observables en IC responden a una relación Fuerza/Frecuencia negativa secundaria a perturbaciones del manejo del Ca 2+, y están caracterizadas por aumento de la concentración intracelular de ese ión en diástole, aumento de la duración y disminución de la amplitud de su ciclo y reducción de su contenido en el RS [45,46]. Las evidencias disponibles indican que la regulación hacia abajo de SERCA2a subyace en estas anormalidades posiblemente combinadas con aumento de la actividad del intercambio Na + /Ca 2+. Diversas alteraciones celulares y moleculares se observan en el miocito hipertrofiado: a) reducción de los almacenes de Ca 2+ por una tasa disminuida de reabsorción del mismo por la SERCA2a; b) reducción de la cantidad de SERCA2a; c) reducción de la fosforilación de la fosfolambana y d) aumento de la filtración o escape de Ca 2+ del RS por RyR2 hiperfosforilados [46]. Intercambiador Na + /Ca 2+ (NCX) Studer y col. [47] han encontrado en corazones humanos en IC que la expresión del gen del intercambiador Na + /Ca 2+ (NCX) está aumentada, compensando en parte la menor recaptación del Ca 2+ del RS. 201

14 El NCX es un mecanismo muy importante para el transporte transmembrana de los iones sodio y calcio [24,47-49]. Su modo operacional es alternativo: 1) hacia adelante (forward), introduciendo Na + en el citosol y sacando Ca 2+, y 2) reverso, o sea el movimiento de iones a la inversa. Se intercambian 3 iones de Na + por cada ión de Ca 2+. El modo forward sucede cuando la célula está polarizada. El aumento de la entrada de Ca 2+ por acción reversa del NCX es una fuente de Ca 2+ intracellular que colabora con el proveniente del RS para lograr la activación de las miofibrillas. Es un tema de actual discusión e investigación en desarrollo. (Lectores interesados pueden consultar una amplia revisión de Blaustein y Lederer [49] ) Hasenfuss [39] encuentra función diastólica preservada cuando está aumentado el NCX, y alterada a la inversa. En el corazón insuficiente se observa que durante la diástole la relajación está retardada y permanece eventualmente incompleta y que durante la sístole la relación fuerza frecuencia está disminuida. El aporte de Ca 2+ por el RS puede estar disminuido por [49] : a) Menor cantidad de RyR2; b) Menor sensibilidad del RS al CICR; c) Disminución del contenido de Ca 2+ del RS. El menor contenido de Ca 2+ del RS se explica por la disminución de SERCA2a (su expresión y/o su actividad) más el aumento de actividad del NCX. En general se piensa que el contenido del Ca 2+ del RS está disminuido en la IC. También puede ser que tal disminución se deba a un déficit de recaptación o del mecanismo de intercambio Na + /Ca 2+. Algunos investigadores sugieren que alteraciones de las proteínas encargadas del transporte de Ca 2+, en especial los RyR2 y su proteína moduladora FKBP12.6 son los principales protagonistas en la fisiopatología de la IC [50]. Jiang y col. [51] investigaron las concentraciones y propiedades funcionales de los RyR2, SERCA2a y fosfolambana, en seres humanos con IC y en perros con IC provocada por marcapaseo. Sus resultados señalaron que el RS interviene en la fisiopatología de la IC, más por captación anormal del Ca 2+ que por liberación del ión, contribuyendo al ciclo de Ca 2+ lento y deprimido. Se ha dicho que la disminución de la contractilidad en los corazones insuficientes no sería causada únicamente por una disminución de la concentración pico de Ca 2+ intracelular sino también por una disminución de la sensibilidad del miofilamento. Pero sin embargo la mayoría de los investigadores encuentran que la sensibilidad de las miofibrillas al Ca 2+ y la exacerbación de la misma ante el estiramiento permanecen sin cambios en la IC. D'Agnolo y col. [52] señalan que en la miocardiopatía dilatada no hay alteraciones de las proteínas contráctiles y regulatorias, y que lo que sí es anormal es el mecanismo de regulación de apertura de los