Hiperplasia Suprarrenal No Clásica Cuándo y por qué buscarla?

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1 Hiperplasia Suprarrenal No Clásica Cuándo y por qué buscarla? Alejandro Martinez-Aguayo Profesor Asociado División de Pediatría PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATOLICA DE CHILE

2 Declaración de Conflictos de Interés Declaro que en los últimos 5 años he recibido de laboratorios, industrias o instituciones con fines comerciales: Fondos para investigación: FONDECYT (co-investigador); Pontificia Universidad Católica Honorarios por asesorías o conferencias: NO Invitación o apoyo para asistencia a cursos o congresos: Merck Serono Novo Nordisk - Tecnofarma

3 gen CYP21A2 21Hidroxilasa Región que incluye una copia de gen activo (CYP21A2) y una copia de pseudogen (CYP21A1P) : genes altamente homólogos, repetidos en tándem dentro de un módulo (RCCX). Nuevas tecnologías porcentaje de identificación >95%

4

5 PREGNENOLONA 17-HIDROXIPREGNENOLONA DHEA PROGESTERONA 17-HIDROXIPROGESTERONA 21 HIDROXILASA 21 HIDROXILASA DEOXICORTICOSTERONA 11-DEOXICORTISOL ANDROSTENEDIONA CORTICOSTERONA 18-OHCORTICOSTERONA ALDOSTERONA CORTISOL TESTOSTERONA

6 Genotipo, fenotipo y prevalencia Krone N, Arlt W. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23(2): Prevalencia: basada en screening neonatal, varía según origen étnico 1: : Speiser et al. Am J Hum Genet (1985) 37: van der Kamp and Wit. Eur J Endocrinol (2004) 151: U71 U75

7 Características clínicas de las distintas formas Forma Clásica Forma Virilizante Simple Forma Perdedora de Sal Talla Alta Sudor Apocrino Pubarquia prematura Forma NO Clásica Pubertad Precoz Central Acné Hirsutismo INFERTILIDAD Oligomenorrea Feto Lactante Escolar Adolescente Adulto

8 Menores de 10 años (N=29) 24 mujeres / 5 hombres Pubarquia prematura: 25/29 Olor apócrino < 6 años: 9/29 Pubertad Precoz Central: 6/29 Talla alta: 2/29 Acne severo 2/29 Mayores de 10 años (N=24) 23 mujeres / 1 hombre Hirsutimso : 11/23 Oligoamenorrea: 5/24 Acné severo: 5/24 Varon: pubertad temprana

9 Sospecha diagnóstica en niños, adolescentes y adultos Un 5 a 20% de los casos de pubarquia prematura corresponde a HSC-NC (New et al: 2006= 30%) De las mujeres con hirsutismo 6% (1.2-10%, por criterios) Talla baja final Avance de la edad ósea (>2 años New et al: 2006= 69%) En sujetos con Hiperplasia Suprarrenal Congénita No Clásica Hirsutismo 59% - 78% (Un 71% tenía Ferriman > 8) Oligoamenorrea 54% Acné 33% Menor fertilidad 12% Criptica J Clin Endocrinol Metab 2006; 91 : J Clin Endocrinol Metab 2009; 94 : Eur J Endocrinol 2011; 164:977-84

10 Fenotipo SOP-Like Disrrupción del eje HPO por persiste elevación de progresteronas. Expresión de la 5-alpha reductasa en ovario. Efecto directo de los glucocorticoides. Andrógenos -- Estrógenos Andrógenos suprarrenal Pulsos rápidos de GnRH Mayor liberación de LH Acción de LH sobre Teca Andrógenos ováricos Fertil Steril 1991; 56: Fertil Steril 1994; 62: Semin Reprod Med 2007; 25:352-9

11 Las mujeres con HSC-NC tienen menor fetilidad por: Producto del aumento de la concentración de andrógenos suprarrenal y ovárico. Aumento de la concentración de 17 OH-progesterona Irregularidad menstrual, maduración inadecuada del endometrio, pobre calidad del moco cervical, deterioro de la implantación del embrión. Inadecuada adherencia al tratamiento sugerido Falta de auto-estima Un tratamiento adecuado con corticoides disminuye la posibilidad de aborto

