Bases Moleculares del CANCER

Transcripción

1 Carrera de BIOQUIMICA: Biología Molecular Bases Moleculares del CANCER Bibliografía: Lodish, 5-7ma edición. cap 23 Edgardo Guibert Karp s Cell And Molecular Biology 8th Edition ebook Free Download: CAP 22 Cap. 30

2 El cáncer es hereditario? Hay cura para el cáncer? Angelina Jolie y el cáncer?

3 Buscando las razones del origen del cáncer El cáncer es un sistema alterado de crecimiento que se origina dentro del cuerpo humano. Hay muchos tipos diferentes de cánceres, pero todos comparten una característica de contraste: crecimiento celular descontrolado que progresa hacia la expansión sin límites. Carcinógeno: agente que causa el cáncer: Químicos, radiación, como Luz UV o rayos x. Mutágeno: agente que causa una mutación (alteración genética). La mayoría de los carcinógenos son mutágenos. Es contagioso el cáncer? El cáncer no es contagioso, una persona sana no puede contraer cáncer de otra persona que padece la enfermedad. No existe evidencia de que el contacto cercano ni las acciones como besar, tocar, compartir comidas o respirar el mismo aire puedan causar que el cáncer se propague de una persona a otra. Las células cancerosas de una persona no podrían sobrevivir en el cuerpo de otra persona sana. El sistema inmunitario de la persona las reconocería como extrañas y las destruiría. Los cánceres son enfermedades multifactoriales debidas al efecto combinado de factores genéticos y ambientales. Una pequeña proporción, se estima que alrededor del 5% de todos los tumores, tiene un carácter hereditario. Los cánceres hereditarios son la consecuencia de mutaciones germinales en genes concretos que incrementan la susceptibilidad para padecer cáncer. Esta susceptibilidad se transmite entre los miembros de la familia de acuerdo a distintos patrones de herencia. Se hereda la susceptibilidad a padecer cáncer, lo que no implica la certeza de desarrollarlo en todos los casos. En los últimos años se han identificado alrededor de 50 genes implicados en otros tantos síndromes de predisposición hereditaria al cáncer y se han desarrollado técnicas para su estudio y caracterización de sus mutaciones.

4 Clasificación del cáncer, dependiendo del tipo celular Carcinoma: células epiteliales (90% de los conocidos) Sarcoma: células de tejido conectivo (músculo, hueso o cualquier tejido fibroso) Leucemia y linfoma: el primero es en células de la sangre y el segundo en células del sistema inmune (8% en humanos)

5 Factores que promueven el desarrollo del cáncer Ambientales - químicos: ésteres de forbol, asbestos, hormonas esteroideas - físicos: rayos UV, X o gamma - biológicos: virus (retrovirus, papiloma) y bacterias (Helicobacter pylori) Genéticos - mutaciones en genes que regulan el ciclo celular Para que una célula se transforme (se haga cancerosa) es necesaria la combinación de dos o más de estos factores Términología Hiperplasia incremento en el número de células Hipertrofia incremento en el tamaño celular Displasia proliferación celular desordenada Neoplasia nuevo crecimiento anormal Anaplasia falta de diferenciación Tumor crecimiento anormal de células Metastasis crecimiento anormal de células en un sitio distante

6 Fases de desarrollo del cáncer El cáncer es el resultado de la acumulación de anormalidades en una célula Iniciación: mutación en una o varias células, ciclo celular alterado Progresión: mutaciones adicionales que brindan ventaja selectiva a la célula, selección clonal

