GRADO EN MEDICINA TRABAJO FIN DE GRADO PESO, TALLA E IMC EN RELACIÓN CON EL CÁNCER DE MAMA

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1 GRADO EN MEDICINA TRABAJO FIN DE GRADO PESO, TALLA E IMC EN RELACIÓN CON EL CÁNCER DE MAMA Autor: Paula Marín Oliván Director/es: Inés Gómez Acebo Santander, Junio 2015

2 ÍNDICE - Resumen..3 - Introducción. 5 - Objetivos..9 - Material y métodos Resultados Tablas Discusión 36 - Bibliografía Agradecimientos

3 RESUMEN Introducción: la obesidad se ha relacionado con la aparición de diversos cánceres, incluyendo el de mama, siendo esta relación muy distinta en mujeres pre y postmenopáusicas y según el tipo de tumor y sus receptores. Además los cambios de peso, la altura y otras variables antropométricas también influyen. El objetivo principal de este estudio es analizar el grado de asociación que existe en la población de Cantabria entre el peso, talla e IMC y el desarrollo de cáncer de mama. Métodos: estudio de casos y controles que incluyó a 142 casos de pacientes de cáncer de mama en el hospital de Valdecilla y al mismo número de controles, emparejados por sexo y edad a los casos. La información se recogió en forma de cuestionario epidemiológico, muestras biológicas y datos antropométricos. Análisis estadístico: el análisis descriptivo se realizó mediante el cálculo de las proporciones para variables categóricas y de media y desviación estándar para las variables continuas. Para el estadístico se utilizó un modelo de regresión logística no condicional ajustado por ciertas variables y estratificado por diversos factores modificadores del efecto. Se calcularon odds ratios (OR) e intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Para el análisis estadístico se empleó el paquete estadístico STATA vs 12. Resultados: perder y recuperar más de 6 kg se ha asociado a un aumento de riesgo tanto en pre como en postmenopáusicas aunque con diferencias en cuanto al estadio quirúrgico: hacerlo 1 vez incrementó el riesgo un 143% [OR=2.43; ( ), p=0.023] en estadio I-II frente a hacerlo 4 veces que lo multiplicó por [OR=73.52 ( ), p=0.004] en estadios III-IV. Conclusiones: el estadio quirúrgico ha resultado ser un factor decisivo al relacionar los cambios de peso con el riesgo de cáncer de mama. Además cobra importancia el tipo de obesidad y el síndrome metabólico, por lo que el tener unos hábitos de vida saludables sería una medida de prevención. PALABRAS CLAVE: Cáncer de mama; Obesidad; IMC; Peso. 3

4 Abstract Introduction: obesity hast been related with the onset of diverse cancers, including the breast one, but this relationship is very different between pre and postmenopausal women, the kind of cancer and its receptors. In addition, changes in weight, height and other anthropometric variables also have their own influence. The main objective of this study is to analyze the association between the Cantabric population and the weight, height and BMI and breast cancer development. Methods: case-control study in which 142 cases of breast cancer patients from Valdecilla Hospital were included, as well as and an equal number of controls matched by sex and age to the cases. The information was collected by epidemiological questionnaire, biological samples and anthropometric data. Statistical analysis: the descriptive analysis was performed by calculating the proportions for categorical variables and mean and standard deviation for continuous ones. In the statistical one, an unconditional logistic regression model adjusted for certain variables and stratified by different effect modifying factors was used. Odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (95% CI) were calculated. STATA vs 12 statistic package was used for the statistical analysis. Results: losing and regaining more than 6 kg has been associated with an increase risk in both pre and postmenopausal women, although with differences depending on the surgical stage: doing it once increased the risk by 143% [OR=2.43; ( ), p=0.023] in stage I-II against doing it 4 times, which multiplied it by [OR=73.52 ( ), p=0.004] in stage III-IV. Conclusions: surgical stage has proved to be a decisive factor in the relationship between weight changes and breast cancer risk. Moreover, type of obesity and metabolic syndrome gain importance, so having a healthy lifestyle would be a preventive measure. KEY WORDS: Breast cancer; Obesity; BMI; Weight. 4