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13 Edad ósea avanzada en > 1 año en el 78.5% de los HSC-NC vs/ 41.8% de los IPP. No se observó sujetos obesos (BMI > 2 DE) en HSC-NC, en cambio 9.1% en IPP 17 OHP basal > 2 ng/ml se observa en 87.5% de los niños con HSC-NC y en 7.2% de los niños con IPP

14 En una corte francesa de 238 sujetos pediátricos con pubarquia prematura, el 4.2% tenía HSC-NC El uso de un punto de corte de 2 ng/ml tuvo una sensibilidad de un 100% con una especificidad de un 99% para detectar sujetos con HSC-NC El uso de Test de ACTH en todos los niños con pubarquia, significaría realizarlo en 80% de niños normales

15 La expresión clinica de la HSC-NC es variable en sujetos mono y heterocigotos compuestos, sugiriendo que hay diferentes factores que regular el fenotipo. 2/3 de los sujetos afectados en esta cohorte tenían un alelo con mutación severa, que puede ser trasmitido a su descendencia. Como el test de ACTH no es seguro para detectar heterocigotos compuestos, se sugiere que toda pareja con uno de sus miembros afectados, tenga consejo genético.

16 Fenotipo variable con el mismo genotipo, Porqué? Biosintesis esteroidal Deficiencia enzimática en glándula suprarrenal Otros factores genéticos/ ambientales Metabolismo Respuesta hormonal La relación entre CYP21A2 y la expresión fenotipica de la HSC-NC no esta afectada por la presencia de un alelo con mutación severa J Clin Endocrinol Metab 2009; 94 :

17 Test de ACTH para HSC-NC Considerar 17 OH Progesterona basal en todas las mujeres con hirsutismo. En fase folicular Entre las 7:30 a 8:00 am Algunos sugieren Test de ACTH en todas las mujeres con hirsutismo : Relativa alta frecuencia de HSC-NC Presentación clínica similar a otras causas de SOP. 2/3 tiene mutaciones severas; importancia del estudio genético El peak de 17 OHP post de ACTH Entre 10 a 15 ng/ml = estudio molecular Azziz et al sugieren > 15 ng/ml J Clin Endocrinol Metab 2009; 94 :

18 Mutación Val281Leu y prevalencia de HSC-NC en Chile Ley de Hardy y Weinberg: p 2 +2pq+q 2 =1 6 de 136 sujetos (4,4%) fueron heterocigotos (portadores) para la mutación Val281Leu, 6 de 272 alelos o cromosomas Frecuencia alélica (Val281Leu) q = 1/45 Frecuencia de portadores (Val281Leu/wt) 2pq=1/23 Frecuencia genotípica (Val281Leu/Val281Leu) q2 = 1/2025 Considerando que alrededor de 1/3 de los pacientes con NC- HSC son homocigotos para esta mutación, la prevalencia de sujetos con dos alelos afectados asociados a la forma no clásica de HSC en Chile, sería de 1/675. Frecuencia alélica de la mutación Val281Leu en el gen de 21-Hidroxilasa en población general. XII Congreso Chileno de Endocrinología y Metabolismo, Pucón, Chile, 2000.

19 Chile= 1:675 (dato proporcionado por BQ. Sra. Helena Poggi)

20 Dispersión de 17OHP basal y post ACTH distribuidos en pacientes con HSC-NC* (N=14) En 3 de 14 sujetos (21,4%) se observaron niveles basales de 17OHP < 7 ng/ml (3,1, 3,1 y 3,6 ng/ml). Los 3 tenían una mutación no reportada en uno de los alelos (no severa). En todos los sujetos se observaron niveles de 17OHP post estimulación sobre 15 ng/ml.

