Conceptos Neuropsicobiologicos de las Drogas de Abuso

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1 Conceptos Neuropsicobiologicos de las Drogas de Abuso Dr. Exequiel Baravalle Escuela de Salud Pública UNC, Mayo 2007

2 2 I. GENERALIDADES. Droga: Toda sustancia que introducida en un organismo vivo, pueda modificar una o varias de sus funciones. (OMS 1969) Droga de Abuso: Toda sustancia de uso no médico, con efectos psicoactivos y susceptible de ser auto administrada. (OMS 1982) Medicación: Droga con fines terapéuticos. (OMS 1982) Intoxicación: Comportamiento mal adaptativo debido a la ingestión reciente de una droga que lleva a niveles séricos de la misma cercanos o superiores a los tóxicos con gran peligro para la vida del paciente o gran riesgo de secuelas posteriores. Depende de factores como la dosis, circunstancias que rodean al hecho y personalidad subyacente. Se desarrolla en el curso de minutos u horas y posterior al consumo masivo de la droga o del uso repetido. Las manifestaciones psicológicas más frecuentes son: Trastornos de orientación, conciencia y pensamiento, acompañados de trastornos del afecto, del movimiento, del ciclo sueñovigilia, trastornos perceptivos y del lenguaje, convulsiones y disautonomía simpática. Uso: Consumo, utilización o gasto de una sustancia sin que se produzcan efectos médicos, sociales, familiares, etc. Consumo aislado ocasional episódico sin tolerancia o dependencia. Habito: Costumbre de consumir una sustancia por habernos adaptados a sus efectos. No hay tendencia a aumentar la dosis ni se padecen trastornos físicos o psicológicos importantes cuando la sustancia no se consigue. La búsqueda de la sustancia es limitada y nunca significa una alteración conductual. Abuso: (Según DSM IV) Patrón mal adaptativo del uso de una droga que conlleva un deterioro o malestar clínicamente significativo, expresado por uno o mas de los siguientes síntomas durante un periodo de 12 meses: o Consumo recurrente de sustancia que da lugar al incumplimiento de obligaciones en el trabajo la escuela o la casa. o Consumo recurrente de sustancia en situaciones en las que hacerlo es físicamente peligroso. o o o Problemas legales repetidos relacionados con la sustancia. Consumo continuado de la sustancia a pesar de tener problemas sociales continuos o recurrentes o interpersonales o exacerbados por los efectos de la misma. Los síntomas no cumplen los criterios para dependencia. Dependencia: según DSM IV: Patrón desadaptativo de consumo que conlleva un deterioro o malestar clínicamente significativo, expresado

3 3 por tres o mas de los siguientes síntomas en algún momento de un período continuo de 12 meses: o Tolerancia: Es la adaptación biológica a una droga que obliga a la ingestión de dosis cada vez mayores para conseguir un mismo efecto. o Sensibilización: es el incremento en el efecto de la droga ante consumos intermitentes por hiperactividad del tracto dopaminérgico mesolímbico y secreción elevada de glucocorticoides. o Síndrome de abstinencia: Suspensión o disminución abrupta de una droga que provoca una serie de trastornos mentales o físicos que dependen del tipo de medicamento y que pueden ser leves o severos y de tendencia opuesta a los dados por una intoxicación con la misma droga. o La sustancia es administrada con frecuencia en cantidades mayores o durante un período más largo de lo que inicialmente se pretendía. o Existe un deseo persistente o esfuerzos infructuosos de controlar o interrumpir el consumo de la sustancia. o Se emplea mucho tiempo en actividades relacionadas con la obtención de la sustancias, en el consumo de la misma, o en la recuperación de sus efectos. o Reducción de importantes actividades sociales, laborales o recreativas debido al consumo de la sustancia. o Se continúa consumiendo la sustancia a pesar de tener conciencia de problema s psicológicos o físicos recidivantes o persistentes, que parecen causados o exacerbados por el consumo de la sustancia. Farmacocinética: Es el estudio del camino que recorre un fármaco en el organismo vivo y las transformaciones que eventualmente sufre en ese recorrido. Lo que el cuerpo le hace al fármaco. Incluye la vía de administración ( distintas alternativas que se disponen para que un fármaco ingrese al organismo), la distribución, la absorción (rapidez con que un fármaco sale de su sitio de administración), el metabolismo (distintos procesos de transformación que sufre un fármaco), la vida media (tiempo que necesita un la concentración plasmática para disminuir a la mitad), la biodisponibilidad ( grado con que un fármaco llega a su sitio de acción) y la eliminación (mecanismos que se producen para excretar un fármaco). Farmacodinamia: Es el estudio de los efectos que un fármaco genera en un organismo vivo. Lo que el fármaco le hace al cuerpo. Incluye el mecanismo de acción (es la interacción de un fármaco con componentes macromoleculares del organismo originando una respuesta.), lugar de acción, (localización especifica de acción), efectos agonista (similares a la acción) y antagonistas (diferentes a la hacino), eficacia (efecto que puede ejercer un fármaco), potencia (relación entre concentración y efecto) y rango terapéutico (limite superior e inferior de las concentración de un fármaco en plasma que produce el efecto esperado).

4 4 Farmaconocividad: Es el estudio de los peligros obligados (perse) o potenciales emergente de la utilización de un fármaco. Incluye las reacciones adversas ya sea de tipo, inmunológicas (propias de la persona - alergia), colaterales ( propias del mecanismo de acción del fármaco diarrea) o dependientes del ambiente (adulteración). II. MODELOS ANIMALES PARA LA DEPENDENCIA DE SUSTANCIAS. De lo expuesto hasta aquí surgen dos características comunes de los estados de dependencia y adicción: una compulsión al consumo de la droga conducente a una pérdida de los controles sobre aquel y la expresión de un síndrome de abstinencia cuando la droga es retirada en forma abrupta. El concepto de refuerzo (íntimamente ligado a las expresiones: reforzador y reforzamiento) es esencial en este contexto. Un reforzador puede ser definido operacionalmente como el estímulo (o acontecimiento) que aumenta la probabilidad de recurrencia de una respuesta o la fortalece (Koob, 1995, 1999). Es importante señalar que se trata de una construcción netamente conductual y crítica para la psicología del aprendizaje (experimental y clínica) y que en ella subyace la idea de contingencia. Contingente llama a relativo, incidental, accidental y dependiente de algo (o alguien); se admite que la presentación del refuerzo, para ser eficaz, debe ser contingente a la aparición anterior de la respuesta deseada. En otras palabras, esta relación de contingencia, o dependencia, es definitoria para lograr los propósitos del refuerzo, a tal punto que si la secuencia Respuesta Refuerzo se invirtiese a Refuerzo Respuesta, el valor de aquel perdería prácticamente todo su valor. En definitiva, una relación de contingencia (o contingente) es una relación de dependencia entre Respuestas y Refuerzos (Pelechano, 1980). En el presente contexto un estímulo es un evento ambiental capaz de provocar un cambio en el comportamiento de un organismo y una respuesta se constituye en la consecuencia conductual de la presentación del estímulo a un organismo. Los refuerzos positivos son definidos como los procesos por los cuales la presentación de un estímulo aumenta la probabilidad de la respuesta, mientras que los refuerzos negativos están dados por los procesos que terminan (o posponen) la presentación de un estímulo aversivo y con ello también incrementan la probabilidad de la respuesta (Koob, 1999). Con relación a la dependencia de substancias, diversas clases de refuerzos podrían contribuir a su empleo compulsivo. Así, una droga podría actuar como un refuerzo positivo directo ante su autoadministración, o como refuerzo negativo al reiterarse su consumo como una forma de aliviar los síntomas aversivos del síndrome de abstinencia. A su vez, una sustancia podría poseer propiedades motivacionales (tendencia a producir una actividad conductual organizada) indirectas a partir de su capacidad de producir refuerzos condicionados positivos. En éstos, estímulos inicialmente neutros (no generadores de respuestas condicionadas) adquieren propiedades reforzadoras semejantes a las mostradas por la droga en cuestión. Por ejemplo, el adicto ya experimenta las sensaciones placenteras ( get high ) que le produce la sustancia desde el momento en que comienza el ritual de su administración. Debemos señalar que los

