Dr. Rubén Torres Vorpahl Neurólogo Hospital Guillermo Grant Benavente Concepción.

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1 Dr. Rubén Torres Vorpahl Neurólogo Hospital Guillermo Grant Benavente Concepción. Definición La esclerosis múltiple es una enfermedad crónica del sistema nervioso central que se caracteriza por episodios de déficit neurológico producidos por inflamación de áreas del cerebro y/o medula espinal. Es de origen autoinmune, afecta la mielina y también genera daño axonal. Este cuadro es recurrente y progresivo, aunque la aparición de recaídas es impredecible. 1

2 Historia Noticias sobre pacientes Existen algunos informes antiguos sobre pacientes que pudieran haber tenido esclerosis múltiple. Santa Lidwina de Schiedam ( ), una monja holandesa, podría haber sido la primera paciente conocida. Desde los 16 años, desarrolló dolores intermitentes, debilidad en las piernas y pérdida de visión, síntomas típicos de la esclerosis. Murió a los 53 años. Augustus Frederick d'este ( ), un nieto ilegítimo del rey Jorge III de Inglaterra, dejó un diario detallado describiendo sus 22 años de convivencia con la enfermedad. Comenzó a los 28 con una pérdida repentina temporal de la vista, tras el funeral de un amigo. Durante su enfermedad desarrolló debilidad en las piernas, torpeza en las manos, entumecimiento, mareos, alteraciones de la vejiga y disfunción eréctil. En 1844 se vio confinado a una silla de ruedas. Hasta su muerte cuatro años más tarde, mantuvo una visión optimista de la vida Historia Robert Hooper ( ), un patólogo británico y médico en ejercicio, Robert Carswell ( ), profesor británico de patología, y Jean Cruveilhier ( ), un profesor de anatomía patológica francés, fueron los primeros en describir la enfermedad con ilustraciones médicas y detalles clínicos. Basándose en esto, Jean-Martin Charcot ( ), un neurólogo francés, resumió los datos anteriores y realizó importantes contribuciones con las observaciones clínicas y patológicas propias. Reconoció la esclerosis múltiple (sclerose en plaques) como una enfermedad distinta y separada. 2

3 E0opatogenia Falla en los mecanismos de regulación del sistema inmune. mimetismo molecular Factores genéticos (25 35 % en gemelos univitelinos) Factores ambientales. Afecta a la sustancia blanca cerebral, pero también a los axones y a largo plazo genera daño neuronal y atrofia cerebral. Epidemiologia 2.5 millones de enfermos en el mundo en EEUU. Prevalencia de por Magallanes (2008). 3

4 Fisiopatología 1) células del epéndimo 2) neurona 3) axones 4) oligodendrocito 5) astrocito 6) v. de mielina 7) microglia Fisiopatología Presentacion de antigeno En nodos linfaticos perifericos Antigenos presentados por CMH- II y CMH- I IF Beta disminuye expresion de MCH- II 4

5 Fisiopatología Activación Linfocitaria. Mol coestimuladoras B7/ CD28 - > diferenciación de la célula T (ambiente de CK) a efectoras Th- 1, Th- 2, Th- 17, T- reg. El IF beta disminuye expresión de mol coestimuladoras. El A. de glatirámero favorece diferenciación a Th- 2 y T- reg, inhibiendo R proinflamatorias Th- 1 y Th17. Fisiopatología Recirculación y migración a través de la BHE. Linf activados (ggl linfaticos) - > SNC Fingolimod internaliza Re S1P. Linf - > prot de adhesión (alfa4 beta1) - Re VCAM- 1 Natalizumab + SU alfa4 de la integrina alfa4 beta1 El IFN- beta- > Mol adhesión y metoloproteasas 5

6 Fisiopatología Fase efectora. Cels atraviesan BHE - > reactivadas - > Resp infl (CK, Ac, excitotoxicidad, citotoxicidad, desmielinizacion, daño axonal y neural. Rituximab elimina Cels B (CD 20) Daclizumab bloquea Re IL 2 inhiendo la proliferación inducida por IL- 2. Molec adhesion en venula post capilar Metaloproteinasas (Cels T) digieren memb basal basal Cels B: Igs Cels T: CK inf y no inf QK Microglia: IL 12, IL 23, y cels T: IF G y IL 17. MF digieren mielina, (NO, O2 y glut) Calcio: daño axonal, transeccion y neurodegeneracion Cels precursoras de ODC son reclutadas (astrocitos). Remielinizacion. 6

