Tratamiento de las formas progresivas de Esclerosis Múltiple. Dr. Fernando J. Cáceres

Transcripción

1 Tratamiento de las formas progresivas de Esclerosis Múltiple Dr. Fernando J. Cáceres

2 10 % RR (recaídas y remisiones) PP (primaria progresiva) < 5 % SP (secundaria progresiva) PR (progresiva con recaídas)

3 Tipos de progresión de la enfermedad Formas progresivas de EM (EMPP y EMSP) EM recaídas y remisiones EM secundariamente progresiva EM Progresiva Primaria EM Progresiva con recaídas <5% Formas de EM menos frecuentes Menos estudiadas Más agresivas / peor pronóstico Menos ensayos clínicos Adapted from Waubant L.E. et al. Pathophysiology of Multiple Scerosis Lesions. Science and Medicine 1997 ; 4 (6): Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: Sin tratamiento modificador del curso de la enfermedad eficaz Nada para hacer?

4 Weiner H. Ann Neurol 2009;65:

5 EMPP: Inmunopatogénesis Anticuerpos Celulas T y Macrofagos RR, SP, PP EM AGUDA Oligodendrocitos BALO PP DM + Ab Ab. +complemento Ab + Macrófagos Cel.T + Macrófagos Distrofia OGs Daño OGs Patrón II Lucchinetti et al, Ann Neurol, 2000 Patrón I Pattern II Patrón III Patrón IV

6 Primary progressive multiple sclerosis: part of the MS disease spectrum or separate disease entity? Antel J Antel S, Caramanos Z, Arnold DL, Kuhlmann T Acta Neuropathol 2012;123(5):

7 Discapacidad Fisiopatogenia de la progresión en formas progresivas de EM Degeneración (pérdida axonal) Inflamación (desmielinización) Tiempo

8 Las agencias regulatorias consideran a la EMPP y la EMSP como entidades separadas para el diseño de trials. Se estudiaron las diferencias en la actividad de enfermedad entre EMPP y EMSP en el contexto de ensayos clínicos. Se estudiaron de manera retrospectiva los resultados de los pacientes asignados al grupo placebo en los estudios IMPACT (EMSP) y OLYMPUS (EMPP). Se halló una marcada similitud en los resultados y el comportamiento evolutivo entre la EMPP y la EMSP. PLOS ONE 2012, Vol7 (10) : 1-10

9 Dificultades en Investigación de Nuevos Tratamientos para Formas Progresivas de EM Diseños EMRR): de Estudios ( molde de Necesidad de gran cantidad de pacientes Estudios de gran duración (> 2 años) Instrumentos de medición del resultado clínico: EDSS (poco sensible en formas de EM progresiva) MSFC: (mayor sensibilidad en 9HPT) Necesidad de Instrumentos más sensibles en plazos más cortos (Marcha 7.5 mts. Marcha 6 min) Medición del resultado para-clínico: Resonancia magnética: Alternativas a los estudios convencionales (atrofia espectroscopía, DTI, MTR, PET) Marcadores en LCR: (citokinas, metabolitos del óxido nítrico, neurofilamentos, etc.)

10 EM recaídas y remisiones EM Progresiva Primaria EM PRIMARIA PROGRESIVA (EMPP) Ø Presente entre el 6-15 % de los casos EM secundariamente progresiva Ø Predominio menor en sexo femenino EM Progresiva con recaída Ø Inicio a edades más avanzadas <5% Ø Predominio de formas medulares y cerebelosas Ø Evolución algo más agresiva Adapted from Waubant L.E. et al. Pathophysiology of Multiple Scerosis Lesions. Science and Medicine 1997 ; 4 (6): Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: Ø RM: Carga de lesiones en T2 modesta a nivel encefálico Ø LCR: Positividad de detección de BOC o IgG aumentada

11 Características clínicas de mal pronóstico en EM Ø Edad de inicio por encima de los 40 años Ø Sexo masculino Ø Inicio con síntomas motores y/o cerebelosos Ø Curso progresivo Ø Alto número de brotes en el primer año (> 3)

12 Características clínicas de mal pronóstico en EM Ø Edad de inicio por encima de los 40 años Ø Sexo masculino Ø Inicio con síntomas motores y/o cerebelosos Ø Curso progresivo Ø Alto número de brotes en el primer año (> 3)

13 Hallazgos de RMI en EMPP Disociación clínico radiológica: mayor que la EMRR Atrofia: tanto medular (C2) como encefálica. Buena correlación con discapacidad física y deterioro cognitivo Captación de contraste: mucho menos frecuente que en la EMRR. La presencia de lesiones captantes de Gadolinio (triple dosis) como predictores de mayor agresividad RMI x espectroscopía: Reducción del N-acetil aspartato (marcador de lesión axonal). Compromiso de la sustancia blanca de apariencia normal (SBAN)