5 refuerzos condicionados también pueden ser negativos (ejemplo, el síndrome de abstinencia condicionada). En resumen, el estado de placer que provocan las drogas, su autoadministración y los hábitos de quienes las consumen, constituyen los denominados componentes adictivos de la dependencia y se vinculan con relaciones funcionales que determinan operativamente las acciones observables: refuerzos positivos con el placer, refuerzos negativos con la autoadministración y los refuerzos condicionados positivos y negativos con los hábitos (Koob, 1999). A fin de tener claro cuales son los alcances y los límites de estas metodologías, señalaremos en primer término que un modelo animal puede ser visto como un preparado experimental desarrollado para el estudio de fenómenos hallados en los seres humanos. Sin embargo, los modelos animales sólo analizan partes de los síndromes humanos y son necesarios y suficientes dos criterios (confiabilidad y valor predictivo) para su validación (Koob, 1999). Dichos modelos de experimentación son tres: A) Autoadministración de la droga: Los animales de laboratorio, en particular ratas y en casos más sofisticados, monos, se autoadministran drogas tanto por vía oral como por vía intravenosa. En general, las drogas autoadministradas se corresponden con aquellas que en los humanos manifiestan un alto potencia de abuso, aunque pueden existir casos en que esta correspondencia no es tal. Sin embargo, la relación es suficientemente intensa como para considerar que los modelos de autoadministración poseen valor predictivo para el abuso potencial de una droga en los seres humanos. Un típico diseño experimental para la autoadministración intravenosa de una sustancia (cocaína) por p arte de una rata es implantada con un catéter intravenosa y entrenada (adquiere la capacidad) para autoadministrarse cocaína, cada vez que presiona la palanca, durante un tiempo limitado (3 hs). Con este esquema de autoadministración, las ratas regulan la cantidad de droga que consumen. B) Autoadministración intracraneal modificada (AIM): Esta metodología está basada en el conocimiento de que la estimulación eléctrica de ciertas áreas cerebrales, tanto en los animales como en el hombre, conlleva un estado emocional placentero de rápida adquisición (aprendizaje) y de intensa ejecución en cuanto a la estimulación que llevan a cabo los sujetos experimentales para autoprovocarse dicho estado. Se considera factible que la AIM estimule directamente centros cerebrales, que serían los mismos activados por diversos reforzadores fisiológicos (hambre, deseo sexual, etc.). Por otra parte, la AIM permite evaluar los efectos de las drogas sobre los umbrales de Autoestimulación. En esas condiciones se observa que drogas con potencialidad de abuso reducen los umbrales de la ICSS. C) Condicionamiento de lugar: Se trata de un condicionamiento clásico o Pavloviano en el cual un distintivo ambiente es apareado repetidamente con la administración de la droga, mientras que un ambiente diferente al anterior se asocia a un estado sin droga (administración del vehículo, solución salina, por ejemplo). Los ambientes difieren en cuanto a las diversas claves o señales que los 5

6 6 animales pueden percibir en ellos (luminosidad, olores, texturas, etc.). Finalmente, a los animales se les brinda la oportunidad de elegir libremente y explorar a cada uno de los ambientes en ausencia de droga. Un efecto de refuerzo positivo por parte de la droga en cuestión se reflejará en la preferencia del animal por permanecer más tiempo en el ambiente previamente asociado con la administración de la droga (Koob, 1995, 1999); la situación inversa también puede ocurrir (una experiencia aversiva se torna un refuerzo negativo). III. MECANISMOS MOLECULARES Y SUBSTRATOS NEUROBIOLÓGICOS PARA LAS DROGAS DE ABUSO. Debe mencionarse que progresivamente se van reconociendo diversas interacciones moleculares, a través de las cuales las drogas de abuso modulan a la actividad de los sitios primarios que las reconocen (Nestler y Aghajanian, 1977; Uhl, 1997, 1999). Tanto el cerebro medio (mesencéfalo) como el anterior, están involucrados en los comportamientos reforzados a través del haz medio del cerebro anterior (MFB), constituido por fibras nerviosas ascendentes y descendentes que incluyen a la mayor parte de los sistemas monoaminérgicos cerebrales. El MFB responde ante diversos refuerzos naturales y ante la AIM. Los principales componentes neuronales de los sistemas neuroquímicos que mediarían los efectos reforzantes positivos de las drogas, incluyen el área ventral tegmental (VTA, Área A10), al cerebro basal anterior ( núcleo accumbens, tubérculo olfatorio, corteza prefrontal y amígdala) y a la conexión que vincula al VTA con el cerebro anterior, conocida como Vía (o sistema) D opaminérgica (DA) Mesolímbica. Otros componentes neuroquímicos adicionales, que interactúan con la vía mesolímbica, están dados por la presencia de pépticos opioides, GABA y 5- HT. Veamos cada grupo de sustancia en particular: A) El transportador neuronal presináptico de la dopamina (DAT) es el blanco más probable para las acciones centrales de la cocaína y contribuye a las acciones de la anfetamina y de otras aminas simpaticomiméticas indirectas. Las acciones reforzantes positivas de la cocaína, de la anfetamina y de drogas similares dependen críticamente del Sistema DAérgico mesolímbico. B) El receptor μ es un sitio primario para las acciones recompensantes de los opiáceos, las cuales pueden ser DA-dependientes y DAindependientes. C) La nicotina actúa a través de receptores colinérgicos nicotínicos neuronales y activa al Sistema DAérgico mesolímbico y a mecanismos opioides. D) El etanol presenta múltiples substratos neuroquímicos en los sistemas cerebrales de refuerzo. En el hombre, las propiedades euforizantes, desinhibitorias, ansiolíticas, sedantes e hipnóticas del etanol, son bien reconocidas. Algunas de esas propiedades (sedación, ansiolisis, desinhibición) son compartidas, en líneas generales, por los barbitúricos y las benzodiacepinas (BZD). Se