7 Fisiopatología En la fase efectora, los linfocitos T CD4+ activados - > CK - > linfocitos B, linfocitos T CD8+, macrófagos y otras células.de resp inmune. Los linfocitos T CD4+, dependiendo de las citoquinas a que son expuestos, se diferencian en: Células TH1 que secretan principalmente IL- 2, IFN- gama, TNF- alfa y linfotoxinas, que son inductores de la respuesta celular, aumentando la actividad de macrófagos y monocitos, los que secretan radicales libres, óxido nítrico (ON) y enzimas lisosomales que causan daño y destrucción tisular. En células TH2 que secretan IL- 4, IL- 5, IL- 6 e IL- 10, favoreciendo la activación de los linfocitos B y su diferenciación a células plasmáticas y secreción de anticuerpos contra la mielina, oligodendrocitos y proteinas axonales, que inducen el depósito de complemento. En celulas TH17 (con un papel fundamental en la inflamación y destrucción tisular en el SNC) que secretan IL- 17, IL- 17F, IL- 21 e IL- 22. Fisiopatología Los linfocitos T CD8 citotóxicos, inducen: Secreción de perforinas que forman poros en la célula blanco produciendo una lisis osmótica; Secrecion de granzima que son proteasas que penetran a la célula blanco por los poros formados por las perforinas, activan caspasas que inducen apoptosis de las células. Expresión del ligando de Fas que interactúa con su receptor de membrana en la célula blanco e induce apoptosis. Los linfocitos B, céls plasmáticas e inmunoglobulinas IgM y IgG se encuentran en el LCR y en las meninges de pacientes con EM. También hay presencia de linfocitos B activos y depósitos de anticuerpos y complemento en las placas inflamatorias desmielinizadas. Además los linfocitos B presentan antígenos localmente y secretan citoquinas que llevan a la activación prolongada de las células T y macrófagos perpetuando la inflamación y el daño del parénquima cerebral. 7

8 Clínica Etapa asintomática Las manifestaciones del primer brote son muy variados, pero entre los más fácilmente reconocibles, destacan trastornos sensitivos, paresias, neuritis óptica, disartria entre otros. Mc Donald: 2 ataques distintos y 2 localizaciones distintas y que sean inexplicables por otra enfermedad. Evolución Benigna Recurrente remitente 90 % Secundariamente progresiva Primariamente progresiva 10 % Episodio clínico aislado?. 8

9 Evolución Evolución Si la forma es con recaídas y remisiones, estadísticamente serán necesarios 20 años hasta que la silla de ruedas sea necesaria. Esto quiere decir que muchos pacientes nunca la necesitarán. Si la forma es progresiva primaria, como media, se necesitará una silla de ruedas tras 6 o 7 años. Los tratamientos consiguen retrasar el progreso de la enfermedad varios años. 9

10 Presentaciones clínicas Neuritis óptica Mielitis transversa Hemiparesia Hemihipoestesia Parestesias Oftalmoplejia internuclear Neuralgia trigeminal Alt. esfinterianas Etc. Estudio Evaluación clínica Imagenología Estudio de LCR Potenciales evocados 10

11 Criterios Diagnós0co McDonald para Esclerosis Múl0ple (EM) Qué es un ataque? Trastorno neurológico compatible con EM Reporte objetivo Duración mínima de 24 horas Excluidos pseudoataques, episodios paroxísticos simples Determinando el tiempo entre ataques 30 días entre el comienzo del evento 1 y el comienzo del evento 2 Criterios Diagnós0co McDonald para Esclerosis Múl0ple (EM) A- Imágenes de Resonancia Nuclear Magnética (RNM): Tres de cuatro: 1 lesión que refuerza con Gadolinio (Gd) o 9 lesiones hiperintensas en T2 si no refuerzan con Gd 1 lesión o más infratentorial 1 lesión o más yuxtacortical 3 lesiones o más periventriculares (1 lesión de la médula espinal = 1 lesión cerebral) 11