5 INTRODUCCIÓN La obesidad se define con el IMC (peso (kg)/altura (m2)). La Organización Mundial de la Salud clasifica el IMC de los adultos de la siguiente manera: por debajo del peso, < 18.5; normal ; sobrepeso, ; obesidad, > 30. El IMC tiene sus limitaciones y una de ellas es diferenciar entre los distintos tipos de obesidad ya que la grasa puede depositarse a nivel de cadera (distribución ginecoide) o a nivel central en la cintura (androide); para ello se mide la circunferencia de la cadera, de la cintura (102 cm en hombres y 88 cm en mujeres) y la diferencia cintura-cadera (0.95cm en hombres y 0.80 en mujeres). La obesidad está directamente relacionada con el desarrollo de cáncer de esófago, colon, útero, riñón y mama en mujeres postmenopáusicas, además de ser un factor de riesgo para la aparición de cáncer de próstata, páncreas y linfoma no- Hodgkin 1. La dieta y actividad física son los factores de riesgo más relevantes en el desarrollo de tumores malignos en no fumadores, por lo que la prevención y manejo de la obesidad debería ser el factor modificable más importante en la reducción de la incidencia y mortalidad por cáncer 2. En el mundo desarrollado la obesidad ha alcanzado cifras epidémicas (más de un tercio de los adultos en Estados Unidos son obesos 3 ) y los hábitos de vida sedentarios son cada vez más habituales. La obesidad se define como el acúmulo de grasa debido a gastar menos energía que la que se consume, es decir, tener un balance de energía positivo. Esto quiere decir que hay dos dianas de intervención: restricción de la ingesta (buena nutrición, restricción calórica) y aumento del gasto (fomentar la actividad física) 4. La actividad física inhibe ciertos mecanismos relacionados con el sistema endocrino y metabólico implicados en el desarrollo de cáncer como la reducción de depósitos de grasa, cambios en niveles de hormonas sexuales, efectos en la insulina, alteración de la función inmune, reducción de la producción de radicales libres e incluso un efecto directo sobre el tumor 4. Además, se asocia a un menor riesgo de muerte, de recurrencia y de aparición de comunes enfermedades crónicas comórbidas en pacientes que han sobrevivido a un cáncer (diabetes, enfermedad cardiovascular) 5. Por otra parte, el sedentarismo significa un menor gasto de energía que da lugar a un aumento de peso y aparición de obesidad. El sedentarismo se ha asociado a un aumento de riesgo de cáncer de colon pero no se ha encontrado ninguna asociación con el cáncer de mama 6. En el caso de la altura el ser alto implica tener mayor número de células, lo que aumenta el riesgo de transformación maligna 7. La altura se ha relacionado positivamente con el riesgo de cáncer de colon, riñón, linfoma no Hodgkin y melanoma tanto en hombres como en mujeres y de próstata, mama y endometrio 5

6 respectivamente 8, atribuyéndose a factores relacionados con la altura hasta el 18% del total de los cánceres 9. Los mecanismos que se han postulado para esta relación implican a las hormonas de crecimiento (GH e IGF) y las hormonas sexuales 10. El cáncer de mama es el segundo tipo de cáncer más diagnosticado en mujeres en países desarrollados, representando hasta el 22.9% de todos los cánceres femeninos. Alrededor de 1 de cada 8 mujeres y 1 de cada 1000 hombres desarrollará cáncer de mama invasivo en su vida 11. La incidencia de cáncer de mama aumenta con la edad hasta los 50 años, donde hay una meseta y luego vuelve a aumentar pero de forma más gradual. Este hecho nos hace diferenciar dos tipos de cáncer de mama: en premenopáusicas y en postmenopáusicas 12. La prevención del cáncer de mama es ahora una de las mejores estrategias para disminuir la mortalidad y tres de las dianas principales sobre los estilos de vida son la obesidad, la actividad física y los altos niveles de grasas saturadas 13. La relación entre la obesidad y el cáncer de mama radica en los esteroides sexuales. El esteroide sexual más estrogénico es el estradiol y es producido a partir de precursores androgénicos como la androstenodiona gracias a unas encimas aromatasas. Estas encimas se expresan en los ovarios en mujeres premenopáusicas y en el tejido adiposo en el caso de mujeres postmenopáusicas, siendo el principal mecanismo de producción estrogénica en estas mujeres. En la obesidad existe tanto un aumento de androstenodiona como de la actividad de las aromatasas, lo que deriva en un aumento del estradiol circulante. Esta relación entre niveles de estradiol y obesidad se hace evidente 6 años después de la menopausia, en mujeres premenopáusicas no estan directamente relacionados 14. La obesidad es la causa subyacente del 9% de cánceres de mama en mujeres postmenopáusicas 15, aumentando el riesgo hasta un 6% por cada 5kg de peso ganados desde los 20 años 16. Según algunos estudios el momento en el que se produce la ganancia de peso no tiene la misma relevancia, siendo más importante el peso ganado antes y durante la menopausia que el ganado después 17, en cambio otros estudios afirman que influye especialmente el peso ganado tras la menopausia 18. La asociación parece ser más pronunciada en el caso de cáncer diagnosticado antes de los 50 o a los 50 años y ganancia de peso entre los 40 y los 50 años 19 y en mujeres que no han tomado terapia hormonal sustitutiva en la menopausia (debido a que los estrógenos en estas mujeres están aumentados a causa de una influencia exógena, no a la obesidad) 18. Por tanto, aunque se sabe que la obesidad está relacionada con el riesgo, no se sabe el tiempo que ha de pasar desde la ganancia de peso hasta la aparición del cáncer, se cree que han de pasar años para que el peso influya debido a los cambios que se observan en la relación a lo largo de la vida: un alto peso al nacer aumenta el riesgo, mientras que 6

