1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Transcripción

1 LEVETIRACETAM Intravenoso (IV) Alternativa en pacientes en los que la administración oral no es posible/ Tratamiento IV de crisis o del estatus epiléptico cuando fallen otros fármacos (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Universitario Central de Asturias) Fecha 01/09/ IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Levetiracetam intravenoso. Indicación clínica solicitada: Control de epilepsia en alternativas no orales. Autores / Revisores: Lucía Velasco/ Miguel Al-Kassam/ Mª Paz Sacristán. Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ver declaración en anexo al final del informe. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Javier Salas Puig. Servicio: Neurología. Justificación de la solicitud: Levetiracetam presenta una mayor tolerabilidad que otros antiepilépticos, ausencia de efectos adversos graves, no interacciona con otros fármacos, no presenta metabolismo hepático. Fecha recepción de la solicitud: 13/06/2007. Petición a título: Individual. Tiene el visto bueno del jefe de Servicio. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Levetiracetam. Nombre comercial: Keppra. Laboratorio: UCB S.A. Grupo terapéutico. Denominación: Antiepilépticos Vía de administración: Intravenoso. Tipo de dispensación: Hospitalaria. Vía de registro: EMEA y FDA. Código ATC: N03AX14 Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Nº de unidades/envase Código Coste por unidad PVP con IVA Euros ( ) Viales 100 mg/ml (5 ml) AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 4.1 Mecanismo de acción El mecanismo de acción está por dilucidar, pero parece ser diferente a los mecanismos de acción de los antiepilépticos actuales. Los estudios in vivo e in vitro sugieren que levetiracetam no altera la neurotransmisión normal y las características básicas de la célula. Estudios in vitro muestran que levetiracetam afecta a los niveles intraneuronales de Ca 2+ mediante inhibición parcial de las corrientes de Ca 2+ tipo N, y reduciendo la liberación del Calcio de la reserva intraneuronal. Además invierte parcialmente la reducción de corrientes 1

2 dependientes de GABA y glicina inducidas por Zinc y β-cabergolinas. Por otra parte, estudios in vitro muestran que levetiracetam se une específicamente a la proteína 2A de las vesículas sinápticas, la cual parece estar implicada en la fusión de vesículas y liberación de neurotransmisores. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas AEMyPS y EMEA: Levetiracetam está indicado: -Monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes mayores de 16 años con un nuevo diagnóstico de epilepsia. -Terapia concomitante En el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos y en niños mayores de 4 años con epilepsia. En el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años con epilepsia Mioclónica Juvenil. En el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes mayores de 12 años con Epilepsia Generalizada Idiopática. Levetiracetam intravenoso es una alternativa para pacientes en los que la administración oral no es viable temporalmente. FDA: Terapia concomitante en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos y en niños mayores de 4 años con epilepsia. Levetiracetam intravenoso es una alternativa para pacientes en los que la administración oral no es viable temporalmente. 4.3 Posología, forma de preparación y administración El tratamiento con levetiracetam puede iniciarse tanto por administración intravenosa como oral. La conversión de una vía a otra puede hacerse directamente sin modificar la dosis, manteniendo la frecuencia de administración y la dosis diaria total. Monoterapia (>16 años): Dosis inicial 250 mg/12 h debe aumentarse hasta la dosis terapéutica inicial de 500 mg/12 h a las dos semanas de tratamiento. La dosis puede aumentarse en función de la respuesta clínica 250 mg/12 h cada 2 semanas. La dosis máxima es de 1500 mg dos veces al día. Terapia concomitante Ancianos ( 65años) Se recomienda ajustar la dosis en ancianos con la función renal comprometida Adultos y Adolescentes> 12 años con peso < 50 Kg Dosis inicial 500 mg/12 h se puede instaurar desde el primer día de tratamiento. La dosis máxima 1500 mg/12 h). Niños 4-11 años. Dosis terapéutica inicial es 10 mg/kg/12 h en función de la respuesta clínica y la tolerabilidad se puede incrementar hasta 30 mg/kg/12 h. A partir de 50 Kg la dosificación se hará como en adultos. La dosis recomendada debe diluirse en 100 ml de diluyente compatible como mínimo y administrarse como perfusión intravenosa de 15 minutos. No se tiene experiencia de la administración intravenosa de levetiracetam en un periodo superior a 4 días. 4.4 Farmacocinética Levetiracetam es un compuesto muy soluble y permeable, tiene un perfil farmacocinético lineal y con poca variabilidad inter e intraindividual. No hay evidencia de variabilidad relevante de género, raza o circadiana. Ni levetiracetam ni su metabolito primario (ucb L057, farmacológicamente inactivo) se unen de forma significativa a las proteínas plasmáticas (<10%). En adultos la vida media plasmática es de 7±1 horas y no varía con la dosis, con la vía de administración o con la administración repetida. En la vejez la vida media se incrementa en un 40% debido a la disminución de la función renal en esa población. No se ha estudiado la farmacocinética en niños aunque dadas las características de levetiracetam se espera que sea similar a los adultos. 2