12 Criterios Diagnós0co McDonald para Esclerosis Múl0ple (EM) B- Líquido cefalorraquídeo (LCR) Banda oligoclonal IgG en LCR (y no en suero) o índice IgG elevado C- Potenciales evocados (PE) Demorados pero con ondas de forma preservada Qué evidencia provee la RNM de diseminación en tiempo? Una lesión que refuerza con Gd demostrada en un estudio realizado por lo menos 3 meses después del comienzo del ataque clínico en un sitio diferente del ataque, o En ausencia de lesiones que refuerzan con Gd en el estudio a los 3 meses, el estudio después de 3 meses adicionales muestra lesiones con Gd o nuevas lesiones en T2. Presentación clínica Datos adicionales de laboratorio 2 o más ataques (recaídas) 2 o más lesiones clínicas objetivas Ninguno; la evidencia clínica es suficiente (la evidencia adicional es deseable pero puede ser consistente con EM) 2 o más ataques 1 lesión clínica objetiva Diseminación en espacio, demostrada por: RNM o LCR positivo y 2 o más lesiones en la RNM consistente con EM o un futuro ataque clínico que comprometa un sitio diferente 12

13 Presentación clínica 1 ataque 2 o más lesiones clínicas objetivas Datos adicionales de laboratorio Diseminación en tiempo, demostrada por: RNM o un segundo ataque clínico 1 ataque 1 lesión clínica objetiva (presentación monosintomática) Diseminación en espacio, demostrada por: RNM o LCR positivo y 2 o más lesiones en la RNM compatibles con EM y Diseminación en tiempo demostrada por: RNM o un segundo ataque clínico Presentación clínica Insidiosa progresión neurológica sugestiva de EM (EM progresiva primaria) Datos adicionales de laboratorio LCR positivo y Diseminación en espacio demostrada por: Evidencia en la RNM de 9 o más lesiones cerebrales en T2 2 o más lesiones en médula espinal 4-8 lesiones cerebrales y 1 lesión de médula espinal PE positivos con 4-8 lesiones en la RNM PE positivos con <4 lesiones cerebrales más 1 lesión de la médula espinal y Diseminación en tiempo demostrada por: RNM o progresión continuada por 1 año 13

14 Escala de discapacidad de Kurtzke 0 Examen neurológico normal 1.0 Sin incapacidad, mínimos signos en un sistema funcional (SF)* 1.5 Sin incapacidad, mínimos signos en más de un SF. 2.0 Mínima incapacidad en un SF 2.5 Mínima incapacidad en dos SF 3.0 Moderada incapacidad en un SF o leve incapacidad en 3 ó 4 SF 3.5 Totalmente ambulante, pero con moderada incapacidad en un SF y leve incapacidad en uno o dos SF; o moderada en dos SF, o leve en cinco SF Escala de discapacidad de Kurtzke 4.0 Completamente ambulante, autosuficiente, a pesar de compromiso grave de un SF o moderado de varios, camina sin ayuda 500 metros 4.5 Completamente ambulante, autosuficiente, puede tener alguna limitación laboral, con compromiso grave de un SF o moderado de varios, camina sin ayuda 300 metros 5.0 Ambulante, capaz de caminar sin ayuda ni apoyo 200 metros; impedido de trabajar jornada completa sin medidas especiales, con acumulación de varios déficit, generalmente con compromiso muy grave de un SF 14

15 Escala de discapacidad de Kurtzke 5.5 Capaz de caminar 100 metros sin ayuda, impedido en parte de las actividades cotidianas 6.0 Ayuda intermitente o constante (bastón, muletas) requeridas para caminar 100 metros 6.5 Ayuda bilateral constante para caminar 20 metros 7.0 Incapaz de caminar 5 metros aún con ayuda, principalmente en silla de ruedas, capaz de trasladarse en silla de ruedas 12 horas al día 7.5 Incapaz de subir pocos peldaños, en silla de ruedas, tiene dificultades para trasladarse sin ayuda en ella Escala de discapacidad de Kurtzke 8.0 En cama o silla de ruedas, puede encargarse de su cuidado personal, generalmente conserva el uso efectivo de brazos 8.5 En cama o silla, conserva algo de uso efectivo de brazos, conserva algunas funciones de cuidado personal 9.0 Paciente postrado en cama, puede comunicarse o comer 9.5 Paciente totalmente imposibilitado, incapaz de comunicarse efectivamente o deglutir Fallecimiento por EM *Sistemas funcionales: piramidal, cerebeloso, tronco, sensitivo, cognitivo, digestivo, urinario, visual. 15