14 Interferon Beta en EMPP Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 3, 2009

15 Interferon Beta en EMPP Ø Interferon Beta 1a : 50 pac con EMPP vs. placeb. Dos años duración. Se seleccionaron inicialmente 138 pac. y de ellos el 50% fue descartado por diagnostico NO firme. SIN resultados positivos Leary SM et al Neurology 2003; 60:44-51 Ø Interferon Beta 1b: Estudio Fase II randomizado doble ciego placebo control 36 pacientes con INF B 1B y 37 con placebo End points: EDSS y MSFC y RMI Dos años duración Sin diferencias con EDSS. Sí con MSFC Montalban X et al Mult Scler

16 Análisis 5 años después de finalizado el estudio con INF Beta 1b vs placebo 63 pacientes analizados (59 con las dos medidas de discapacidad), 50 con RMI Modesto efecto beneficioso en MSFC (9HPT) y algunos tests cognitivos en rama original con INF Beta 1b. Idem cambios en RMI (MRT y NAWM) Sin diferencias con EDSS Arch Neurol (11):

17 Acetato de glatiramer en EMPP: Estudio PROMiSe Wolinsky JS et al Ann Neurol 2007; 61: Estudio multicéntrico, placebo control con 943 pacientes en 59 centros a 3 años, con relación 2:1 en los dos grupos. End point primario: progresión discapacidad por EDSS Un interim análisis de los resultados concluyó que no existía posibilidad de mostrar efecto alguno del tratamiento debido a la no progresión clínica del grupo placebo El estudio fue suspendido en Nov. de 2002

18 Acetato de glatiramer en EMPP: Estudio PROMiSe Wolinsky JS et al Ann Neurol 2007; 61: 14-24

19 Journal of Neurol Sci ; 286: 92-98

20 Terapias inmuno-mediadas en EMPP Ø Corticoides Ø Ciclosporina Ø Mitoxantrone (-) Ø Sulfasalacina Ø Plasmaféresis Ø Cladribine: 51 pac por via IV vs. Placebo mejoría índices clinicos y de RMI, datos NO replicados

21 Otras terapias en EMPP Ø Metrotexate: 7.5mg una vez por semana, resultados positivos en MMSS (9HPT) Ø Riluzole: estudio cross-over con 16 pacientes con EMPP. Estabilización clínica en un año Ø Naltrexona: antagonista opioide. Estudio piloto Fase II 40 pacientes EMPP. Resultados positivos en progresión discapacidad, espasticidad, Buena tolerancia. Ø Masitinib: inhibidor oral de la Tirosina Quinasa. Target en mastocitos. 35 pac 15 con EMPP y 20 SP vs. placebo, 18 meses tto, mejoría relativa en algunos parámetros.

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23 Rituximab Ac monoclonal anti CD20 Deplecion LB Rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial.. Hawker K, O'Connor P, Freedman MS, Calabresi PA, Antel J, Simon J, Hauser S, Waubant E, Vollmer T Panitch H, Zhang J, Chin P Smith CH; OLYMPUS trial group. 439 pacientes Pac con EMPP años de al menos un año duración. Rama activa Rituximab 1000 mg IV o placebo cada 6 meses durante 2 años. End point primario tiempo a la progresión confirmada de la discapacidad Resultados NEGATIVOS Resultados positivo en subgrupo de pacientes jóvenes con actividad inflamatoria Gad (+) Efectos adversos relacionados con la infusión del Rituximab. Ann Neurol ;66(4):

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25 Study Design and Baseline Characteristics of the INFORMS Study: Fingolimod in Patients with Primary Progressive Multiple Sclerosis David Miller1, Bruce Cree2, Catherine Dalton3, Mark Freedman4, Hans Hartung5, Ludwig Kappos6, Catherine Lubetzki7, Fred Lublin8, David MacManus9, Xavier Montalban10, Howard Weiner11, Jerry Wolinsky12, Ana De Vera13, Elena Kornyeyeva14, Bingbing Li15, Claudia Pirozzi16, Philipp von Rosenstiel17 and Chris Polman18 Estudio Multicéntrico doble ciego placebo-control EMPP 969 pacientes EMMPP en 2 cohortes: 0.5mg; 1.25 m5 y placebo. End points: EDSS; Marcha en 7.5 mts y 9HPT RMI con mediciones convencionales (atrofia) Del total la mayoría de los pacientes (86 %) naive de tratamiento Todos los grupos con características demográficas basales similares P Presentado en 65th AAN Meeting 2013 San Diego USA

26 Fingolimod en EMPP P Presentado en 65th AAN Meeting 2013 San Diego USA

27 231 pacientes 34 EMPP ; 197 EMSP IgG IV 0.4 g/kg peso por mes 2 años End point primario progresión sostenida 3 meses en EDSS En EMPP la IgG IV prolonga la progresión sostenida en13 semanas en grupo tratado vs. Placebo No diferencia en EMSP 18 pac con EMPP y 102 en grupo EMSP abandonaron el estudio (?)