7 7 acepta que el sitio primario de acción de las BZD y de los barbitúricos, y muy probablemente del etanol, se encuentra a nivel del complejo macromolecular denominado receptor GABAa (ionotrópico). Tanto las BZD, como los barbitúricos, en presencia de GABA, interaccionan con sitios específicos de reconocimiento presentes en el receptor GABAa, facilitando la transmisión GABAérgica inhibitoria. Otros neurotransmisores, tales como el glutamato y la 5-HT, y los péptidos opioides endógenos, se combinan a los ya citados para orquestar el perfil recompensante del etanol. E) Los cannabinoides ejercerían sus acciones recompensantes a través del receptor cannabinoide CB1. A nivel cerebral existe un sitio de reconocimiento para el THC; clonado y secuenciado en 1990, recibió el nombre de receptor CB1. Un segundo receptor, CB2, se distribuye de preferencia en el sistema inmune y está prácticamente ausente del SNC. Las acciones del THC, mediadas por el receptor CB1, explicarían los efectos inhibitorios de aquel sobre la liberación de neurotransmisores (Ach, NE, glutamato) a nivel central (hipocampo) con una probable asociación entre éstos y los trastornos mnésicos que estas drogas (marihuana) provocan. F) Alucinógenos e Inhalantes. Tanto los alucinógenos indolamínicos (LSD, N,N-dimetiltriptamina y psilocibina) como los feniletilamínicos (mezcalina, dimetoxianfetamina y MDMA) interaccionan con mecanismos serotoninérgicos centrales, comportándose en algunos casos ( éxtasis ) como probables neurotóxicos para las neuronas 5- Htérgicas. Los inhalantes incluyen varias y diferentes categorías de compuestos químicos volátiles a temperatura ambiente (tolueno, querosén, naftas, nitrato de amilo, Cl4C, etc.) (Camí y Ayesta, 1997). Es posible que éstos se vinculen con las acciones que muchos de ellos ejercen sobre ionóforos asociados a receptores, guardando en ese sentido una similitud con el etanol. IV. MODIFICACIONES ADAPTATIVAS DE LAS ACTIVIDADES NEURONALES EN RESPUESTA A LAS DROGAS DE ABUSO. No existen dudas acerca de que la dependencia de substancias (DSM - IV, 1994) es un fenómeno complejo con importantes causas y consecuencias psicológicas y sociales. Sin embargo, sus aspectos íntimos también involucran a procesos biológicos, los cuales, aceptando el riesgo de una interpretación reduccionista y simplista, pueden resumirse como sigue: Los efectos de la exposición repetida a un agente con actividad biológica (droga) sobre un substrato (sistema nervioso), conduce al desarrollo de mecanismos neuronales de adaptación que modifican la actividad de las neuronas afectadas, lo cual, a su vez, altera la funcionalidad de los circuitos neuronales constituidos por las neuronas en cuestión. El resultado final y visible de los cambios mencionados puede expresarse a través de comportamientos más o menos complejos (dependencia, tolerancia, sensibilización y "craving") que caracterizan a los estados de "adicción". Se han logrado avances importantes para la comprensión de las bases

8 8 biológicas de estos estados, al establecer la secuencia temporal de los fenómenos implicados. La adaptación mejor estudiada corresponde a los cambios en la vía del camp que tienen lugar en las neuronas NEérgicas del locus coeruleus (LC), durante la administración crónica de opiáceos. Las neuronas NEérgicas, el mayor núcleo noradrénergico cerebral, regulan a los estados atencionales y a la actividad autonómica y están implicadas en los aspectos somáticos de la retirada de los opiáceos. En condiciones agudas estas substancias inhiben a la actividad del LC a través de dos acciones principales: activación de canales rectificadores de K+ e inhibición de corrientes Na+dependientes. Ambas acciones están mediadas por proteínas G-toxina pertussis sensible (subtipos Giα y/o Goα). Sin embargo, la activación de los canales de K+ ocurriría por acople directo del receptor opioide μ al canal vía proteína G, mientras que la inhibición de las corrientes Na+ dependiente es indirecta. Dichas corrientes son normalmente activadas por proteinkinasascamp dependientes que fosforilan al canal; dado que los opiáceos en condiciones agudas inhiben a la adenililciclasa, la consecuente inhibición de las corrientes de Na+ es explicable. La inhibición de la vía del camp reduce también la fosforilación de otras proteínas, alterando la regulación de numerosos procesos intracelulares. La administración crónica de morfina aumenta la concentración de adenilciclasa tipo I y tipo VII (ACI y ACVII) y de las subunidades catalítica y regulatoria tipo II (RII) de la proteín kinasa A (PKA) y de varias fosfoproteínas (factores de transcripción) (CREB). La totalidad de los cambios citados contribuye al desarrollo de un fenotipo alterado en el estado de "adicción". Así, a nivel del LC se registra un aumento de la excitabilidad intrínseca de las neuronas que lo constituyen. Debe tenerse presente que la serie de eventos descriptos a nivel del LC, no explica de manera completa todo lo que ocurriría durante la retirada de los opiáceos. Sin embargo, aquellos pueden integrarse en un modelo celular y neuroquímico que proporciona bases racionales para comprender las adaptaciones neuronales ante la exposición crónica a las drogas de abuso (Nestler y Aghajanian, 1997). Otro acercamiento experimental para el conocimiento de las modificaciones adaptativas a las que nos estamos refiriendo, está dado por la determinación de los niveles extracelulares de uno o varios neurotransmisores durante la fase de autoadministración de una droga y/o durante su retirada. Tales determinaciones recurren por lo general al empleo de las técnicas de microdialisis cerebral in vivo. Es común observar signos de estrés y ansiedad durante la dependencia de substancias y ante su retirada (DSM-IV, 1994). Es interesante destacar que de logar inducir un síndrome de retirada para la cocaína, los opiáceos o el alcohol en los animales de laboratorio, estos muestran comportamientos similares a los observables en los modelos de inducción de estrés. Para las substancias mencionadas, se ha estudiado como correlato bioquímico la participación del factor liberador de corticotrofina (CRF) en el estrés asociado a sus retiradas. Este factor hipotalámico, no sólo controla las clásicas respuestas bioquímicas al estrés, sino también parece actuar como un factor modulador de las respuestas conductuales inducidas por éste (Akil y col., 1999). Las respuestas conductuales observadas durante la retirada de los opiáceos, cocaína o del etanol, son atenuadas por un antagonista del CRF administrado por vía ICV, y la retirada del etanol se asocia con un

