Avances en el Tratamiento Sistémico del Cáncer de Mama: diseñando nuevos fármacos

Transcripción

1 Avances en el Tratamiento Sistémico del Cáncer de Mama: diseñando nuevos fármacos Teresa Quintanar Verdúguez Servicio de Oncología Médica Hospital General Universitario de Elche Hospital Vega Baja de Orihuela

2 Primera causa de muerte por cáncer en mujeres Mayor mortalidad en países desarrollados España*: diagnósticos nuevos Tasa mortalidad: 26,9/ habitantes 6314 muertes 15% muertes por cáncer en el sexo femenino Aumento del número de casos y de la incidencia con estabilización de las cifras de mortalidad *Instituto Nacional Estadística AECC Sánchez MJ et al. Ann Oncol 2010; 21 (S3: iii30-iii36)

3 27000 NUEVOS CASOS AL AÑO

4

5 6300 MUERTES AL AÑO

6

7 Cabanes et al. Cancer Epidemiol 2009; 33:

8 André F et al. J Clin Oncol 2004; 22:

9 Chia S et al. Cancer 2007; 110:973-9

10 Tamaño Supervivencia 5 años Supervivencia 9 años Recaídas Supervivencia estadio IV ÁLAMO-I ( ) ÁLAMO-II ( ) % 63.2% 36.6% 2.02 años % 70.1% 22.5% 2.44 años Martín M et al. Clin Trasnl Oncol 2006; 8:

11 PACIENTE TUMOR EVOLUCIÓN Edad Comorbilidad Preferencias Menopausia Factores socioeconómicos Factores psicológicos R hormonales Her 2 Grado Ki 67 Tamaño Afectación axilar Intervalo sin enfermedad Tratamientos previos Respuesta a tratamiento Carga tumoral Síntomas

12 ER+ Perou CM et al. Nature 2000; 406:

13 TIEMPO DESDE DIAGNÓSTICO (AÑOS) Kennecke H et al. J Clin Oncol 2010; 28:

14 SUBTIPO R hormonales + Her 2 - R hormonales + Her 2 + R hormonales - Her 2 + R hormonales Her 2 - Hormonoterapia TRATAMIENTO Quimioterapia + Hormonoterapia Quimioterapia + Terapia anti-her2 + Hormonoterapia Quimioterapia + Terapia anti-her2 Quimioterapia

15 Del laboratorio al paciente FASE IV. POSTAUTORIZACIÓN APROBACIÓN AUTORIDADES LABORATORIO -ANIMALES FASE I: pacientes FASE II: <100 pacientes FASE III: cientos-miles pacientes 3-5 años 8-10 años 1-2 años

16 1970 s 1980 s 1990 s 2000 s s CMF, ANTRACILINAS TAXANOS VINORELBINA, GEMCITABINA CAPECITABINA COMBINACIONES TAXANOS-ANTRACICLINAS ANTRACICLINAS LIPOSOMALES TRASTUZUMAB LAPATINIB BEVACIZUMAB ERIBULINA

17 s EVEROLIMUS PERTUZUMAB TDM-1 OTRAS MOLÉCULAS

18 TAMOXIFENO LETROZOL RESISTENCIAS ANASTROZOL EXEMESTANO FULVESTRANT GOSERELINA

19 VEGFR P P P P IGF1R EGFR/HER2 AI Membrana plasmática SERD T E2 ER Citoplasma akt P P PI3-K P ER ER p160 ERE p90 RSK Basal transcription CBP machinery P P SOS RAS RAF MAPK MEK ER target gene transcription Núcleo EVEROLIMUS NUEVAS MOLÉCULAS Johnston SR. Clin Cancer Res. 2005;11:889s-899s.

20 Tumor pequeño (1 2mm) avascular latente Tumor grande vascular potencial metastásico Activación angiogénica

21 Inhibe el crecimiento tumoral al inhibir la formacióncrecimiento de la vasculatura Sinergia con fármacos quimioterápicos Enfermedad metastásica: beneficio Adyuvancia: ensayos clínicos en curso

22 Tumores que sobreexpresan Her2 tienen peor pronóstico Independiente de factores clásicos: afectación ganglionar, receptores hormonales Slamon DJ. Science 1987; 235:

23 TRASTUZUMAB HER 1,3,4 HER2 Akt mtor PI3K MEK MAPK ras raf VEGF Cdks Cyclins p27 / p16 Rb p53 Nucleus myc max ER Chang J, et al. SABCS 2008.

24 Months S.S. Dawood et al. ASCO Abstract 1018 Dawood S et al. J Clin Oncol 2009; 28:

25 SUPERVIVENCIA GLOBAL QUIMIOTERAPIA + TRASTUZUMAB QUIMIOTERAPIA 4 años 93.2% 90.3% 6 años 89.8% 84.3% 8 años 87.0% 79.4% 10 años 84.0% 75.2% --- Trastuzumab --- No trastuzumab Trastuzumab durante 1 año mejora la supervivencia en cáncer de mama precoz Her 2 positivo Romond E, et al. SABCS Abstract S5-5 Gianni L et al. Lancet Oncol 2011; 12:

26 RESISTENCIAS

27 HER1/EGFR HER2 HER3 HER4 EGFR = epidermal growth factor receptor Yarden & Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:

28 HER1:HER1 HER2:HER2 HER3:HER3 HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4 HER2:HER3 HER2:HER4 HER3:HER Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16: ; Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54 65; Huang et al. Cancer Res 2010;70:

29 ATP Shc Grb2 Sos Ras Lapatinib PI3K Raf Akt P MAPK Akt MAPK Inhibidor dual ErbB1 y ErbB2 Actividad en tumores resistentes a trastuzumab Combinación con quimioterapia, hormonoterapia y trastuzumab

30 HER2 HER3 P P P P Baselga, Swain. Nat Rev Cancer 2009;9: ; Yarden, Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2: ; Graus-Porta et al. EMBO J 1997; ; Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16: ; Lee-Hoeflich et al. Cancer Res 2008;68:

31 HER2 HER3 Pertuzumab 1. Agus et al. Cancer Cell 2002;2: ; 2. Baselga. Cancer Cell 2002;2:93 95; 3. Citri et al. Exp Cell Res 2003;284: Franklin et al. Cancer Cell 2004;5: ; 5. Hughes et al. Mol Cancer Ther 2009;8:

32 1. Baselga et al. NEJM 2012; 366: ClinicalTrials.gov NCT Trastuzumab HER2 Pertuzumab HER3 Enfermedad metastásica: Pertuzumab es activo en enfermedad resistente a trastuzumab Combinación trastuzumab + pertuzumab: más actividad Beneficio en superviviencia 1 Estudios en marcha en cáncer de mama precoz 2

33 T-DM1: se une a la proteína Her 2 de la célula tumoral Internalización del complejo receptor-t-dm1 El agente quimioterápico es liberado en el interior de la célula tumoral Anticuerpo monoclonal unido a agente quimioterápico de gran potencia Actividad en tumores que previamente han recibido trastuzumab y taxanos Beneficio en supervivencia MOA = mode of action Verma S, et al. N Engl J Med. 2012;367:

34 Mejor conocimiento de la Biología Molecular del Tumor Desarrollo de nuevos fármacos Tratamiento personalizado