21 Mutaciones de los sujetos con HSNC 1. Val281Leu, Deleción o Macroconversión / Val281Leu 2. Val281Leu, Deleción o Macroconversión / Val281Leu, Deleción o Macroconversión 3. Val281Leu, Deleción o Macroconversión / Val281Leu, Deleción o Macroconversión 4. Val281Leu, Deleción o Macroconversión / Val281Leu, Deleción o Macroconversión 5. Val281Leu, Deleción o Macroconversión / Pro267Leu 6. Val281Leu, Deleción o Macroconversión / Leu109Phe 7. Val281Leu, Deleción o Macroconversión / Arg60Lys 8. Val281Leu, Deleción o Macroconversión / Pro453Ser 9. Val281Leu, Deleción o Macroconversión / Pro432Leu 10.Val281Leu, Deleción o Macroconversión / Arg356Trp 11.Val281Leu; Ile172Asn+ClusE6+Val281Leu+Leu308insT / In2splice 12.Val281Leu, Delecion o Macroconversion / Gln318stop 13.Val281Leu, Ile172Asn+ClusE6+Val281Leu+Leu308insT / Arg483ProfsX58 14.Asp234Asn / Deleción o Macroconversión Un tercio de los sujetos tenían un alelo con mutación severa.

22 Riesgo de tener un hijo con forma clásica en CHILE (gentileza BQ. Helena Poggi) Sujeto de la población general + sujeto de la población general= 1/ Sujeto de la población general + sujeto con HSR-NC* (genotipo desconocido): = 1/768 Sujeto de la población general + sujeto con HSR-NC (un alelo severo): = 1/256 Prevalencia forma clásica 1:16.000, portadores 1/64 *1/3 de los alelos forma HSC- NC mutaciones severas

23 Riesgo de Hiperplasia Suprarrenal Clásica WT /WT WT/ leve WT/ Severo Leve/ Leve Leve / Severo Severo/ Severo WT /WT Sin Sin Sin Sin Sin Sin WT/ leve Sin Sin Sin Sin Sin Sin WT/ Severo Sin Sin Con Sin Con Con Leve/Leve Sin Sin Sin Sin Sin Sin Leve / Severo Sin Sin Con Sin Con Con Severo/ Severo Sin Sin Con Sin Con Con

24 Resumen En sujetos con HSC-NC: la relación genotipo fenotipo no es buena. La determinación de la 17OHP tiene alta variabilidad inter-método y biológica. La mayor utilidad del estudio genético está en Los casos de estudios fenotípicos dudosos con 17 OHP basal > 7 ng/ml ; post ACTH > 10 ng/ml Estudio pre-natal Asesoramiento genético

25 Hiperplasia Suprarrenal No Clásica Cuándo y por qué buscarla? Alejandro Martinez-Aguayo Profesor Asociado División de Pediatría PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATOLICA DE CHILE

26 Indicaciones de estudio genético de déficit de 21-Hidroxilasa Confirmación del diagnóstico, sobre todo en pacientes con estudio fenotípico dudoso Estudio prenatal de un feto femenino Confirmación de casos luego de screening neonatal Estudio de familiares de un caso índice Asesoramiento genético

27 Consideraciones antes de iniciar tratamiento pre-natal con dexametasona Cuando AMBOS padres son portadores de una mutación severa: La posibilidad de tener una hija virilizada por HSC- Clásica es de 1/8 fetos. El uso de dexametasona prenatal podría asociarse a RCIU, alteraciones en la histoarquitectura neuronal, hipertensión arterial y diabetes en la vida adulta. Sólo debe ser realizado en centros altamente especializados en el manejo de estas familias: Ginecólogo, Genetista, Laboratorio, Endocrinólogo. Siempre requiere estudio molecular.

28 Dispersión de 17OHP basal y post ACTH distribuidos en base al número de alelos afectados En todos los sujetos sin ningún alelo afectado (14) se observaron niveles basales de 17OHP <7 y post estimulación < 10 ng/ml.

29 Dispersión de 17OHP basal y post ACTH distribuidos en base al número de alelos afectados 1 alelo afectado (n=22) En 3 de los 22 sujetos (13,6%) se observaron niveles basales de 17OHP > 7 ng/ml (9,2, 9,4, y 9,5 ng/ml). En 10 sujetos (45,5%) se observaron niveles de 17OHP post estimulación entre 10 y 23,4 ng/ml (4 de ellos entre 15 y 23,4 ng/ml).

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