9 9 aumento significativo de la liberación del CRF a nivel de la amígdala. La administración repetida e intermitente de drogas estimulantes y de opiáceos, conduce a un fenómeno de sensibilización, considerado también un cambio neuroadaptativo y el tercer elemento clave para el desarrollo de la dependencia a substancias. Este aumento de respuesta, cuando es provocado por la cocaína, la anfetamina o los opiáceos, es paralelo a una activación del sistema DAérgico mesolímbico, sin que para ello exista una explicación acabada. Las situaciones generadoras de estrés provocan sensibilización hacia los efectos de varias drogas; en esos casos, los cambios que se operan en el eje hipotálamohipófisis-adrenal tendrían importancia, al igual que la aparente activación de mecanismos glutamatérgicos mediados por receptores del subtipo NMDA. El desarrollo de los fenómenos de sensibilización es utilizado por algunos autores para explicar cómo se alcanza el estado de desorden conductual caracterizado por la búsqueda compulsiva de la sustancia de abuso. En este sentido, especulan acerca de un cambio hacia un estado de hipersensibilidad neural que provoca la experiencia de craving y al cual denominan estado de incentivo sobresaliente. Desde un punto de vista neuroquímico se asimilaría a una sensibilización DAérgica mesolímbica conducente a una sobreactividad de dicha vía. Por el contrario, las teorías conocidas como de los procesos oponentes, sostienen que la tolerancia a los estados afectivos positivos (tolerancia hedónica) que se produce ante la administración repetida de la droga y el subsecuente desarrollo de un estado afectivo negativo (retirada afectiva), desempeñan un papel importante en la transición uso de una droga hacia el abuso de ella. Así, mientras que el uso inicial de una droga puede estar motivado por el placer (estado hedónico) que ella causa, su empleo continuado lleva a una neuroadaptación, al desarrollo de estados afectivos negativos y, en última instancia, a la auto-medicación de tales estados. Considerados hasta aquí los efectos reforzantes positivos de las drogas de abuso, mencionaremos algunos hechos acerca de los llamados afectos negativos que se constituyen en el resultado común ante la brusca detención del consumo de aquellas. Los signos de abstinencia asociados con la cesación del consumo crónico, están usualmente caracterizados por respuestas opuestas a las acciones agudos iniciales inducidas por las drogas. Sin embargo, la presencia de signos físicos no siempre es observable; por el contrario, síntomas subjetivos de disforia y ansiedad, por ejemplo, sí son comunes a los cuatro grupos mayores de drogas de abuso (opiáceos, alcohol, cocaína, simpatomiméticos y nicotina) (DSM-IV, 1994). En los animales de laboratorio, la retirada de cocaína o de anfetamina luego de su administración prolongada (días a semanas) o de su autoadministración por 12 a 48 hs, compromete a la actividad de los sistemas de recompensa. Así, la retirada de cocaína aumenta los umbrales de la AIM de manera dosis y tiempo-dependiente. Situaciones similares se observan ante la retirada de anfetamina, del alcohol y ante la retirada de opiáceos inducida por el antagonista naloxone. Resulta entonces que los efectos desencadenados por la abstinencia sobre la actividad de los sistemas de recompensa, son opuestos a los inducidos por la

10 10 administración aguda de las substancias que, en última conducirán a la abstinencia. instancia, V. GENERALIDADES DE CADA DROGA DE ABUSO EN PARTICULAR. Como ya se ha mencionado, las drogas que actúan sobre e sistema nervioso central, poseen diferentes efectos, con predominio de los depresores o excitatorios. El predominio de los mismos no implica que sean exclusivos y puede notarse como diferentes drogas presentan ambos tipos de efectos según el período de administración en el cual se encuentre el consumidor. Sin embargo, podemos agrupar las diferentes drogas en dos grupos de acuerdo a sus efectos preponderantes y a la tolerancia cruzada entre ellos. Ansiolíticos, hipnóticos o sedantes: Generalidades: Los barbitúricos son sustancias derivadas del ácido barbitúrico, descubierto por Baeyer en 1864 al estudiar el ácido úrico. El primer compuesto hipnótico sintetizado fue el Veronal en Las drogas hipnosedantes son las sustancias psicoactivas más comúnmente prescritas. Son usadas por sus efectos hipnóticos (inductores del sueño) o ansiolíticos; se usan también para incrementar los efectos de otros depresores del SNC como el alcohol o los opiáceos o para controlar la excitación y los efectos ansiogénicos de los estimulantes (cocaína, anfetaminas). Las BZD son más usadas por su mayor índice terapéutico (menor riesgo de intoxicación) y su menor riesgo de tolerancia y dependencia que los barbitúricos. Sin embargo, la dependencia fisiológica es posible y ocurre en administraciones prolongadas, incluso a dosis terapéuticas. Los barbitúricos actúan desacoplando la fosforilación oxidativa, disminuyen el consumo de O2 y estabilizan el potencial de membrana (efecto anticonvulsivante); tienen metabolismo hepático y se eliminan por orina (pero con reabsorción tubular renal por lo que se indica la alcalinización de la orina en barbitúricos de acción larga para aumentar su eliminación). Dependencia: Niveles muy significativos de dependencia pueden desarrollarse con estas drogas; el tiempo y severidad del síndrome de abstinencia varía de acuerdo al perfil farmacocinético y farmacodinámico de la droga, y se caracteriza usualmente por la presencia de delirium. Tal abstinencia no es exclusiva de los que consumen estas sustancias en forma indebida, puede presentarse en individuos que vienen consumiéndolas por largo tiempo como parte de un plan terapéutico asistido por un especialista cuando se suspenden abruptamente. Su consumo crónico revela, al examen físico, una disminución en las funciones del sistema nervioso autónomo, con enlentecimiento del pulso, disminución de la tasa respiratoria, una ligera caída en la presión arterial (que se ve más acentuada con los cambios posturales).

11 Son pocos los pacientes que abusan exclusivamente de BZD. Suele verse asociada al abuso múltiple de otras drogas (opio y derivados, Metadona, cocaína, alcohol) con el fin de disminuir los efectos secundarios de estas. El consumo de BZD por alcohólicos podría ser tan alto como en el 28% a 41% de esos pacientes. Depende de la personalidad del paciente (mayor labilidad, impulsividad e irresponsabilidad o trastorno de personalidad antisocial), tipo de BZD (de acc ión corta), dosis elevadas, tratamiento de larga duración. Las drogas hipnosedantes tienen tolerancia cruzada entre ellas y con el alcohol. La desinhibición producida por estas drogas, al igual que el alcohol, pueden conducir a comportamiento agresivo, con los consiguientes problemas personales o legales. Intoxicación: Se caracteriza por un trastorno de conciencia (coma), trastorno de las funciones mentales superiores (atención, cálculo, memoria), ataxia, bradipnea, paro respiratorio, miosis, debilidad, disartria, hiporreflexia, incoordinación, hipotermia. La intoxicación por barbitúricos requiere la decontaminación del fármaco a través de sonda nasogástrica o vómito (si el paciente está consciente) y catárticos salinos (Sulfato de Magnesio); deben administrarse también líquidos intravenosos, bicarbonato de Na+ (alcalinizante) y diuréticos. Se puede usar, ya sea como prueba diagnóstica de intoxicación y para la desintoxicación perse el flumazenil (ev). Es importante colocar al paciente con la cabeza más baja que los pies para disminuir el riesgo de broncoaspiración, suministrar O2 y en casos severos practicar diálisis peritoneal o hemodiálisis. Intensas y repetidas intoxicaciones con estas drogas puede llevar a severas depresiones e incluso al suicidio. Si se consumen concomitantemente con alcohol, pueden conducir a riesgosas sobredosis. Como la tolerancia a los efectos depresores de estos compuestos se desarrolla más tardíamente, el individuo puede incrementar peligrosamente las dosis tratando de alcanzar la euforia, pero con el consabido riesgo de depresión respiratoria e hipotensión que pueden llevar a la muerte. En individuos con demencia, los riesgos de intoxicación son mayores, incluso a dosis estándar. Abstinencia: A menudo requiere hospitalización. Se presenta ante la suspensión súbita de las BZD o barbitúricos con signos y síntomas opuestos a los efectos agudos observados por primera vez con la droga como delirium tremens, o más común, un síndrome caracterizado por ansiedad, irritabilidad, hiperactividad autonómica (temblor, palpitaciones, sudoración), contracciones musculares, vértigo, hipersensibilidad a la luz o al sonido, algias, síndrome de despersonalización, gusto metálico, parestesias, depresión, confusión, nauseas, vómitos, insomnio, alucinaciones y convulsiones. Aparece al cabo de horas con BZD de acción corta, entre 4-10 días con BZD de acción prolongada y entre 12 horas y 10 días con barbitúricos. Desaparece al cabo de unas 5 semanas sin tratamiento o incluso persiste por varios meses en el caso de drogas de vida media larga. El manejo de la abstinencia requiere la reinstauración de una BZD y luego su disminución progresiva. 11