portones de los RyR2 del RS, estando así comprometido el acoplamiento éxcito-contráctil. Se ha discutido acerca del papel de los canales de Ca 2+ dependientes del voltaje, con la idea que cambios de su expresión pueden contribuir a la aparición de IC: Chen y col. [53] estiman que alteraciones como disminución de la densidad y regulación de los canales L contribuyen a la contractilidad anormal y a la apagada respuesta adrenérgica en el corazón insuficiente. Sin embargo Schröder y col. [54] encuentran que los canales L de Ca 2+ encuentran favorecida y aumentada su apertura y biodisponibilidad en la IC, indicando un nivel mayor en el estado estable de fosforilación, por alteración de la reacción de desfosforilación. Esta aparente contradicción con Chen y col. podría 202

15 explicarse porque la investigación se refiere a canales L de Ca 2+ superficiales, quienes podrían estar intentando compensar a deficiencias de los canales de Ca 2+ de los túbulos T. Mecanismos alterados en la IC La potenciación de la contractilidad por medio del aumento de la frecuencia cardiaca (FC) o sea el Fenómeno de Bowditch es un mecanismo importante de la función cardíaca, pero está atenuado o ausente en el corazón insuficiente [55-63]. La estimulación del receptor beta-adrenérgico incrementa la relación Fuerza/Frecuencia (F/Fr) de la contractilidad. Quiere decir que en condiciones normales al aumentar la FC se incrementa la contractilidad cardiaca para cada nivel de estimulación adrenérgica creciente. En la IC experimental se ve alteración de la amplificación adrenérgica de la relación F/Fr durante estrés o ejercicio. Figuras 8-7 y 8-8. El aumento de la FC durante la distensión ventricular tiene efectos perjudiciales en pacientes con miocardiopatía dilatada, como lo han observado Petretta y col. [56] en 8 pacientes. En experimentos con ratones se ha visto que la FC tiene un efecto modesto pero significativo en los índices de contractilidad obtenidos por medio de las curvas de Presión/Volumen [57]. Una explicación de la relación F/Fr alterada es que se debe al manejo inadecuado del Ca 2+, con disminución en vez de aumento del ciclo de Ca 2+ cuando la FC aumenta, debido a disminución de SERCA2a o a menor captación de Ca 2+ por el RS. Como consecuencia de la alta FC hay disminución del tiempo para el ciclo de Ca 2+ resultando en menor acumulación del ión en el RS y disponibilidad de éste para la activación sistólica de las proteínas contráctiles. El deterioro de la captación de Ca 2+ dependiente de la frecuencia causa acumulación diastólica del catión con perturbación de la función diastólica. Es importante señalar que la presencia de una relación F/Fr negativa se debe a una alteración celular, local, y que no es un fenómeno ligado a una perturbación global del corazón [58]. Maier, Bers y Pieske [59] han demostrado que el aumento de carga de Ca 2+ del RS contribuye a la relación F/Fr positiva en conejos y a la inversa su disminución da una relación negativa. En ratas la carga disminuida de Ca 2+ del RS tiene una importancia menor en la relación F/Fr negativa, pero si la tiene la refractariedad de los canales de liberación del Ca ++ del RS. La falta del fenómeno de Bowditch en la IC se explica por una disminución de la sensibilidad al Ca 2+ de las miofibrillas, por alteraciones del potencial de acción o por mal manejo del ión. Se pone de manifiesto la importancia del manejo del Ca 2+ por el RS cuando se ve el efecto de agentes que incrementan el AMPc y de allí aumentan la fosforilación del FLN, permitiendo la recaptación del catión por el RS; estos agentes, a bajas dosis, revierten la presencia de un fenómeno de la escalera negativo y mejoran las anormalidades diastólicas. La sobre-expresión de calsecuestrín provoca disminución de la contractilidad y de los ciclos de Ca ++ intracelulares, y por ende una disminución de la relación F/Fr, aunque habría una tendencia a normalización del estrés de pared y de la función ventricular [60]. En la relación F/Fr interviene como fundamental la función de la SERCA2a, y ésta depende a su vez de la fosforilación de la fosfolambana [61] (ver más arriba). De acuerdo con ello Bluhm y col. [62] han comprobado que la fosfolambana es un determinante mayor de la relación F/Fr. Kaprielian, del Monte y Hajjar [63] 203