3 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital. Características comparadas con otros medicamentos similares Nombre Levetiracetam Valproato sódico Fenitoína Clonazepam Presentación Viales 500 mg Viales de 400 mg Amp 100 mg Amp 1 mg Posología Características diferenciales mg /12 h Desconocido Bolo mg Mantenimiento 1-25 mg/kg/h Aumenta GABA cerebral Inicial18 mg/kg/24h +5-7 mg/kg/día Modulación de los canales de sodio y calcio voltaje-dependientes mg Agonista de los receptores de benzodiacepinas cerebrales, potenciando el efecto neurotransmisor inhibidor del GABA. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada No existen estudios comparativos de levetiracetam iv con ácido valproico o fenitoína. Los ensayos clínicos realizados con levetiracetam iv son estudios de seguridad y farmacocinética (Fase I) 3),4). Los estudios Pivotales se realizaron con las formas orales de levetiracetam y se estudió la eficacia en crisis parciales con o sin generalización secundaria de levetiracetam como terapia concomitante frente a placebo o en monoterapia frente a carbamazepina. Por todo ello resulta muy difícil conocer el lugar el lugar en terapéutica del levetiracetam iv. Los datos de eficacia recogidos en ficha técnica y basados en los estudios Pivotales que llevó a la comercialización de levetiracetam oral se exponen a continuación en forma resumida: Levetiracetam oral como terapia concomitante en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos y niños mayores de 4 años con epilepsia. Se han desarrollado tres ensayos doble-ciego, controlados con placebo a dosis de 1000 mg, 2000 mg ó 3000 mg día, administrados en dos dosis separadas, con una duración de tratamiento de hasta 18 semanas. En un análisis agrupado, el porcentaje de pacientes que alcanzó una reducción de al menos el 50%, desde el inicio, en la frecuencia de crisis de inicio parcial por semana, a dosis estable (12/14 semanas), fue del 27.7%, 31.6% y 41.3% para los pacientes en tratamiento con 1000, 2000 ó 3000 mg de levetiracetam respectivamente y del 12.6% para los pacientes tratados con placebo. En pacientes pedriátricos (4-16 años), la eficacia de levetiracetam se demostró en un ensayo doble ciego, controlado por placebo en el que se incluyeron 198 pacientes y con una duración en el tratamiento de 14 semanas. Los pacientes recibieron levetiracetam a una dosis fija de 60 mg/kg/día administrada dos veces al día. El 44.6% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 19.6% de los pacientes tratados con placebo tuvieron una reducción de al menos el 50% desde el inicio, en la frecuencia de crisis de inicio parcial por semana. Con un tratamiento continuado a largo plazo, el 11.4% de los pacientes estuvieron libres de crisis durante al menos 6 meses y el 7.2% estuvieron libres de crisis durante al menos 1 año. Levetiracetam oral en monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes en pacientes mayores de 16 años con epilepsia de nuevo diagnóstico. La eficacia se demostró en un ensayo doble-ciego de grupos paralelos de no inferioridad frente a carbamazepina de liberación controlada en 576 pacientes a partir de los 16 años con epilepsia de nuevo o reciente diagnóstico. Los pacientes tenían que presentar crisis parciales no provocadas o únicamente crisis tónico-clónicas generalizadas. Los pacientes fueron aleatorizados a carbamazepina de liberación controlada mg/día o a levetiracetam de mg/día, y la duración del tratamiento fue de hasta 121 semanas en función de la repuesta. 3

