GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA. Fertilidad y Síndrome de Ovarios Poliquísticos. Dra. Judith Setton

Transcripción

1 Dra. Judith Setton Año Revisión: 2 Página 1 de 24 Introducción El síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) es una de las endocrinopatías más frecuentes en la mujer, con una prevalencia del 6% al 10%. De etiología multifactorial, habitualmente se presenta durante los años reproductivos tempranos y su expresión clínica suele incluir oligo-anovulación, hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico y la presencia de ovarios poliquísticos. Es muy frecuente su asociación con sobrepeso u obesidad y disfunción metabólica (insulinorresistencia [IR] con consecuente hiperinsulinemia, dislipidemia, inflamación sistémica, incremento del estrés oxidativo y disfunción endotelial). A largo plazo, las pacientes con SOP pueden desarrollar diabetes tipo 2, hipertensión y aterosclerosis. Fisiopatología La heterogeneidad fenotípica del SOP refleja los múltiples mecanismos fisiopatológicos involucrados en su desarrollo. Si bien se ha observado agregación familiar, en la mayoría de los casos no se encuentra predisposición genética; se trata de un trastorno oligogénico al que se agregan factores ambientales (fundamentalmente obesidad e IR) como disparadores de la patología. Se ha considerado al SOP como un círculo vicioso con participación metabólica, ovárica y del sistema nervioso central que, independientemente del evento primario, conduce al mismo resultado: exceso de andrógenos y anovulación. Se han propuesto varias teorías para explicar su patogénesis, desde un defecto en la acción y secreción de la insulina con consecuente IR e hiperinsulinemia, hipersecreción de hormona luteinizante (LH) y exceso en la producción ovárica de andrógenos, hasta una alteración en el metabolismo del cortisol, con hiperproducción androgénica adrenal. Recientemente, la profundización en el conocimiento de la acción de ciertos tóxicos ambientales como disruptores endocrinos ha permitido incluir a estas sustancias como otros posibles factores desencadenantes del síndrome. La IR es frecuente, presente en 80% de las mujeres obesas con SOP y en 30% a 40% de aquellas con peso normal; generalmente se desencadena con un índice de masa corporal (IMC) menor que en la población general. La obesidad juega un rol importante en la patogénesis del SOP y la mayoría de las pacientes presentan sobrepeso u obesidad. Sin embargo, estos desórdenes no se consideran diagnósticos, ya que no todas las mujeres obesas padecen hiperandrogenismo. La IR es el factor aislado que mejor se correlaciona con la anovulación en este síndrome. Distintos autores han demostrado una correlación positiva entre el nivel de insulina en ayunas y los niveles de andrógenos, debatiéndose si es la hiperinsulinemia o el hiperandrogenismo el evento primario en esta asociación. Se ha demostrado que la supresión de la secreción insulínica con análogos de Copia N : Nombre Firma Fecha Representante de la Dirección: Revisó Dr. Leonardo Gilardi Fecha: Aprobó Dra. Patricia Giráldez 27/08 11/09