12 12 Opiáceos: Generalidades: Utilizado desde la antigüedad, el opio se extrae del fruto maduro de la adormidera (amapola) [Papaver somniferum album]; se extrae por medio de 4 incisiones paralelas según una técnica descrita por Diágoras de Melos en el año 380 a. de c., por las que rezuma un látex que al contacto con el aire (por oxidación) se vuelve espeso y oscuro. Las incisiones se aplican en una cápsula globosa y achatada de la flor al arrancar sus pétalos. El látex es raspado al día siguiente y puesto a desecar al sol; la cápsula es sometida a incisiones cada 3 días hasta agotarse (cada una produce entre 5 a 6 gr. de opio). En 1830, F. Sertürner aísla la morfina y le da este nombre en honor a Morfeo, dios del sueño, por sus efectos narcóticos. Es uno de los estupefacientes más fuertes; estimula las glándulas suprarrenales para la secreción de adrenalina y actúa sobre el SNC, musculatura lisa de las vísceras abdominales y la piel. Además, deprime el centro respiratorio a nivel del tallo cerebral. A finales del siglo XIX (1874) fue descubierta la heroína por Dreser de Laboratorios Bayer de Alemania. Inicialmente se promovió como tratamiento para los morfinómanos y los tuberculosos, posteriormente inundó los mercados europeo y norteamericano (en Estados Unidos se calculan unos 600 mil adictos). El uso agudo o crónico de opiáceos se asocia a una pérdida de secreciones que conducen a boca seca, disminución de la actividad gastrointestinal y constipación. La agudeza visual puede trastornarse como consecuencia de los cambios en la función pupilar (miosis). Las dificultades en el funcionamiento sexual son comunes; los hombres experimentan trastornos en la función eréctil y las mujeres, disturbios en su capacidad reproductiva e irregularidad menstrual. Adicionalmente, las madres que consumen la droga durante el embarazo pueden tener hijos de bajo peso al nacer y con síndromes de abstinencia. Los hombres son más propensos al consumo indebido que las mujeres, en una proporción de 3-4:1. Los que utilizan opiáceos intravenosos, presentan marcas de repetidas punciones en varias venas de todas las extremidades; cuando estas no son útiles para la punción, los individuos pueden recurrir a la aplicación subcutánea con celulitis, abscesos y escaras circulares. Otras formas de administración pueden ser la aspiración o fumada. Debido a los adulterantes puestos en la droga y a la falta de asepsia, supone un alto riesgo de enfermedades como la endocarditis bacteriana, SIDA, hepatitis. Los efectos en el toxicómano se resumen en tres fases): Placer intenso (semejante a un orgasmo) seguido de euforia o sedación durante 2 a 3 horas. Desaparición de los efectos con necesidad de una nueva dosis. Síndrome de abstinencia en pacientes con tiempo prolongado de adicción (la droga deja de ser una fuente de placer para convertirse en una necesidad vital). Sin embargo, para algunos individuos, el consumo por primera vez de la droga puede conducir más a síntomas disfóricos que eufóricos, con náuseas y vómitos.

13 Los opiáceos incluyen los de origen natural (morfina), semisintéticos (heroína) y los sintéticos con acción similar a la morfina como: Metadona, Codeína, Oxicodona, Hidromorfina, Meperidina, Propoxifeno. Medicamentos como Pentazocina y Buprenorfina, tienen efectos agonistas y antagonistas. Dependencia: Los individuos con dependencia a los opiáceos tienden a desarrollar patrones compulsivos de uso, de tal manera que las actividades diarias pueden girar en torno a cómo obtener y administrarse la droga. Tienen además un alto riesgo de desarrollar síntomas depresivos y episodios breves de depresión leve a moderada con criterios para trastorno depresivo mayor, lo que representaría un trastorno del afecto secundario al uso de opiáceos. El trastorno de personalidad antisocial es mucho más común en individuos con dependencia a opiáceos que la población general; de igual manera, los individuos con trastorno de estrés post traumático, presentan una mayor frecuencia. Los familiares de estos individuos, presentan altos niveles de psicopatología, especialmente con trastornos relacionados con el consumo de drogas y personalidad antisocial. Los opiáceos actúan en el sistema de recompensa por al menos tres mecanismos. Por acción directa sobre receptores opioides en el núcleo accumbens, o por la inhibición de interneuronas en el área tegmental ventral que permite el aumento en la tasa de disparo de las neuronas dopaminérgicas (desinhibición), o por acción directa sobre receptores en las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral. Abstinencia: Es de manejo urgente. Se clasifica en grados: Grado I: Suele aparecer entre las 4 u 8 horas luego del último consumo. Se caracteriza por lagrimeo, rinorrea, diaforesis, bostezos, agitación e insomnio. Grado II: Suele aparecer a las 12 horas luego del último consumo. Se caracteriza por midriasis, pilo erección, contracturas, calambres, mialgias y artralgias. Grado III: Suele aparecer entre las 18 y 24 horas luego del último consumo. Se caracteriza por taquicardia, fiebre, HTA, taquipnea, anorexia, nauseas y agitación. Grado IV: Suele aparecer entre la 24 y 36 horas luego del último consumo. Se caracteriza por diarrea, vómitos, deshidratación, hiperglucemia e hipotensión. Para el manejo de la abstinencia a opiáceos diferentes esquemas han sido propuesto por varios autores; entre los que más se mencionan se encuentran: la Clonidina, un agonista a-adrenérgico de acción primaria en el locus cerúleos, en dosis decrecientes (máximo 0.8 mg/día) es muy útil en el proceso de desintoxicación que puede durar unos 4 a 5 días, mostrando resultados hasta en el 82% de los pacientes. La Naltrexona, un antagonista opiáceo también se utiliza en la desintoxicación a opiáceos, iniciándose a una dosis de 25 mg. (en caso que no haya habido un consumo de opiáceos previo), pudiendo darse una nueva dosis de 25 mg. a la hora en caso que no se produzca efecto alguno. Las benzodiazepinas se utilizan para el control de la agitación y la ansiedad de los primeros días, al igual que antieméticos y Propranolol para los cambios en la presión arterial y el temblor debidos a la hiperactividad del sistema nervioso simpático. 13