7 un alto IMC en la infancia lo disminuye y un alto IMC tras la menopausia lo aumenta de nuevo 20. También hay diferencias de opiniones en cuanto a si adelgazar disminuye el riesgo de cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas; por una parte hay estudios que afirman que adelgazar durante la edad adulta no se relaciona con una disminución de riesgo 21, y por otra parte hay estudios que dicen que mantener un peso adecuado durante la vida adulta o adelgazar tras la menopausia y mantener el peso sí que disminuye el riesgo 18. En el caso de mujeres premenopáusicas hay estudios que mantienen que la obesidad ejerce un efecto protector, particularmente en las mujeres más jóvenes, y se cree que puede ser debido a la mayor frecuencia de ciclos anovulatorios de las mujeres obesas y a la disfunción ovárica que presentan 14. En cambio otros estudios niegan una relación significativa entre el IMC y el riesgo de cáncer de mama en mujeres premenopáusicas (y por tanto niega que sea un factor protector) 22. En estas mujeres adelgazar o ganar peso a partir de los 18 años no supone ni una disminución ni un aumento de riesgo cáncer de mama, respectivamente 20. Si además relacionamos el IMC con otras variables antropométricas como la circunferencia de la cintura y el ratio cintura-cadera se puede distinguir entre distribución ginecoide o androide. Hay estudios que relacionan la obesidad abdominal con un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas, pero no en mujeres premenopáusicas 23 y otros estudios que afirman que la obesidad abdominal esta relacionada con un aumento del riesgo de cancer de mama independientemente de la menopausia 24. Los dos principales tipos de cáncer de mama son el carcinoma lobular y el ductal. Hay ciertos factores de riesgo que se han asociado sólo al lobular, como la edad de la menarquia y del primer parto; en cambio otros factores como los antecedentes de cáncer de mama, el IMC o el IMC a los 18 años no hacen distinción, siendo considerados factores de riesgo para ambos tipos de tumor 25. Dentro del carcinoma ductal se distingue entre el carcinoma ductal en situ y el invasivo. Los factores de riesgo citados anteriormente se relacionan con ambos tipos, lo que indica que el carcinoma ductal in situ es un precursor del invasivo. Una excepción es el IMC, el cual se relaciona con un aumento de riesgo de carcinoma ductal invasivo pero no in situ, indicando su influencia en la progresión de la enfermedad más que en su aparición 26. Incorporando la clasificación del tumor según la expresión de receptores hormonales (estrógenos o progesterona) del estudio inmunohistoquímico sí que se relaciona el riesgo de cáncer de mama ER+/PR+ en mujeres postmenopáusicas con el peso, el IMC y las circunferencias de la cadera y de la cintura, sin encontrarse asociaciones con cánceres ER-/PR-, y el riesgo en mujeres premenopáusicas con la circunferencia de la cintura para tumores tanto ER+/PR+ como ER-/PR-, 7

8 considerando la circunferencia abdominal como un factor de riesgo en mujeres premenopáusicas 27. Otra medida antropométrica que podemos relacionar es la talla: la mayoría de los estudios sugieren que las mujeres altas tienen mayor riesgo de cáncer de mama independientemente de la menopausia 23. La terapia hormonal sustitutiva se ha relacionado con un aumento del riesgo de cáncer de mama tanto en general como para tumores invasivos 28. Además, se ha visto que los tumores en mujeres que toman esta terapia son de grado e histología similares pero más grandes y con un diagnóstico en estadios más avanzados. También se observó en estas mujeres un mayor número de mamografías anormales que en mujeres postmenopáusicas que no tomaban este tratamiento 29. La ganancia de peso tras el diagnóstico de cáncer de mama es factor de mal pronóstico ya que aumenta el riesgo de efectos adversos de los tratamientos y la aparición de comorbilidad 30. La primera causa es la disminución de la actividad física y las mujeres que más riesgo tienen de esta ganancia son las más jóvenes, las que eran obesas al diagnóstico, las que saben su diagnóstico desde hace más de 36 meses y las que tienen una mala dieta 31. 8

9 OBJETIVOS La obesidad se ha relacionado con la aparición de diversos cánceres, incluyendo el de mama. Además, los cambios de peso, la altura y otras variables antropométricas parece que también influyen en este tipo de tumor. Dadas las preocupantes cifras que ha alcanzado la prevalencia de obesidad a nivel mundial y el progresivo aumento de la incidencia de cáncer de mama, cobra importancia el estudio de esta relación en la actualidad. El objetivo principal de este estudio es analizar el grado de asociación que existe en la población de Cantabria entre el peso, talla e IMC y el desarrollo de cáncer de mama, en función del estado menopáusico, estadio quirúrgico, tipo de tumor y sus receptores. Conocer el funcionamiento de esta influencia nos ayudará a fijar nuevas dianas de prevención contra el cáncer de mama. 9

10 MATERIAL Y MÉTODOS Diseño del estudio Se trata de un diseño de casos y controles desarrollado entre abril del 2010 y julio del 2012 y englobado dentro del estudio MCC que es un estudio multicasocontrol poblacional que se está llevando a cabo en España desde 2008 impulsado por el Instituto de Salud Carlos III y el CIBER de Epidemiología y Salud pública y financiado por el CIBERESP y el Fondo de Investigación Sanitaria (FIS) entre otras agencias de financiación. En el estudio MCC participan once comunidades autónomas entre las que figura Cantabria, que es la comunidad de donde se han recogido los datos para nuestro estudio. En el marco del MCC se recogen datos sobre los factores ambientales y genéticos asociados con los tumores colorrectales, de mama, de esófago, de próstata y leucemias linfáticas crónicas (LLC). En nuestro estudio hemos seleccionado los datos de cáncer de mama de la comunidad de Cantabria. Selección de los casos y controles Los casos, mujeres con cáncer de mama, fueron identificados a través de las listas quirúrgicas de los servicios de Ginecología y Cirugía General. Los casos no operables y las posibles pérdidas se recogieron de los listados de Anatomía Patológica. Además, se contó con la colaboración de los servicios implicados en el tratamiento. Los casos encontrados fueron invitados a participar en el estudio vía telefónica o aprovechando alguna cita médica. Se reclutaron 142 casos de pacientes recién diagnosticadas de cáncer de mama en el hospital Marqués de Valdecilla. Los controles poblacionales fueron seleccionados al azar a partir de las listas de población asignada a los médicos de familia de los Centros de Atención primaria escogidos para el estudio, emparejados por sexo y edad. Los criterios de inclusión para los controles Los requisitos fueron: tener entre 20 y 85 años, haber residido en el área de reclutamiento al menos los últimos 6 meses y ser capaces de contestar a un cuestionario epidemiológico. Los controles se agruparon con los casos según edad, asegurando que cada caso tuviera al menos un control con 5 años de intervalo de edad. Para reclutar a los controles se les llamó por teléfono y se les invitó a concertar una cita para la entrevista y la recogida de muestras en el Centro de Atención Primaria. Para cada 10