2 Página 2 de 24 somatostatina disminuye los niveles de LH y andrógenos en mujeres con SOP, lo que sugiere que, cuando coexisten hiperandrogenismo e hiperinsulinemia, es esta última la responsable de la excesiva producción de andrógenos. Como mecanismo de IR, se ha propuesto un defecto a nivel post-receptor. El receptor de insulina tiene actividad intrínseca de tirosinquinasa; una vez producida la unión de la insulina con el receptor, este se autofosforila en un residuo de tirosina que inicia una cadena de fosforilación a nivel intracelular y finaliza en la activación de la vía del fosfatidil inositol-3 quinasa (PI3K). Se postula entonces que la alteración podría residir en que este receptor se fosforile en los residuos de serina y treonina, inhibiendo la vía de transducción de señales involucrada en las acciones metabólicas de la insulina. Sin embargo, la vía de las proteinquinasas activadas por mitógenos (MAPK), que se relaciona con las acciones proliferativas de la insulina, parece mantenerse inalterada. Existe resistencia a la acción de insulina en tejidos como el hígado, músculo y grasa, por un lado, pero se conserva la sensibilidad a su acción en tejidos como el ovario, glándulas suprarrenales y endotelio, por el otro. La hiperinsulinemia entonces, actuando sobre el hígado, generará disminución en la producción de proteínas transportadoras de andrógenos (SHBG) y del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1). A nivel del ovario, el exceso de insulina actuará sobre las células de la teca aumentando la síntesis de andrógenos, de forma directa (activando el CYP17) e indirecta (a través del aumento de la fracción de IGF-1 libre). Asimismo, por disminuir la síntesis hepática de las proteínas transportadoras, aumenta la fracción libre de andrógenos circulantes. Otra característica del SOP es la hipersecreción de LH (tanto basal como en respuesta al factor liberador de gonadotrofinas [GnRH]), evento considerado por algunos investigadores como la anormalidad primaria del síndrome, a partir de lo cual se generaría el hiperandrogenismo consecuente por acción directa de la LH sobre las células de la teca. Los niveles elevados de LH responderían a una mayor sensibilidad de la hipófisis al estímulo con GnRH, reflejado principalmente por un aumento de la amplitud de los pulsos de LH. El patrón gonadotrófico característico del SOP (LH alta con hormona folículoestimulante [FSH] normal o baja) respondería a esta mayor frecuencia de pulsos de secreción de GnRH, probablemente secundarios a reducción de la inhibición opioide hipotalámica causada por la deficiencia crónica de progesterona. Asimismo, algunos trabajos han demostrado que la administración de progesterona en mujeres anovuladoras con SOP puede enlentecer la pulsatilidad de GnRH, favorecer la secreción de FSH e inducir maduración folicular.

3 Página 3 de 24 Finalmente, se considera como probable causante de SOP a la mayor producción de 17- alfa-hidroxiprogesterona y androstenediona en respuesta a LH, a causa de disregulación enzimática de la esteroideogénesis tanto ovárica como adrenal, a nivel fundamentalmente del CYP17. El microambiente androgénico generado por el aumento de la esteroideogenesis a nivel de las células de la teca dificulta el desarrollo folicular; parte de esta situación dependería de la presencia de algunos factores de crecimiento que modulan la foliculogénesis y la esteroideogénesis ovárica a través de mecanismos autocrinos, paracrinos y endocrinos. La histología del SOP se caracteriza por un aumento de folículos preantrales y antrales pequeños y mayor reclutamiento folicular, evidenciado por mayores niveles de hormona antimὒlleriana (AMH). Como la AMH inhibe la acción de la FSH sobre los folículos, los valores aumentados de AMH en pacientes con SOP contribuirían a una foliculogénesis alterada sin formación del folículo dominante y, por ende, anovulación. Criterios Diagnósticos Los criterios propuestos para el diagnóstico del SOP han sido elaborados por los National Institutes of Health (NIH), el Consenso de Rotterdam y la Androgen Excess Society (AES). Todos ellos se han basado en la opinión de expertos, aunque las evidencias científicas son controvertidas. Tabla 1. Criterios diagnósticos de SOP Variable Hiperandrogenismo clínico Hiperandrogenismo bioquímico Oligo-anovulación Ovarios poliquísticos por ecografía Expresión Clínica Hirsutismo, acné, alopecia androgénica Testosterona total/libre/biodisponible Ciclos > 35 días o progesterona en el día 21 inferior a 3 ng/ml >12 folículos de 2 a 9 mm y/o volumen ovárico >10 ml NIH 1990 (2/2) XX o XX Rotterdam 2003 (2/3) X o X AES 2006 (hiperandrogenismo + 1/2) XX o XX XX X X Adaptado de Legro R, et al. JCEM 2013, 98(12): X X