14 14 Intoxicación: Los síntomas pueden durar unas cuantas horas, dependiendo de la vida media de la droga: Trastorno de conciencia, excitación (euforia) o retardo psicomotor, miosis, depresión respiratoria y cardiovascular (bradipnea, bradiarritmias), flacidez, disminución de reflejos osteotendinosos, hipotensión, hipotermia, coma, edema pulmonar, disminución de la motilidad gastrointestinal, náuseas, vómito, disminución de la atención y la memoria. La intoxicación por opiáceos se maneja con Naloxona (antagonista opiáceo) hasta la recuperación del estado de conciencia, de la función respiratoria y de la involución de la miosis (si no hay respuesta después de 10 mg sospechar otra causa). La sobredosis es usualmente accidental. Constituye una emergencia médica; puede deberse a la combinación con depresores del SNC (alcohol o BZD) y se caracteriza por pupilas puntiagudas, depresión respiratoria y del SNC (convulsiones y coma). Se maneja con O2 a bajas dosis para evitar la disminución de la respuesta de los centros respiratorios por el CO2, lavado gástrico (si la droga fue ingerida) o torniquete y crioterapia (si fue inyectada) y Naloxona (Córdoba, 1991). Inhalantes: Generalidades: Los trastornos son debidos a la inhalación de compuestos alifáticos e hidrocarburos aromáticos como gasolina, pegantes, tinner, pinturas en spray, que producen efectos psicotrópicos de carácter impredecible, similar a una intoxicación con alcohol o drogas hipnosedantes, como euforia, beligerancia, trastorno del juicio e impulsividad, ataxia, confusión, desorientación, disminución de los reflejos osteotendinosos, mareos... que pueden progresar al delirium o convulsiones, e incluso coma o muerte. Todos ellos son capaces de producir dependencia, abstinencia e intoxicación. Tienen efectos tóxicos sobre el cerebro (atrofia, degeneración cerebelosa y compromiso del sistema piramidal), hígado (hepatitis, cirrosis), riñón (acidosis tubular distal), médula ósea, sistema nervioso periférico y sistema inmune. Hallazgos respiratorios incluyen irritación de vías aéreas, tos, sinusitis, disnea, y en algunas ocasiones cianosis debida a una neumonitis. Pueden presentarse también cefaleas, dolor abdominal, déficits neurológicos. En algunas ocasiones son la primera droga a experimentar por parte de individuos con trastornos por el uso de drogas; el consumo se inicia a los 9-12 años, siendo poco común después de los 35 años. Los inhalantes pueden ser una droga secundaria usada por individuos con dependencia a otras drogas. Dependencia: La tolerancia a los efectos de los inhalantes no ha sido descripta. Síndrome de abstinencia: Comienza a las horas de suspensión y puede presentarse hasta 5 días después, con síntomas como disturbios del sueño, temblor, irritabilidad, diaforesis, náusea e ilusiones. A pesar de ello, este síndrome no ha sido bien documentado y al parecer carece de importancia clínica.

15 15 Intoxicación: Los pacientes pueden presentar alucinaciones visuales, auditivas o táctiles u otros disturbios en la percepción (macropsias, micropsias, ilusiones, alteraciones en la percepción del tiempo); delirios. Suele ser de corta duración, de minutos a pocas horas. El tratamiento de la agitación puede hacerse con Haloperidol. Alcohol: Generalidades: El alcohol es una de las drogas más antiguas conocidas por el hombre y la más empleada por todas las culturas. Se obtiene de la fermentación de jugos azucarados de diversas plantas y frutos, lo que le otorga su graduación alcohólica: 94% (alcohol absoluto), 45-50% (ron, whisky, ginebra, vodka, fernet), 34-38% (aguardiente), 25% (jerez, oporto), 12% (vinos), 3-7% (cerveza). El alcohol etílico se absorbe por varias vías: oral, dérmica, área, rectal. Por V.O. la absorción es favorecida por la vacuidad del estómago y por el ritmo de consumo. La absorción se da en un 20% en el estómago y el resto a nivel intestinal. Se metaboliza en el hígado (10 gr. / hora) y es posible medir la cantidad ingerida en el aire respirado o en una muestra de sangre, que es positiva para embriaguez con cifras mayores de 100 mg% en Colombia vs. 20 mg% en países europeos como Suecia). El alcohol es un depresor del SNC (la aparente alegría derivada de su consumo no es otra cosa que la depresión de los centros inhibitorios corticales, que permite la realización de actos no permitidos por el individuo en estado de sobriedad Inhibe el freno). Por otro lado, el alcohol ocasiona una vasodilatación que lleva a hipotermia, irritación de las mucosas, en especial del tracto gastrointestinal y laringe (que lleva a alteración en la absorción de nutrientes, vitaminas y aminoácidos); malnutrición por la inadecuada ingesta de alimentos derivada del alto valor calórico (mas no nutricional) del alcohol, de casi 7.1 calorías por gramo; diuresis por inhibición de la hormona antidiurética; disminución de la libido por disminución de la testosterona y aumento de estrógenos con daño testicular; compromiso del sistema nervioso periférico (neuropatía periférica por disminución de la Tiamina y de la vaina de mielina) y del SNC (trastornos mnésicos, alucinaciones, celotipia, trastornos del sueño con disminución de la latencia, disminución del REM y despertar prematuro y vértigo por disfunción de la serotonina debido a la disminución del Triptófano, cambios degenerativos del cerebelo); gastritis, úlceras pépticas, cirrosis y pancreatitis (15% d e los que tienen una ingesta masiva); cáncer de esófago, estómago y otras partes del tracto gastrointestinal, leve elevación de la presión arterial y elevado riesgo de enfermedad cardíaca; temblor, marcha inestable y disfunción eréctil. En embarazadas puede conducir a abortos o a síndrome de alcoholismo fetal (microcefalia, fisuras palpebrales cortas, hipoplasia maxilar, nariz corta, labio superior delgado, falanges distales pequeñas y uñas del quinto dedo cortas). Presenta tolerancia cruzada con los barbitúricos y BZD por acción sobre receptores GABA-A. El alcohol tiene interacciones con anticonvulsivantes, aspirina, anticoagulantes y drogas antidiabéticas, incluida la insulina, por la competencia que ejerce sobre las vías enzimáticas.

16 Hay diferencias étnicas y culturales con respecto a la susceptibilidad al alcohol y a sus efectos, que hacen sospechar la presencia de un factor genético: los hispanos, en especial los hijos varones de padres alcohólicos, tienen más altas tasas de prevalencia que los asiáticos (en parte porque éstos últimos presentan una disminución en los niveles de alcoholdeshidrogenasa mitocondrial en casi un 25-53% de la población debido a un alelo que cuando se presenta en forma homocigótica inactiva la enzima). La heredabilidad del alcoholismo ha sido establecida en un 30-40% según varios estudios en mellizos e incluso, se ha reportado una asociación con el cromosoma 11. El riesgo para dependencia al alcohol es de tres a cuatro veces mayor para los familiares de primer orden del paciente alcohólico. El alcoholismo está parcialmente bajo control genético como lo demuestran varios estudios en mellizos. Algunos autores proponen a partir de sus estudios de adopción, considerar tres tipos diferentes de alcoholismo: Tipo I, de mayor presentación en mujeres, de inicio relativamente tardío y requiriendo predisposición genética (20%) y medioambiental. Tipo II, en hombres, de inicio temprano (10 veces más que en la población general), más baja actividad de la MAO plaquetaria, acompañado de agresividad, búsqueda espontánea del alcohol y con gran componente genético (90%) a expensas de una poca participación de factores medioambientales. Tipo III, con comportamiento antisocial en hombres y somatización en las mujeres. El uso crónico de alcohol puede llevar a depresión y a la ansiedad; el abuso de alcohol está presente en algunos trastornos mentales como psicosis, trastornos bipolares (30% a 50% de los casos), trastorno depresivo mayor, trastorno de ansiedad generalizada, dependencia a la nicotina y trastorno de personalidad antisocial. Los pacientes alcohólicos deprimidos difieren significativamente de los no alcohólicos en dos síntomas: tendencia suicida y baja autoestima; también se encontraron más elevados factores tales como impulsividad, trastorno funcional y marcadores anormales de historia personal y social. Aunque la depresión y el alcoholismo se presentan en forma concomitante frecuentemente, investigación genética multivariada indica que estos trastornos son debidos a genes diferentes. El bajo nivel educacional, el desempleo y el bajo status socioeconómico están asociados con los trastornos relacionados con el consumo de alcohol, así como el abuso sexual y físico, más frecuentemente en mujeres. El abuso y la dependencia al alcohol son más frecuentes en hombres que en mujeres (5:1), pero éstas tienden a iniciar el consumo en edades más tardías y pueden desarrollar más fácilmente una intoxicación por su alto contenido corporal de grasas, su bajo porcentaje de agua corporal y un menor metabolismo de la droga. En general, la mayoría de los alcohólicos inician antes de los 18 años de edad y se dan etapas en la evolución hasta llegar a la fase crónica (10 años aproximadamente). Dependencia: El consumo de alcohol puede ser significativamente afectado por esquemas de reforzamiento y/o por asociación con otros reforzadores; son 16