11 control se seleccionaron al azar 5 personas que intentaron contactar telefónicamente hasta un máximo de 5 veces. Recogida de la información: Se administró un cuestionario epidemiológico a las participantes por personal entrenado en entrevistas cara a cara. La duración media de la entrevista fue de 70 minutos (entre 30 y 130). Se recogió información sobre factores socio-demográficos, historia residencial, medicación, estilo de vida (tabaco, consumo de alcohol, actividad física), hábitos de sueño, historia médica personal y familiar y calidad de la entrevista. Tras la entrevista se obtuvieron muestras biológicas y datos antropométricos según el protocolo del estudio. La información sobre la talla, peso a distintas edades, ganancia de peso, zonas de acúmulo de peso, fenotipo y peso al nacer fue aportada por cada participante. La circunferencia de cintura y cadera fue medida con una cinta métrica. El IMC fue calculado como peso (kg)/ talla (m 2 ) y clasificado acorde a la Organización Mundial de la Salud como normal ( kg/m 2 ), sobrepeso ( kg/m 2 ) y obesidad (> o igual a 30 kg/m 2 ). Análisis estadístico: El análisis descriptivo se realizó mediante el cálculo de las proporciones para variables categóricas y de media y desviación estándar para las variables continuas. Para evaluar si la talla y el IMC se asociaban al cáncer de mama, se llevó a cabo un modelo de regresión logística no condicional ajustado por edad, nivel educativo, fumador actual, IMC, antecedentes familiares de cáncer de mama y menopausia, y estratificado por factores modificadores del efecto tales como: menopausia, IMC, estadio quirúrgico, tipo de cáncer y tipo de receptores del tumor. Se calcularon las odds ratios (OR) e intervalos de confianza del 95% (IC del 95%). Para el análisis estadístico se empleó el paquete estadístico STATA vs

12 RESULTADOS Finalmente el estudio contó con 188 casos con una media de edad de 53.7 años (DE: 12.0) y 141 controles con media de 55.5 años (DE: 12.8), todas ellas mujeres. La tabla I muestra algunos de los factores de riesgo de cáncer de mama conocidos. En general, se puede apreciar que están distribuidos por igual tanto en casos como en controles. Sin embargo, podemos observar diferencias en el consumo energético diario, siendo los casos los que ingieren más calorías al día (1851 Vs 1684 Kcal/día) (p=0.019). Algo similar sucede con el alcohol y el tabaco, habiendo un mayor consumo de alcohol en los casos que en los controles con una diferencia de 4 gramos/día (p=0.006) y un mayor porcentaje de fumadoras entre los casos (un 56.7% de casos han fumado o fuman actualmente frente a un 39.9% de los controles) (p=0.002). Respecto a los antecedentes de cáncer de mama, éstos se encuentran ausentes en un 92% de los controles y presentes en un 23.8% de los casos (p<0.001). En el nivel educativo también se observaron diferencias, mostrando los casos un mayor nivel educativo que los controles (19.7% de los controles tiene estudios inferiores a los primarios frente al 6.4% de los casos) (p=0.007). En el resto de las tablas se analizan los distintos factores de riesgo y se estratifican en función de menopausia, IMC, estadio quirúrgico, cáncer ductal y tipo de receptores del tumor. La tabla II y la III muestran la relación entre la talla y el peso actual con el cáncer de mama, respectivamente. Ni en la población general ni en los distintos estratos se alcanzó una significación estadística. La relación del cáncer de mama y el peso ganado desde los 20 años (tabla IV), el peso al nacer (tabla V) y el fenotipo antes del desarrollo (tabla VI) tampoco muestra ninguna asociación estadísticamente significativa. En la tabla número VII, se muestra la asociación entre el número de veces que se ha adelgazado y recuperado más de 6 kg desde los 18 años y el cáncer de mama. Adelgazar 1 vez más de 6 kg y recuperarlos desde los 18 años multiplicó por 2.48 el riesgo de padecer cáncer de mama [OR= 2.48 ( ); p=0.007]. Cuando estratificamos por menopausia vimos como en las premenopáusicas este riesgo se incrementaba, multiplicándose por 3 [OR=3.04 ( ), p=0.059], siendo similar en las postmenopáusicas [OR=2.45 ( ), p=0.039]. Además, en aquellas mujeres que tenían un IMC > 25 (obesas) incrementaban su riesgo de padecer cáncer de mama un 155% [OR=2.55; ( ), p=0.40]. El riesgo se multiplicó por 2.79 [OR=2.79 ( ), p=0.011] en mujeres con un cáncer ductal, y por 6.63 [OR=6.63 ( ); p=0.002] en mujeres con receptores ERB 2. Finalmente, respecto al estadio quirúrgico, en las mujeres en un estadio 1-2 el riesgo se incrementó un 143% [OR=2.43; ( ), p=0.023], en cambio en aquellas en un estadio 3-4 el hecho de perder y recuperar más de 6 kg desde los 18 años 4 veces multiplicó el riesgo por [OR=73.52 ( ), p=0.004]. 12