16 Diagnos0co diferencial Síndrome clínico aislado Enfermedad de Devic AVE Neurolues Sarcoidosis TBC Neoplasias Enf autoinmunes (LES, Behcet, otras vasculitis) Tratamiento Corticoides. Inmunomoduladores. (interferon de baja y de alta dosis, acetato de glatiramer, fingolimod). Inmunosupresores (mitoxantrona). Anticuerpos monoclonales (natalizumab). Rehabilitación. Tto sintomático. 16

17 Tratamiento inmunosupresor Como se plantea un origen autoinmune de esta patología, se ha propuesto el uso de diversos fármacos inmunosupresores de forma continuada para tratar de frenar su evolución. Entre ellos están la azatioprina ( mg al día), la ciclofosfamida en bolos y la ciclosporina. Su uso está limitado por la toxicidad. Uno de los fármacos que parece tener mayor efectividad, principalmente en la forma progresiva es la mitoxantrona. Requiere controles cardiológicos y hematológicos. Tratamiento inmunomodulador Interferones Se ha demostrado en base a estudios multicéntricos que el interferón beta recombinante es capaz de reducir en un 30 a 40 % la tasa de brotes respecto al placebo, disminuyendo también el área lesional total y el número de lesiones nuevas o activas en resonancia magnética con gadolinio. Su mecanismo de acción parece ser multifactorial e independiente de su actividad antiviral: disminuye la activación de células T inducida por mitógenos, disminuye la secreción de interferón- gamma y factor de necrosis tumoral por células mononucleares, disminuye la producción intratecal de IgG, mejora la función supresora y disminuye la expresión de moléculas HLA de clase II sobre monocitos y células del SNC. 17

18 Tratamiento inmunomodulador Interferones Comercialmente se dispone de un interferón beta 1b (Betaferón) y de dos preparados de interferón beta 1a: Avonex y Rebif. Tratamiento inmunomodulador Interferones Los efectos secundarios más frecuentes del tratamiento con interferón- beta son reacciones locales en el lugar de la inyección, y un síndrome pseudogripal con febrícula, mialgias y fatiga que cede con paracetamol o ibuprofeno. Estas reacciones tienden a desaparecer con el tratamiento continuado. Durante el tratamiento conviene realizar controles hematológicos periódicos y también de función renal, hepática y tiroidea. Se han comunicado casos de disminución moderada de leucocitos y elevación de encimas hepáticas que revirtieron al interrumpir el tratamiento. 18

19 Tratamiento inmunomodulador Acetato de Glatiramer (Copaxone). Su eficacia es similar a la de los interferones, aunque el mecanismo de acción es diferente. Se trata de un compuesto sintético semejante a la proteína básica de la mielina, sin la capacidad de esta de producir encefalitis. Bloquea la reacción antígeno- anticuerpo, impidiendo de este modo el daño de la vaina de mielina. Se administra en inyección sc diaria y los efectos secundarios suelen ser escasos y, locales, siendo el más importante el de su capacidad para originar reacciones alérgicas. Tratamiento inmunomodulador Estudios comparativos entre los distintos inmunomoduladores concluyen que son efectivos, destacando: 1- Altas dosis de IFN B sc tiene mayor impacto que IFN semanal IM 2- Altas dosis de IFN B sc tiene impacto similar a GA. 19

20 Tratamiento inmunomodulador Fingolimod (FTY720- Gilenya) es un modulador del receptor de la esfingosina 1- fosfato (S1P). Bloquea la salida de los linfocitos desde los ganglios linfáticos, provocando una disminución del número de éstos, en sangre periférica, a un 30% del valor basal, evitando que los linfocitos autoreactivos alcancen el sistema nervioso central. Efectos Colaterales potenciales: Bradiarritmias Bloqueo auriculo- ventricular, Infecciones, Edema Macular, Efectos respiratorios, Efectos hepáticos, Efectos sobre la presión arterial, Riesgo fetal, Tratamiento inmunomodulador Fingolimod Results of two phase III studies FREEDOMS and TRANSFORMS support. Fingolimod was substantially better than placebo in reducing both relapses and disability progression in this trial mg per day fingolimod reduced the relapse rate by 54% and 1.25 mg per day fingolimod reduced the relapse rate by 60% when both doses were compared with placebo (P <0.001). similarly, compared with placebo, 0.5 mg per day fingolimod reduced disability progression by 30% (P = 0.024) and 1.25 mg per day fingolimod reduced disability progression by 32% (P = 0.017) over the 2 year study period. 20