7 El cáncer empieza en las células, las cuales son las unidades básicas que forman los TEJIDOS. Los tejidos forman los órganos del cuerpo. Normalmente, las células crecen y se dividen para formar nuevas células conforme el cuerpo las necesita. Cuando las células se hacen viejas, mueren, y células nuevas las reemplazan. Este proceso mantiene el cuerpo sano. Algunas veces este proceso ordenado se descontrola. Células nuevas se siguen formando cuando el cuerpo no las necesita, y las células viejas no mueren cuando deberían morir. Estas células que no son necesarias forman una masa de tejido, que es lo que se llama TUMOR Una célula cancerosa no crece más rápido que una célula normal, solo crece descontroladamente. Cuales son las bases moleculares del cáncer? Cancer es una enfermedad genética. Mutaciones en determinados genes resultan en proteínas alteradas. Durante la división celular Por agentes externos Por eventos al azar La mayoría de los canceres resultan de mutaciones en células somáticas Algunos cánceres son causados por mutaciones en células germinales El proceso de división celular está altamente regulado por el control del ciclo celular. Apoptosis: manifestación morfológica del proceso de muerte celular programada, que elimina de manera controlada genéticamente, las células dañadas. Mutaciones celulares permiten evadir controles de proliferación.

8 CANCER: estado patológico complejo y heterogéneo, en el que las células proliferan sin control e invaden tejidos vecinos. SE ASOCIAN CON INESTABILIDAD GENETICA Y MOLECULAR. SON FACTIBLES SI EXISTE COOPERATIVIDAD GENETICA Causas: 1: mutaciones, por agentes químicos, radiaciones, etc. 2: Reordenaciones cromosomales: 3: Pérdidas alélicas por mutaciones 4: Amplificación Génica: aumento del número de cromosomas o repeticiones en tandem. 5: Defectos genéticos, que incrementan el nivel de mutaciones NO ES HEREDITARIO, SI SE TRANSMITE LA PREDISPOSICION. Genes asociados al desarrollo del cáncer

9 GENES RELACIONADOS CON EL CANCER Tipo de gene Función normal Función alterada Tipos de proteínas codificadas Oncogenes Promueven la división celular Promueven la division en tiempos anormales o en otro tipo celular Factores de crecimiento, trasducción de señales, receptores. Ej. RAS, NEU, ERB Nomenclatura: ras gen RAS PROTEINA h-ras: gen humano EXPRESION AUMENTADA C-myc, K-ras myb, N-myc c-erbb-2 PROTEINA ALTERADA H-ras K-ras N-ras neu PROTEINA EXPRESION ALTERADA AUMENTADA int-1 int-2 mos AMPLIFICACION MUTACION PUNTUAL INSERCION PROTO-ONCOGEN MECANISMO DE ACTIVACION DE ONCOGENES TRANSLOCACION AUMENTO TRANSCRIPCION DELECION abl, trk, ret PROTEINA ALTERADA c-myc EXPRESION AUMENTADA PROTEINA NORMAL EXPRESION AUMENTADA c-erbb-2 erbb-1 PROTEINA ALTERADA GANANCIA DE FUNCION

10 Conversión del proto-oncogen Abl en oncogen en pacientes con Leucemia Mieloide crónica (CML) por una traslocación cromosomal

11 Mecanismo con RAS RAS mutado: Mutación simple en un aminoácido Un factor de crecimiento se une al receptor de membrana Receptor intercambia GTP por GDP en RAS RAS se activa: se disocia subunidad α de subunidad Desencadena una cascada de respuesta activando proteinas: Ras Raf Mek Map Kinase Factor de transcripción activo genes de respuesta a la unión del factor de crecimiento en la membrana

12 GENES RELACIONADOS CON EL CANCER Tipo de gene Función normal Función alterada Tipos de proteínas codificadas Genes supresores de tumores Controlan la división celular (puede suprimir o pausar) No suprime o pausa la división celular Moléculas de control del ciclo. Ej. P53, RB, DCC, MCC, APC, NF1, NF2 y WT-1 Descubrir el error

13 P53: gen supresor de tumores

14 Durante el progreso de la fase G1se activan los complejos de CiclinaD CDK4 y CiclinaE CDK2, los cuales fosforilan al E2F. Representación esquemática de regulación de fase G1: El complejo Ciclina D-Cdk4/6 fosforila prb, induciendo la liberación parcial de los factores de trascripción E2F, los cuales transcriben y estabilizan Ciclina E; la cual heterodimeriza con Cdk2 y el complejo kinasa activo fosforila nuevamente prb, determinando la liberación de más E2F, factores que activan la transcripción INK4: inhibidores que previenen que Cdk4/6 formen complejo con ciclinas tipo D. Cip/Kip CKIs son capaces de inhibir complejos E-Cdk2. Esto es una sobre simplificación de la regulación de fase. p16= INK4 p21= CIP