13 En la tabla VIII se muestra la relación entre dónde tiende a acumularse el peso al engordar y el cáncer de mama. Se observó que el acúmulo de peso en cintura/vientre multiplica el riesgo por [OR=13.71 ( ); p=0.013] y el acúmulo de forma parecida por todo el cuerpo por [OR=11.22 ( ); p=0.029] en toda la población de mujeres. En cambio, al estratificar se observó que el depósito en cintura/vientre en mujeres postmenopáusicas multiplicaba el riesgo por [OR=13.56 ( ), p=0.018] y en mujeres con un IMC>25 por [OR=11.80 ( ), p=0.029]. Según el tipo de tumor, en mujeres con cáncer ductal multiplicó el riesgo por 5.39 [OR=5.39 ( ), p=0.011] y en mujeres con tumores con receptores hormonales por 3.67 [OR=3.67 ( ), p=0.029]. Ni el IMC ni la terapia hormonal sustitutiva mostraron alguna asociación estadísticamente significativa con el cáncer de mama (tablas IX y X, respectivamente). Respecto a la menopausia, se observó que multiplicaba el riesgo de cáncer de mama por 2.51 [OR=2.51 ( ), p=0.036] en mujeres con receptores hormonales positivos (tabla XI). Contorno de cintura, cadera y el ratio cintura/cadera como variables continuas no mostraron ninguna asociación significativa con que las mujeres tuvieran valores por encima de la media y el cáncer de mama (tablas XII, XIII y XIV, respectivamente). Con otras variables continuas como el peso a los 20 y a los 45 años tampoco se vio ninguna asociación significativa (tablas XV y XVI, respectivamente), en cambio sí se observó que tener un peso hace 1 año por encima de la media ( 66kg) disminuía el riesgo de cáncer de mama un 32% [OR=0.32 ( ); p=0.032] en mujeres con un estadio quirúrgico 1-2 (tabla XVII). 13

14 TABLAS TABLA 1. Descripción de la población de estudio. Variable Casos n (%) Controles n (%) p Mujeres Edad, media±de 53.7 ± ± Nivel educativo, n (%) Menos de 9 (6.4) 37 (19.7) primarios Primarios 48 (34.0) 60 (31.9) Secundarios 52 (36.9) 55 (29.2) Universidad 32 (22.7) 36 (19.6) Consumo de alcohol, 9.2 ± ± media±de (g/día) Consumo energético ± ± total, media±de (kcal/día) Consumo de carne roja, 25.7 ± ± media ±de (g/día) Consumo de fruta, ± ± media ± de (g/día) Consumo de vegetales, ± ± media ± de (g/día) Antecedentes de cáncer <0.001 de mama, n(%) No 106 (76.3) 173 (92.0) De primer grado 14 (10.1) 12 (6.4) De segundo grado 5 (3.6) 0 (0.0) Otros 14 (10.1) 3 (1.6) Tabaco Nunca ha fumado 61 (43.3) 113 (60.1) Exfumador 44 (31.2) 31 (16.5) Fumador actual 36 (25.5) 44 (23.4) IMC < (1.4) 8 (4.3) (53.9) 92 (48.9) (32.6) 56 (29.8) >30 17 (12.1) 32 (17.0) 14

15 TABLA 2. Asociación entre la talla y el cáncer de mama. Talla Casos, n Controles n OR IC 95% p Toda la < (Ref.) población de mujeres > Menopausia Premenopáusi < (Ref.) cas > postmenopáu < (Ref.) sicas > BMI BMI<25 < (Ref.) > BMI>25 < (Ref.) > Estadio quirúrgico 1-2 < (Ref.) > < (Ref.) > Cáncer ductal Sí < (Ref.) > No < (Ref.) > Tipo de Hormonales + < (Ref.) receptores > ERB 2 < (Ref.) > Triple negativo < (Ref.) >

16 TABLA 3. Asociación entre el peso actual y el cáncer de mama. Peso Casos, n Controles, n OR IC 95% p actual Toda la < (Ref.) población de mujeres > Menopausia Premenopáusi < (Ref.) cas > postmenopáu < (Ref.) sicas > BMI BMI<25 < (Ref.) > BMI>25 < (Ref.) > Estadío quirúrgico 1-2 < (Ref.) > < (Ref.) > Cáncer ductal Sí < (Ref.) > No < (Ref.) > Tipo de Hormonales + < (Ref.) receptores >