28 Tratamiento de EMSP Tratamientos orientados a controlar la Neuro-degeneración Lamotrigina Fluoxetina Dronabinol Tratamientos Inmunomoduladores Interferon Beta Natalizumab

29 Interferón Beta en EMSP

30 European Study Group (INF beta 1b) 1998 SPECTRIMS (INF beta 1 a sc 22 y 44 µg) 2001 IMPACT (INF beta 1 a IM 60 µg) 2002 Nordic Study Group trial (INF beta 1 a sc 22 µg) 2004 North American Study Group (INF beta 1 b) 2004

31 INF beta en EMSP Progresión sostenida de discapacidad (EDSS) en 3 y 6 meses

32 INF beta en EMSP Reducción de recaídas en pacientes con al menos 1 recaída el año previo

33 EM SP Sin recaídas EM SP con recaídas

34 Weiner H. Ann Neurol 2009;65:

35 Análisis retrospectivo mejoría ambulatoria (marcha 7.5 metros) en EMSP de tres trials: MS231 (Fase II): EMSP con recaídas y Natalizumab vs placebo. Estudio DELIVER (Fase 1b) EMSP sin recaídas y Natalizumab (diferentes vías y dosis) Estudio IMPACT (Fase III) EMSP con INF Beta 1a IM vs placebo Sobre un total de 548 pac con EMSP: Tendencia a mejoría en marcha en pacientes tratados con Natalizumab Limitaciones metodológicas PLOS ONE 2013, Vol 8 (1) : 1-7

36 Natalizumab en EMSP Estudio ASCEND Fase IIIb Multicéntrico doble ciego con placebo Reducción de progresión de discapacidad independiente de recaídas Seguridad Outcome 1ario: EDSS, Marcha en 7.5 metros y NHPT

37 SIPONIMOD (BAF312) Modulador selectivo oral de los receptores de esfingosina 1-fosfato (S1P)-1y -5 Reduce la infiltración linfocitaria en el SNC Cruza BHE y acción moduladora sobre astrocitos y oligodendrocitos (modelos experimentales) En EMRR estudio fase II con resultados positivos en actividad en RMI Lancet Neurol (8):756-67

38 Siponimod (BAF312) for the Treatment of Secondary Progressive Multiple Sclerosis: Design of the Phase 3 EXPAND Trial Ludwig Kappos1, Amit Bar-Or2, Bruce Cree3, Robert Fox4, Gavin Giovannoni5, Ralf Gold6, Patrick Vermersch7, Elaine Lam8, Harold Pohlmann9, Lixin Zhang-Auberson10, Atul Dandekar11 and Erik Wallstroem12 Multicéntrico doble ciego placebo-control 1530 pacientes con EMSP 2 mg siponimod vs placebo (2:1) End point 1ario: progresión discapacidad (EDSS) en 3 meses. End point 2arios: marcha 7.5 mts, MSWS-12; RMI, recaídas P Presentado en 65th AAN Meeting 2013 San Diego USA

39 Tratamiento NO inmuno-mediado en formas de EM Progresivas Tratamiento sintomático: Estudios mal diseñados Poca evidencia en los últimos años (fampridina y cannabis, excepciones) Neurorehabilitación: Física Cognitiva

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42 Arch Phys Med Rehabil 2011, 92: CPG

43 42 pac con EMPP y EMSP (EDSS 4.0 a 6.0) End point 1ario: Aptitud física (VO2) End Points: 2arios: Capacidad ambulatoria (Marcha 6 min); Cognición; Fatiga, 10 Depresión semanas 10 pacientes 11 pacientes 11 pacientes 10 pacientes Pac. En Lista de espera (CONTROL) Pedaleo MMSS Bicicleta Remo

44 Resultados posigvos también en cognición

45 Mult Scler ; (11):

46 Prioridades clave de la investigación en EM Progresiva (International Collaborative on Progressive MS) 1. Desarrollo de adecuados modelos experimentales 2. Identificación y validación de características genéticas propias 3. Desarrollo de ensayos clínicos específicos para formas progresivas a) marcadores biológicos / de Imágenes (Fase II) b) estudios con menos pacientes, más cortos y flexibles 4. Instrumentos de medición de las intervenciones adecuados (incluir la perspectiva del paciente) 5. Tratamiento sintomático y neurorehabilitación (más cantidad de estudios bien diseñados) Mult Scler ; (11):

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