4 El 73% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 72.8% de los pacientes tratados con carbamazepina de liberación controlada alcanzaron un periodo de 6 meses libres de crisis; la diferencia absoluta ajustada entre los entre los ratamientos fue de 0.2% (95% IC: ). Posteriormente los pacientes permanecieron libres de crisis durante 12 meses (56.6% y 58.5% de los sujetos con levetiracetam y carbamazepina respectivamente). 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) Las reacciones adversas producidas por el uso intravenoso de levetiracetam son similares a aquellas asociadas con el uso oral. Las reacciones adversas más frecuentes descritas fueron mareo, somnolencia, cefalea y mareo postural. En monoterapia el 49.8% de los sujetos presentaron al menos una reacción adversa relacionada con el fármaco. Las descritas con más frecuencia fueron fatiga y somnolencia. Dado que existe una exposición limitada al uso intravenoso de levetiracetam y dado que las formulaciones intravenosa y oral son bioequivalentes, la información de seguridad de levetiracetam intravenoso dependerá de la del uso de la forma oral Precauciones de empleo en casos especiales -Precauciones: Niños < 4 años: No está recomendado su uso debido a los pocos datos de seguridad y eficacia Insuficiencia renal: La dosis diaria se debe individualizar de acuerdo con la función renal. Si se ha de suprimir la medicación con levetiracetama se recomienda retirarlo de forma gradual. Embarazo: No existen datos suficientes por lo que no debe utilizarse a no ser que sea estrictamente necesario. -Contraindicaciones: Hipersensibilidad a levetiracetam, a otros derivados de la pirrolidona o a alguno de los excipientes. -Interacciones: En adultos, levetiracetam no influye en las concentraciones séricas de otros antiepilépticos conocidos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina y primidona). Los resultados obtenidos en niños sugieren un incremento del aclaramiento de levetiracetam del 22% en niños que toman medicamentos epilépticos que sean inductores enzimáticos. No se ha estudiado el efecto de levetiracetam sobre fármacos secretados activamente. La coadministración con digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no tuvo influencia sobre la farmacocinética de levetiracetam. 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento/día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s medicamento Levetiracetam Ácido Valproico Fenitoína Viales 500 mg Viales de 400 mg Amp 100 mg Precio unitario (PVP+IVA) Posología /12 h Bolo mg + perfusión de 1-25 mg/kg/h Inicial 18 mg/kg/24h +5-7 mg/kg/día Coste/día Coste incremental (diferencial) respecto a la terapia de referencia 4

5 7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales. Según estimaciones realizadas por el Servicio de Neurología serán tratados en nuestro hospital un total de 75 pacientes/año con el nuevo fármaco. Considerando un coste incremental medio de /día por paciente y una duración media del tratamiento de 4 días supondría un coste incremental total (para 75 pacientes) de /año. 8.- AREA DE CONCLUSIONES. 8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. Levetiracetam intravenoso permite la continuación del tratamiento de pacientes controlados con la formulación oral y que no pueden emplear temporal esta vía. No existen estudios comparativos en monoterapia de levetiracetam iv con fenitoína o ácido valproico por lo que sólo justificaría su uso inicial cuando exista refractariedad a estos fármacos. El coste del tratamiento es muy superior al de fenitoína y ácido valproico. 8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y conclusiones al hospital. Lugar en terapéutica, condicionalidad de uso en el Hospital: Mantenimiento de la terapia con levetiracetam en pacientes estabilizados cuando no toleren la vía oral. No se tiene experiencia de la administración intravenosa de levetiracetam en un periodo superior a 4 días. No existen estudios de su utilización en el control de las crisis o del estatus epiléptico, por lo que sólo debería ser utilizado cuando fallen los otros antiepilépticos intravenosos incluidos en el protocolo adjuntado que es el que se asume es seguido en el momento actual por el Servicio de Neurología Indicaciones y servicios aprobados. Neurología. 8.4 Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta de retirada de algún otro fármaco. No. 8.5 Especificar si se produce algún cambio en el PIT (Programa de Intercambio Terapéutico). No. 9.- BIBLIOGRAFÍA. 1) Ficha técnica Keppra 2) Baulac M, Brodie MJ, Elger CE et al. Levetiracetam intravenous infusion as an alternative to oral dosing in patients with partial-onset seizures. Epilepsia Mar; 48(3): ) Ramael S, Daoust A, Otoul C et al.. Levetiracetam intravenous infusion: a randomized, placebo-controlled safety and pharmacokinetic study. Epilepsia Jul; 47(7): ) Ramael S, De Smedt F, Toublanc et al.. Single-dose bioavailability of levetiracetam intravenous infusion relative to oral tablets and multiple-dose pharmacokinetics and tolerability of levetiracetam intravenous infusion compared with placebo in healthy subjects May; 28(5): ) Informe EPAR de levetiracetam. 5

6 EVALUACIÓN: Conclusiones finales Nota: cumplimentar después de finalizar el informe de evaluación Fecha de evaluación por la CFyT: 26/09/2007 Fecha de notificación: xx/ xx/xx Decisión adoptada por la CFyT : En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar: 6

7 ANEXO APARTADO 1 del informe modelo completo DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS AUTORES/REVISORES DE LA EVALUACIÓN Los autores/revisores de este informe, Lucía Velasco/Miguel Al-Kassam y Mª Paz Sacristán declaran: -No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente con el mismo. No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente con el mismo. -No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías. -No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda influir en la valoración objetiva y científica del medicamento 7