17 ERB 2 < (Ref.) > Triple negativo < (Ref.) >

18 TABLA 4. Asociación entre el peso ganado desde los 20 años y el cáncer de mama. Peso Casos, n Controles, n OR IC 95% p ganado Toda la < (Ref.) población de mujeres o más Menopausia Premenopáusi < (Ref.) cas o más postmenopáu < (Ref.) sicas o más BMI BMI<25 < (Ref.) o más BMI>25 < (Ref.) o más Estadío quirúrgico 1-2 < (Ref.) o más < (Ref.) o más 8 44 Cáncer ductal Sí < (Ref.) o más No < (Ref.) o más Tipo de Hormonales + < (Ref.) receptores o más

19 ERB 2 < (Ref.) o más Triple negativo < (Ref.) o más

20 TABLA 5. Asociación entre el peso al nacer y el cáncer de mama. Peso al Casos, n Controles, n OR IC 95% p nacer Toda la < (Ref.) población de mujeres 4 o más No sabe Menopausia Premenopáusi < (Ref.) cas o más No sabe postmenopáu < (Ref.) sicas o más No sabe BMI BMI<25 < (Ref.) o más 1 0 No sabe BMI>25 < (Ref.) o más No sabe Estadío quirúrgico 1-2 < (Ref.) o más No sabe < (Ref.) o más No sabe 1 25 Cáncer ductal Sí < (Ref.) o más No sabe No < (Ref.) o más No sabe 3 25 Tipo de Hormonales + < (Ref.) receptores o más No sabe ERB 2 < (Ref.) o más No sabe Triple negativo < (Ref.) o más 0 9 No sabe

21 TABLA 6. Asociación entre el fenotipo antes del desarrollo y el cáncer de mama. Fenotipo Casos, n Controles, n OR IC 95% p antes del desarrollo Toda la Más (Ref.) población de mujeres gordito Normal Más delgado No sabe Menopausia Premenopáusic Más (Ref.) as gordito Normal Más delgado No sabe 0 2 postmenopáusi Más (Ref.) cas gordito Normal Más delgado No sabe BMI BMI<25 Más (Ref.) gordito Normal Más delgado No sabe 0 2 BMI>25 Más (Ref.) gordito Normal Más delgado No sabe Estadio 1-2 Más (Ref.) quirúrgico gordito Normal Más delgado No sabe Más (Ref.) gordito Normal Más delgado No sabe 0 5 Cáncer Sí Más (Ref.) ductal gordito Normal Más delgado No sabe No Más gordito (Ref.) 21

22 Tipo de receptores Hormonales + ERB 2 Triple negativo Normal Más delgado No sabe 0 5 Más (Ref.) gordito Normal Más delgado No sabe 0 5 Más (Ref.) gordito Normal Más delgado No sabe Más (Ref.) gordito Normal Más 0 58 delgado No sabe

23 TABLA 7. Asociación entre el número de veces que han adelgazado más de 6kg y los han recuperado desde los 18 años y el cáncer de mama. Peso Casos, n Controles, n OR IC 95% p actual Toda la (Ref.) población de mujeres Más de No sabe Menopausia Premenopáusic (Ref.) as Más de No sabe postmenopáusi (Ref.) cas Más de No sabe 0 4 BMI BMI< (Ref.) Más de No sabe BMI> (Ref.) Más de No sabe 0 3 Estadío quirúrgico (Ref.) Más de No sabe (Ref.)

24 Cáncer ductal Tipo de receptores Más de No sabe 0 5 Sí (Ref.) Más de No sabe No (Ref.) Más de No sabe 0 5 Hormonales (Ref.) Más de No sabe ERB (Ref.) Más de No sabe 0 5 Triple negativo (Ref.) Más de No sabe

25 TABLA 8. Asociación entre dónde tiende a acumularse el peso al engordar y el cáncer de mama. Peso ganado Casos, n Controles, OR IC 95% p n Toda la Pecho/hombros 1 20) 1 (Ref.) población de Cadera/muslos mujeres Cintura/vientre Parecida Mantiene el peso Menopausia Premeno Pecho/hombros (Ref.) páusicas Cadera/muslos Cintura/vientre Parecida Mantiene el 5 14 peso postmeno Pecho/hombros (Ref.) páusicas Cadera/muslos Cintura/vientre Parecida Mantiene el peso BMI BMI<25 Pecho/hombros (Ref.) Cadera/muslos Cintura/vientre Parecida Mantiene el 7 24 peso BMI>25 Pecho/hombros (Ref.) Cadera/muslos Cintura/vientre Parecida Mantiene el 0 4 peso Estadío quirúrgico Cáncer ductal 1-2 Pecho/hombros (Ref.) Cadera/muslos Cintura/vientre Parecida Mantiene el 6 28 peso 3-4 Pecho/hombros (Ref.) Cadera/muslos Cintura/vientre Parecida 3 20 Mantiene el 0 28 peso Sí Pecho/hombros (Ref.) Cadera/muslos Cintura/vientre Parecida Mantiene el 3 28 peso No Pecho/hombros (Ref.) Cadera/muslos Cintura/vientre

26 Tipo de receptores Parecida Mantiene el 3 28 peso Hormonal Pecho/hombros (Ref.) es + Cadera/muslos Cintura/vientre Parecida Mantiene el 4 28 peso ERB 2 Pecho/hombros (Ref.) Cadera/muslos Cintura/vientre Parecida Mantiene el 0 28 peso Triple negativo Pecho/hombros (Ref.) Cadera/muslos Cintura/vientre Parecida 2 20 Mantiene el 0 28 peso 26

27 TABLA 9. Asociación entre el IMC y el cáncer de mama Toda la población de mujeres Menopausia Estadío quirúrgico Cáncer ductal Tipo de receptores IMC Casos, n Controles, n OR IC 95% p < (Ref.) Premenopáusic < (Ref.) as postmenopáusi < (Ref.) cas < (Ref.) < (Ref.) Sí < (Ref.) No < (Ref.) Hormonales + < (Ref.) ERB 2 < (Ref.) Triple negativo < (Ref.)