17 17 de igual importancia los factores farmacogenéticos. El abuso consiste en el consumo de alcohol en circunstancias peligrosas (mientras se conduce). La dependencia es definida como el uso excesivo de etanol que suele llevar a trastornos mentales específicos como intoxicación alcohólica, síndrome de abstinencia (a veces delirium), alucinosis, trastorno mnésico, demencia, encefalopatía de Wernicke y demencia tipo Korsakoff. El uso excesivo de alcohol, también llamado alcoholismo, tiene tres formas: Uso continuo de una gran cantidad de alcohol. Uso excesivo sólo los fines de semana. Períodos de uso excesivo (días o semanas) intercalados con períodos largos de sobriedad. La dependencia al alcohol suele llevar a trastornos en el funcionamiento en áreas como el trabajo, la escuela, salud, relaciones familiares, funcionamiento social o problemas legales. El abuso consiste en el uso continuo de alcohol que interfiere con el funcionamiento de una persona y generalmente implica dependencia (no siempre). La dependencia o el abuso al alcohol generalmente se acompaña de la dependencia o abuso de otras drogas (cannabis, cocaína, heroína, anfetaminas, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y nicotina). El alcohol puede ser usado para aliviar los síntomas o efectos no deseados debidos al consumo de otras drogas. En pacientes con alcoholismo crónico pero abstinentes (3 a 6 semanas después del proceso de desintoxicación), es posible apreciar leves a moderados déficit de memoria y aprendizaje que persistirán indefinidamente. La memoria para estímulos viso espaciales está a menudo más comprometida que para el material verbal, por la mayor vulnerabilidad del hemisferio derecho a los efectos tóxicos del etanol. Sin embargo, estas alteraciones no deben ser atribuidas exclusivamente al uso crónico del alcohol, ya que, como se había dicho, las alteraciones viso espaciales son igualmente observadas en los hijos de alcohólicos, lo que lleva a postularlas como posibles marcadores biológicos para el trastorno. Péptidos opioides, serotonina, dopamina y GABA han sido involucrados en el reforzamiento al alcohol. Por tal razón, antagonistas narcóticos como la Naltrexona disminuyen el consumo de etanol y tienen un efecto inhibitorio en el comportamiento de consumo y craving como lo demuestran dos estudios doble-ciego, aleatorizados y controlados con placebo. La serotonina y la dopamina son los neurotransmisores más estudiados en la dependencia al alcohol. Estudios en ratas han permitido establecer un posible papel de la dopamina en las propiedades reforzadoras del alcohol. Se han reportado bajos niveles de dopamina a nivel del núcleo accumbens. La autoadministración de alcohol condujo a incrementos de los niveles extra neuronales de dopamina en el núcleo accumbens mucho mayores en las ratas P que en las ratas controles. Se ha visto que los fármacos serotoninérgicos y los antagonistas dopaminérgicos reducen el comportamiento de búsqueda y consumo de alcohol. En cuanto a los receptores GABA, existe evidencia clínica que el alcohol es reforzador en algunos individuos debido a sus efectos intoxicantes y ansiolíticos mediados por su acción sobre el receptor para BZD/GABA. Es conocido el efecto del alcohol sobre los receptores benzodiacepínicos que permite el paso de cloro a través del canal, llevando a una persistente

18 18 alteración homeostática. Además de la disminución de la sensibilidad del receptor BZD/GABA, el etanol administrado crónicamente incrementa la actividad del glutamato, por un up-regulation de receptores NMDA, lo que puede explicar el efecto pro convulsivante de la abstinencia al alcohol. Adinoff y colaboradores han propuesto que la experimentación de múltiples episodios de abstinencia alcohólica en sujetos con dependencia al alcohol induce una hiperexcitabilidad límbica de larga duración, en una forma similar al fenómeno kindling. Su modelo hipotetiza que el "craving" por el alcohol podría estar relacionado con procesos tipo kindling (en relación al número y severidad de los síntomas de abstinencia y no necesariamente del tiempo y frecuencia de las bebidas). El modelo hipotetiza que después de un número umbral de episodios de abstinencia, la descarga del "foco límbico" puede ser provocada por varios estímulos relacionados con el alcohol. Con cada episodio de abstinencia el estado de sensibilización límbica y por ende el "craving" se incrementa. Adicionalmente, relacionan el craving con estados afectivos como la ansiedad presente durante los síntomas de abstinencia. La exposición a los estímulos relacionados con el alcohol produce ansiedad en conjunción con un deseo de beber en sujetos alcohólicos únicamente. Este modelo también se ha propuesto para explicar el "craving" a otras drogas. Se ha reportado que la administración de morfina seguida por Naloxona induce síntomas de abstinencia en pacientes dependientes a opiáceos recientemente desintoxicados. Con respecto a la cocaína algunos autores han propuesto que la sensibilización puede llevar a la inducción del trastorno de ansiedad (específicamente trastorno de pánico) y a la inducción de craving. Varios autores han descrito el desarrollo de las crisis de pánico después del abuso crónico de cocaína, incluso después de la cesación de su administración. La inducción de craving a través del mecanismo de sensibilización límbica también ha sido sugerida después del abuso de cocaína conduciendo a sensaciones similares a las experimentadas durante el uso de la droga (descarga límbica focal) que termina en el deseo por la misma. Así, medicamentos como los anticonvulsivantes pueden ser particularmente benéficos en el tratamiento de la ansiedad o craving debidos a la hiperactividad límbica. En cuanto al manejo de los sistemas de búsqueda y consumo de alcohol, se han utilizado antagonistas opiáceos como la Naloxona y la Naltrexona pues hay evidencia de estudios en animales y algunos en humanos que el alcohol incrementa la actividad opioide endógena. Los ISRS como Fluoxetina y Citalopram han mostrado ser útiles en incrementar el número de días de abstinencia, disminuir el consumo de alcohol y el deseo de consumo tanto en sujetos deprimidos como en los que no lo están y que presentan una "baja dependencia" (7 tragos / día en promedio) o se ubican dentro de la categoría de "bebedores sociales". Pero la significación clínica de estos estudios ha sido cuestionada debido a que no se incluyeron pacientes con dependencia al alcohol marcada, a que las reducciones en el consumo fueron modestas (menor al 17%) y con tendencia a desaparecer y a la corta duración de los estudios (2 semanas aproximadamente); lo que si parece disminuir en forma consistente es el deseo y búsqueda del alcohol. En sujetos con síntomas de ansiedad acompañantes se ha demostrado la utilidad de la Buspirona, un agonista 5- HT1A, pero con pocos efectos en la reducción del "craving". El