16 consideran que las alteraciones de la contractilidad de la IC, acompañadas de ausencia o inversión del Fenómeno de Bowditch se deben a disminución de la carga de Ca 2+ del RS por disminución de la función de SERCA2. Bhargava y col. [55] han encontrado pérdida del control adrenérgico de la relación F/Fr en la IC provocada por miocardiopatía (isquémica o dilatada). Un aumento de la FC provoca mayor entrada de Na + en la célula (parcialmente compensada por la bomba Na + -K + ATPasa), y a través del intercambio Na + /Ca 2+ se retiene Ca 2+, incrementándose la contractilidad. Pero también hay una mayor entrada de Ca 2+ por los canales L (modulados por el AMPc-PKA). Es decir que la relación F/Fr tiene dependencia de la activación del receptor beta-adrenérgico. En el estudio de Bhargava se observó la respuesta a incrementos progresivos de la FC a latidos/m con marcapaseo de aurícula derecha en tres controles normales y en 5 pacientes con miocardiopatía dilatada severa. Se midieron la presión intraventricular con el dp/dt (max) y la relajación por tau (τ). Las pendientes de la relación entre frecuencia y dp/dt (max) en controles fueron positivas en estado basal, pero la pendiente media se incrementó en forma sustancial y significativa durante la infusión de dobutamina. En los gráficos de pacientes con IC la relación mencionada estuvo deprimida y aplanada y careció de una rama descendente, y la infusión de dobutamina desplazó ligeramente la relación hacia arriba pero sin modificar la pendiente. Es decir que en pacientes con IC no se observó aumento de la contractilidad con la estimulación beta-adrenérgica. Esto adquiere importancia en la interpretación de la disminución de la capacidad para ejercicio de los pacientes. En voluntarios normales se ve que con bajo nivel de ejercicio hay un incremento linear del VM por aumento de la FC y el volumen sistólico (VS). Hay además mejor desempeño diastólico. O sea que en las fases precoces el aumento del VS se produce fundamentalmente por un mayor VFD mientras que el VFS no cambia mayormente, o sea que el mecanismo Frank-Starling contribuye significativamente al aumento del VM. Cuando se llega a altos niveles de ejercicio el VM continúa incrementándose linearmente a expensas de un aumento también linear de la FC, dado que ya a esos niveles no hay aumento del VFD. En grados muy altos de ejercicio puede observarse disminución del VFD mientras que crece la presión pulmonar de wedge (PW). Probablemente esto se debe a dificultad de llenado ventricular por la menor duración de la diástole vinculada a la taquicardia. En la relación F/Fr también tiene mucho que ver el intercambio de Na + a través del NCX. Cuando la concentración de Na + intracelular está aumentada, el NCX funciona en modo reverso introduciendo Ca 2+ en la célula y sacando Na +. Ese Ca 2+ contribuirá al llenado del RS y también, juntamente con la entrada del ión por los canales L, modulará la liberación de Ca ++ del RS. Según Pieske y col. [64] en la IC aparecen trastornos de la bomba Na + /K + ATPasa, consistentes en disminución de expresión, cambios a isoformas, o función alterada, que producirán acumulación de Na + intracellular. En sus investigaciones concluyeron con que en la IC el Na + intracelular está significativamente elevado contribuyendo a mantener adecuadamente la función contráctil cuando la frecuencia de estimulación es baja, pero cuando la frecuencia es alta se altera el comportamiento de la relación F/Fr y la función diastólica. 204

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