28 TABLA 10. Asociación entre la toma de THS y el cáncer de mama. Toda la población de mujeres Menopausia IMC Casos, n Controles, n OR IC 95% p THS sí (Ref.) THS no Premenopáusic THS sí (Ref.) as THS no postmenopáusi THS sí (Ref.) cas THS no BMI BMI<25 THS sí (Ref.) THS no BMI>25 THS sí (Ref.) THS no Estadío quirúrgico Cáncer ductal Tipo de receptores 1-2 THS sí (Ref.) THS no THS sí (Ref.) THS no Sí THS sí (Ref.) THS no No THS sí (Ref.) THS no Hormonales + THS sí (Ref.) THS no ERB 2 THS sí (Ref.) THS no Triple negativo THS sí (Ref.) THS no

29 TABLA 11. Asociación entre menopausia y cáncer de mama. Menopaus Casos, n Controles, OR IC 95% p ia n Toda la Pre (Ref.) población de Post mujeres BMI BMI<25 Pre (Ref.) Post BMI>25 Pre (Ref.) Post Estadío quirúrgico Cáncer ductal Tipo de receptores 1-2 Pre (Ref.) Post Pre (Ref.) Post Sí Pre (Ref.) Post No Pre (Ref.) Post Hormonales + Pre (Ref.) Post ERB 2 Pre (Ref.) Post Triple negativo Pre (Ref.) Post

30 Tabla 12. Asociación entre el contorno de cintura 86 cm y el cáncer de mama Caso, n/total Controles, n/total OR IC 95% p Toda la 31/140 50/ población de mujeres Menopaúsicas pre 8/71 14/ post 23/69 36/ BMI BMI<25 3/78 4/ BMI>25 28/62 46/ Estadío /83 50/ quirúrgico 3-4 5/12 50/ Cáncer ductal Sí 17/83 50/ No 9/27 50/ Tipo de Hormonales 16/80 50/ receptores + ERB 2 10/25 50/ Triple negativo 1/5 50/

31 Tabla 13. Asociación entre el contorno de cadera 104 cm y el cáncer de mama Caso, n/total Controles, n/total OR IC 95% p Toda la 59/139 79/ población de mujeres Menopausicas pre 24/70 24/ post 35/69 55/ BMI BMI<25 13/78 11/ BMI>25 46/61 68/ Estadio /82 79/ quirúrgico 3-4 9/12 79/ Cáncer ductal Sí 33/82 79/ No 14/27 79/ Tipo de Hormonales 36/80 79/ receptores ERB 2 12/24 79/ Triple negativo 3/5 79/

32 Tabla 14. Asociación entre el ratio cintura/cadera 0.84 cm y el cáncer de mama Caso Controles, n OR IC 95% p N/total Toda la 16/139 26/ población de mujeres Menopausicas pre 5/70 7/ post 11/69 19/ BMI BMI<25 6/78 8/ BMI>25 10/61 18/ Estadio /82 26/ quirúrgico 3-4 3/12 26/ Cáncer ductal Sí 8/82 26/ No 6/27 26/ Tipo de Hormonales 10/80 26/ receptores ERB 2 3/24 26/ Triple negativo 0/5 26/187 32

33 Tabla 15. Asociación entre el peso a los 20 años 56 kg y el cáncer de mama Caso, n/total Controles, n/total OR IC 95% p Toda la 21/137 33/ población de mujeres Menopausicas pre 13/70 20/ post 8/67 13/ BMI BMI<25 7/75 6/ BMI>25 14/62 27/ Estadio /80 33/ quirúrgico 3-4 3/13 33/ Cáncer ductal Sí 11/82 33/ No 7/27 33/ Tipo de Hormonales 15/78 33/ receptores ERB 2 2/25 33/ Triple negativo 2/6 33/

34 Tabla 16. Asociación entre el peso a los 45 años 65 kg y el cáncer de mama Caso, n/total Controles, n/total OR IC 95% p Toda la 18/108 27/ población de mujeres Menopausicas pre 8/39 10/ post 10/69 17/ BMI BMI<25 3/54 4/ BMI>25 15/54 23/ Estadio /64 27/ quirúrgico 3-4 4/11 27/ Cáncer ductal Sí 10/64 27/ No 6/18 27/ Tipo de Hormonales 8/56 27/ receptores ERB 2 6/20 27/ Triple negativo 0/4 27/153 34

35 Tabla 17. Asociación entre el peso hace 1 año 66 kg y el cáncer de mama Caso, n/total Controles, n/total OR IC 95% p Toda la 31/141 42/ población de mujeres Menopausicas pre 15/72 16/ post 16/69 26/ BMI BMI<25 1/78 2/ BMI>25 30/63 40/ Estadio /83 42/ quirúrgico 3-4 9/13 42/ Cáncer ductal Sí 20/84 42/ No 7/27 42/ Tipo de Hormonales 17/80 42/ receptores ERB 2 7/25 42/ Triple negativo 2/6 42/