15 GENES RELACIONADOS CON EL CANCER Tipo de gene Función normal Función alterada Tipos de proteínas codificadas Oncogenes Promueven la división celular Promueven la division en tiempos anormales o en otro tipo celular Factores de crecimiento, trasducción de señales, receptores. Ej. RAS, NEU, ERB Genes supresores de tumores Controlan la división celular (puede suprimir o pausar el ciclo) No suprime o pausa la división celular Moléculas de control del ciclo. Ej. P53, RB, DCC, MCC, APC, NF1, NF2 y WT-1 Genes de la reparación del DNA y de la estabilidad Reparan mutaciones o rupturas en el DNA Fallan en reparar DNA Enzimas para reparar mistmatches o cortes en las hebras. Ej. BRCA1 y BRCA2 3) GENES DE LA ESTABILIDAD: son los responsables del mantenimiento de la integridad del ADN y de su reparación, que actúan frente a errores de replicación o ante la acción de mutágenos. Al igual que los genes supresores, ambos alelos deben estar alterados, para que combinados a las mutaciones en oncogenes o genes supresores, contribuyan al cáncer. Si las mutaciones ocurren en células germinales: se hereda la predisposición; mutaciones en células somáticas, contribuyen a tumores esporádicos. La primer mutación somática genera la expansión clonal de las células, iniciando el proceso neoplásico. Subsecuentes mutaciones somáticas resulta en una mayor expansión del tumor (progresión tumoral y metástasis). Las mutaciones en células germinales, transmiten la predisposición, no el cáncer. El que herede recibe una alteración, pero requiere de la cooperación de otros oncogenes o genes supresores alterados o cambios en los genes de la estabilidad para desarrollar un cáncer.

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17 Genes De Susceptibilidad De Desarrollar Cáncer De Mama Y Ovario: Entre un 5-10% de estos tumores se originan por mutaciones hereditarias en dos genes: BRCA-1: Se conocen hasta 63 mutaciones germinales que conllevan un riesgo elevado de padecer cáncer de mama y también de ovario, sobre todo en relación con edad precoz (45%) y con historia familiar (90% de los casos). No se detectan en cánceres de mama esporádicos. En los varones aumenta ligeramente la incidencia de cáncer de próstata. BRCA-2: localizado en el cromosoma 13q. Presenta mutaciones en el 40% de los cánceres de mama de aparición precoz. Su presencia, por tanto, confiere un riesgo elevado de padecer cáncer de mama, aunque tiene menos relación con el cáncer de ovario que la alteración de BRCA-1. BRCA1 Posición: 17q Posee 81 Kb, 24 exons, 22 exones codifican para una secuencia de 1863 nucleotidos. 23 Intrones (desde 403 a 9200 bp) Intrones 12, 19, y 20 codifican 3 marcadores intragénicos de tipo microsatélites

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19 Mecanismos de reparación del ADN: intervención de BRCA1 y 2

20 5 tipos de proteínas codificadas por proto-oncogenes que participan en el control del crecimiento celular Clase I: Factores de crecimiento (Growth Factors) Clase II: Receptores para Factores de crecimiento y hormonas (Receptors for Growth Factors and Hormones) Clase III: segundos mensajeros (Intracellular Signal Transducers) Clase IV: Factores de transcripción (Nuclear Transcription Factors) Clase V: Proteínas de control del ciclo celular (Cell-Cycle Control Proteins ) Clase VI: reparación

21 Protooncogenes y Genes supresores de tumores, genes de estabilidad: los siete tipos de proteínas que regulan el control y crecimiento celular Figure 24-9

22 Los químicos y el cáncer Carcinógenos químicos: Directos o indirectos (requieren de la biotransformación) Enzimas alteradas

23 Ejemplo de un proceso de carcinogénesis

24 El desarollo de cáncer de Colon: serie ordenada de mutaciones. La mayoría de los cánceres de colon comienzan con un pólipo Remover los pólipos puede prevenir el cancer de colon Advanced bleeding A polyp cancer