19 19 Acamprosato es un medicamento desarrollado en Europa que parece reducir la excitabilidad neuronal que acompaña al uso crónico del alcohol, al parecer por alteraciones en la expresión genética de receptores de aminoácidos excitatorios. Varios estudios doble-ciego muestran que el Acamprosato incrementa el período de abstinencia en alcohólicos y acorta el período de recurrencias en aquellos que vuelven a consumir. La Carbamazepina ha mostrado ser eficaz en el tratamiento de la abstinencia aguda al alcohol siendo superior al Oxazepam, e incluso suprime la ansiedad y hostilidad acompañantes de dicho estado. Abstinencia: Presente en casi un 5% de los pacientes con dependencia al alcohol. El inicio ocurre desde las 4-12 horas de suspensión del consumo (36-72 horas) con una duración entre días y con un pico de intensidad hacia el segundo día por la corta vida media del alcohol. Los síntomas de ansiedad, insomnio y disfunción autonómica pueden durar hasta 3 a 6 meses, sugiriendo alteración del ritmo circadiano en el caso del insomnio, anormalidades en el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal y aplanamiento en la respuesta a la TRH. Pueden persistir algunos síntomas de trastornos cognitivos como juicio, memoria reciente y relaciones viso espaciales. Los síndromes de abstinencia pueden clasificarse en: Leve (presentación más común): Temblor, náuseas o vómito, insomnio, agitación, taquicardia, hipertensión, sudoración, ansiedad o depresión, irritabilidad, alucinaciones transitorias, cefalea. Moderado: Diaforesis, hipertermia, nistagmus, asterixis. Severo (delirium tremens) (<1-5%): A menudo inicia con pródromos como ilusiones afectivas o pareidólicas, seguidos de marcada desorientación, alucinaciones vívidas táctiles, olfativas o visuales de insectos o pequeños animales; delirios paranoides, agitación, fiebre y convulsiones. Su no tratamiento puede llevar a la muerte a un 15% de los pacientes o resolverse espontáneamente al cabo de 2 a 10 días. Deben solicitarse exámenes de laboratorio, ya que en un 91% de los pacientes es posible detectar un aumento del VCM (macrocitosis) por disminución del Fe++ y ácido fólico y alteración de la eritropoyesis; incremento del ácido úrico, aumento de los triglicéridos por disminución de la gluconeogénesis y que contribuyen a la formación del hígado graso, incremento de la AST y ALT hepáticas y de las fosfatasas alcalinas, incremento de gammaglobulinas por lesión microsomal e inducción enzimática del hígado (no necesariamente daño hepático); trombocitopenia, anemia y leucopenia; disminución del K+, Mg++, Zn y P y elevación de los niveles de gamma-glutamiltransferasa en un 70% de los individuos.) Los objetivos del tratamiento de la abstinencia alcohólica son la liberación de síntomas, la prevención de reacciones de abstinencia severas y preparar al paciente para la rehabilitación a largo plazo. Para iniciar el tratamiento, el paciente debe ser hospitalizado durante unos 5 a 10 días, con control de signos vitales cada 6 horas, disminución de los estimulantes medioambientales, manejo de las infecciones, los traumatismos, la deshidratación y la desnutrición. En el caso de pacientes con una buena condición física, con síntomas de abstinencia leve o moderada, podría considerarse el manejo ambulatorio. El manejo farmacológico se basa en la administración de: beta-bloqueadores y Clonidina, para disminuir la

20 20 descarga adrenérgica y el temblor. Tiamina, por 3 días. Vitamina B, K y ácido fólico. Suplementos de potasio y magnesio pueden ser necesarios en caso de convulsiones En caso de agitación, temblor o hipertensión, taquicardia o hipertermia, usar Clordiazepóxido, o Diazepam, La Carbamazepina y el Ácido Valproico son agentes alternativos a las BZD. Lidocaína por vía intravenosa puede ser necesaria para el tratamiento de las arritmias cardíacas. El proceso de requiere unas 2 semanas como mínimo y debe dar paso posteriormente a la deshabituación y rehabilitación. El objetivo de estos últimos es lograr un estado prolongado de total sobriedad, pero teniendo en cuenta que las recaídas son frecuentes, en especial en los primeros 3 meses del proceso. En el manejo a largo plazo del alcohólico, la farmacoterapia es mucho menos importante que la consejería del paciente y la familia y el ingreso a un programa de rehabilitación. Se utiliza psicoterapia individual (de difícil ejecución porque el paciente rara vez reconoce la magnitud de su problema), la psicoterapia grupal (generalmente más efectiva), organizaciones de soporte como AA (alcohólicos anónimos), terapia familiar y psicofarmacoterapia. El Disulfiram es un fármaco que bloquea el metabolismo del alcohol conduciendo a la acumulación de acetaldehído y en consecuencia a una reacción displacentera que conduce a la disminución del consumo de alcohol. Intoxicación: Reciente ingestión de una suficiente cantidad de alcohol como para producir cambios comportamentales mal adaptativos por la desinhibición de los controles cognitivos. Sintomatología según la concentración: *Entre mg%: Trastorno de memoria, atención y coordinación de ideas con aparente excitación y tendencia a la somnolencia posterior. *Entre mg%: Signos de ebriedad, a saber, logorrea, disartria, incoordinación de palabras, inestabilidad en la postura y la marcha, diplopía, nistagmus y pérdida del autocontrol. Poca percepción del dolor. *Entre mg%: Sueño, estupor e inconsciencia por compromiso del sistema reticular del tallo espinal. *Entre mg%: Compromiso de los centros bulbares vasomotor y respiratorio llevando a coma profundo, piel fría y húmeda, taquicardia, bradipnea y midriasis, que puede progresar a la muerte. Otras complicaciones son: accidentes vehiculares, trauma encéfalo craneal, fracturas, actos criminales, homicidios (especialmente en individuos con trastorno de personalidad antisocial), suicidio, amnesia y asocio de otras drogas (BZD, barbitúricos). Como así también la llamada intoxicación patológica que consiste en un trastorno del comportamiento con agresión después de la ingesta de pequeñas cantidades de alcohol que no suelen causar intoxicación alguna en la mayoría de los consumidores. Es poco común. La alucinosis alcohólica que son alucinaciones vívidas persistentes (visuales y auditivas) sin delirium, en los 2 días siguientes a la disminución del consumo de alcohol en una persona dependiente (por más de 10 años) o por ingesta etílica incrementada significativamente. La celotipia alcohólica que puede estar presente en un 35% de hombres alcohólicos y en un 31% de mujeres alcohólicas. Si se excluyen los casos en los que puede estar presente realmente una situación que motive la celotipia, los mismos