36 DISCUSIÓN Perder o recuperar peso En este estudio de casos y controles se ha observado que tener un estadio quirúrgico I-II o III-IV ha mostrado ser un factor decisivo, siendo adelgazar y recuperar más de 6 kg un factor de riesgo en ambos casos con la diferencia de que hacerlo una vez se ha relacionado con un mayor riesgo en estadios I-II y hacerlo 4 veces en estadios III-IV. Estos hallazgos concuerdan con diversos estudios que afirman que los cambios de peso tanto a largo como a corto plazo son biológicamente relevantes 16, 17, 18, 32, pero ninguno de ellos estratifica la relación según el estadio quirúrgico. Por otro lado, Healy LA et al. 33 y Cui Y et al. 34 en sus estudios relacionan la obesidad y el síndrome metabólico positivamente con tumores más grandes y en estadios más avanzados al diagnóstico, pero no especifican sobre cambios de peso.. Además también hemos observado que los cambios de peso como adelgazar y recuperar más de 6 kg una vez se relaciona con un aumento de riesgo tanto en mujeres pre como postmenopáusicas. Respecto a estas últimas hay discrepancias, Lahman PH et al. 21 niegan alguna relación entre un aumento de riesgo y adelgazar durante la edad adulta; en cambio Eliassen A et al. 18 defienden el mantenimiento de un peso adecuado o adelgazar tras la menopausia como factores protectores, lo que concuerda con nuestros resultados. Estudios como el realizado en Framingham 35 también serían acordes a nuestros resultados al defender que las fluctuaciones de peso tienen malas consecuencias en la salud, independientemente de si se es obeso o no. También se han observado diferencias según el tipo de tumor, relacionándose estos cambios de peso con un aumento de riesgo solamente para el carcinoma tipo ductal. Estudios previos 25, 26 relacionan peso e IMC con riesgo de tumores tanto ductales como con lobulillares, pero no especifican sobre cambios de peso. En cuanto a la expresión de receptores del tumor, se relaciona el perder y recuperar una vez más de 6 kg con tumores que expresan receptores ERB 2 pero no con el resto de tipos. Esto concuerda el estudio EPIC-PANACEA 19, donde los resultados de la relación entre cambio de peso y el riesgo de cáncer de mama no muestran ninguna diferencia al estratificar según los receptores hormonales del tumor. En cambio Vrieling A et al. 36 sí que observaron diferencias en su estudio según los receptores hormonales del tumor. En este estudio se encontró esta relación en tumores con receptores hormonales positivos en mujeres postmenopáusicas pero no con receptores hormonales negativos, lo que iría en contra de nuestros resultados. 36

37 Dónde tiende a acumularse el peso al engordar Según nuestro estudio, es el acúmulo de peso en cintura y vientre (obesidad androide) la que guarda relación con el riesgo de cáncer de mama. Este tipo de obesidad está incluida en el síndrome metabólico junto con hipertensión, resistencia a la insulina y dislipemia. Este síndrome ha sido identificado como factor de riesgo de diversos cánceres 37, incluyendo el de mama, al activar diferentes vías endocrinas y metabólicas, pudiendo ser ésta la explicación a nuestros resultados. En nuestro estudio se observó que la obesidad androide guardaba relación con un aumento de riesgo de cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas pero no en premenopáusicas. Estos datos coinciden con los hallados en el estudio E3N realizado en mujeres francesas 23, pero difieren de un meta análisis 24 que afirma que la obesidad androide sí que se relaciona con un aumento de riesgo independientemente de la menopausia. Este tipo de obesidad también se ha relacionado con un aumento de riesgo de tumores de tipo ductal, lo que no concuerda con los resultados obtenidos por Kotsopoulos J et al. 25, que afirman que el IMC se relaciona tanto con carcinoma ductal como lobulillar, aunque sin especificar sobre el tipo de obesidad. Reeves G et al. 26 definen al IMC como un factor de progresión de la enfermedad al no relacionarlo con el carcinoma ductal in situ y sí con el invasivo, pero en nuestro estudio no hemos hecho esta distinción. También observamos esta relación con los tumores con receptores hormonales positivos, mientras que Fagherazzi G et al. 27 relacionaron este tipo de tumores con la circuferencia abdominal, factor que en nuestro estudio no mostró ninguna asociación. Peso hace un año mayor o igual a 66 kg Tener un peso hace 1 año mayor o igual a 66 kg ha mostrado en nuestro estudio ser un factor protector para el estadio quirúrgico I-II pero no para el III-IV. El estudio de Cui Y 34 relaciona un alto IMC con un aumento de riesgo de cáncer de mama en estadios avanzados al diagnóstico, lo que no concuerda con nuestros resultados. Esto puede deberse a que este estudio se han centrado más en los cambios de peso a largo plazo, mientras que nuestro resultado se refiere a un peso en un momento puntual, pudiendo indicar que es más influyente los cambios que se producen en el organismo al aumentar o disminuir de peso que el propio peso en sí si se mantiene. Nuestros resultados en mujeres premenopáusicas no muestran asociaciones entre el riesgo de cáncer de mama y la talla o el IMC, éste último ni como factor protector ni de riesgo, que es lo que afirman estudios previos 14, 20, 22, 23. Estas diferencias pueden ser debidas al pequeño tamaño muestral con el que estamos 37