21 Otros tratamientos Natalizumab: Es un anticuerpo monoclonal humanizado. contra la integrina alfa- 4, se trata por tanto de un inhibidor selectivo de moléculas de adhesión, que logra inhibir la migración de las células inmunitarias al tejido en el que originan la inflamación, al evitar su fijación a la pared vascular. Se ha comprobado su eficiencia tanto en esclerosis múltiple como en la enfermedad de Crohn - proceso inflamatorio intestinal-. Su eficacia en la reducción de brotes y lesiones en RM, es superior a la de los Inmunomoduladores. Otros tratamientos Plasmaféresis: La experiencia con recambio plasmático ha sido muy irregular, respondiendo solo un pequeño porcentaje de pacientes. La existencia de formas de esclerosis múltiple mediadas por anticuerpos, hace pensar que esta técnica podrá aplicarse y predecirse su eficacia, en formas graves en las que detecten anticuerpos, que puedan estar implicados en la etiopatogenia de la enfermedad. Gammaglobulina. Fármacos en estudio: varios 21

22 Tratamiento sintomá0co La espasticidad se puede tratar con diazepam o con bacloféno. Para el dolor, la carbamazepina es el fármaco de elección para tratar las disestesias dolorosas y otras manifestaciones sensitivas paroxísticas de la enfermedad, como la neuralgia del trigémino o el signo de L'Hermitte (sensación de descarga eléctrica al flexionar la cabeza), también son eficaces la gabapentina y sus derivados. Tratamiento sintomá0co Los tratamientos disponibles para la fatiga tienen una eficacia relativa, pero en algunos pacientes resultan de utilidad el clorhidrato de amantadina. También son frecuentes algunos trastornos psiquiátricos como la depresión, la ansiedad, el trastorno bipolar o los síntomas psicóticos, de carácter reactivo o como manifestación de la enfermedad. Las crisis epilépticas y los episodios transitorios de alteración del tono muscular responden bien a la carbamazepina 22

23 Tratamiento La fisioterapia, la terapia del lenguaje, la terapia ocupacional y los grupos de apoyo también pueden ayudar a mejorar el pronóstico de la persona, reducir la depresión, optimizar su funcionamiento y mejorar la capacidad para manejar el trastorno. Un programa de ejercicio planificado a comienzos del trastorno puede ayudar a mantener el tono muscular. Se recomienda un estilo de vida saludable con una buena nutrición general. Asimismo, el reposo y la relajación adecuados pueden ayudar a mantener los niveles de energía. Se debe tratar de evitar la fatiga, el estrés, las temperaturas extremas y la enfermedad para reducir los factores que pueden desencadenar un ataque de esclerosis múltiple. 27 a 23

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32 BibliograJa 1- Goodin D. S., Neurology 2008; 71 (suppl 3): S8- S Perrin Ross A., Neurology 2008; 71 (suppl 3): S1- S2. 3- Cohen B. A., Neurology 2008; 71 (suppl 3): S14- S autorizado- en- la- ue- para.html 5- /Vol109/m pdf Adams, Raymond, Principios de Neurología, Sexta edición, Edit McGraw Hill interamericana, México. BibliograJa 9- Aspectos básicos de las enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central. Procesos que subyacen a la expresión clínica de la esclerosis múltiple. Curso Medichi Dra. Claudia Cárcamo Rodríguez. 10- Inmunopatogenia como base de la terapia en esclerosis múltiple. Curso Medichi Dra. Claudia Cárcamo Rodríguez. 11- Esclerosis Múltiple, Una Mirada Ibero- Panamericana, Editores Camilo Arriagada R. Jorge Nogales- Gaete, Demos Medical Publishing 386 Park Avenue South, Suite 301 New York, NY 10016, demosmedpub.com 32

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