4 Página 4 de 24 Todos los grupos de expertos coinciden en que el SOP es un diagnóstico de exclusión, en el que hay que descartar todas las patologías que puedan justificar los tres componentes del síndrome. En todas las pacientes se debe descartar disfunción tiroidea (medición de tirotrofina y anticuerpos antiperoxidasa), hiperprolactinemia e hiperplasia suprarrenal congénita no clásica por deficiencia de 21-hidroxilasa. En aquellas mujeres que por sus características clínicas se sospeche SOP, se debería descartar también síndrome de Cushing, acromegalia, tumores productores de andrógenos y otras causas de amenorrea (amenorrea hipotalámica, insuficiencia ovárica primaria). Aproximadamente el 75% de las mujeres con SOP padecen alteraciones en el ciclo menstrual. La oligomenorrea, definida como presencia de ciclos menstruales de duración mayor a 35 días (por lo general menos de ocho ciclos por año), puede ser un signo de anovulación. Sin embargo, los ciclos menstruales regulares no excluyen la presencia de anovulación crónica. El hirsutismo (presente en cerca del 70% de las mujeres con SOP) es un buen marcador de hiperandrogenismo, incluso cuando se consideran las diferencias étnicas y otros factores como la obesidad. La presencia y gravedad del hirsutismo podría predecir las complicaciones metabólicas asociadas con el SOP, así como el fracaso de los tratamientos de fertilidad en estas pacientes. A su vez, el hirsutismo suele ser más grave en mujeres con obesidad abdominal. El acné (presente en 14% a 25% de las pacientes con SOP) y la alopecia androgénica son otros signos clínicos de hiperandrogenemia, aunque su presencia en forma aislada no constituye un buen marcador para el diagnóstico de SOP. Un 60% a 80% de las pacientes con SOP presentan niveles elevados de andrógenos séricos. Los andrógenos a evaluar en primera instancia son la testosterona total (ToT) y libre (ToL) y la dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS). El método de elección para cuantificar la ToL es la diálisis de equilibrio, pero es difícil y costoso. La ToL calculada a partir de los valores de ToT, SHBG y albúmina brinda, desde el punto de vista práctico, resultados comparables a los obtenidos por diálisis en la mayoría de los casos. La ToT tendría un valor limitado, ya que puede hallarse normal con ToL o biodisponible aumentadas, debido al efecto la de insulina sobre la producción hepática de SHBG. La medición de androstenediona puede aumentar el número de mujeres identificadas como hiperandrogenémicas en aproximadamente un 10%. En mujeres eumenorreicas se puede constatar anovulación mediante la medición de progesterona sérica a mitad de la fase lútea (día 21 a 23). Para mujeres con oligomenorrea, se requieren mediciones seriadas en la segunda fase del ciclo para luego correlacionar los resultados con la fecha de aparición de la siguiente menstruación.

5 Página 5 de 24 En relación con las gonadotrofinas, la relación LH/FSH no se ha incluido en ninguno de los consensos diagnósticos de SOP. Esto se debe a que, dada la naturaleza pulsátil de la secreción de LH, su detección al azar es poco confiable y sus niveles séricos pueden modificarse en determinadas situaciones como obesidad o ciclos oligoovulatorios. La AMH se correlaciona fuertemente con el recuento de folículos preantrales y antrales pequeños. En consecuencia, sus niveles circulantes son dos a tres veces mayores en las mujeres con SOP y parecen estar relacionados con la gravedad del síndrome. Las mujeres con SOP e IR presentan aún mayores niveles de AMH que las pacientes con sensibilidad normal a la insulina. Del mismo modo, la concentración sérica de AMH es mayor en las pacientes con SOP amenorreicas, en comparación con las oligomenorreicas. La medición de AMH podría constituir una herramienta confiable en el SOP tanto para la orientación diagnóstica como para la evaluación de respuesta al tratamiento y también como un parámetro de severidad, si bien no existen aún puntos de corte bien definidos. Fenotipos de SOP La aplicación de los distintos consensos diagnósticos trajo aparejada una creciente heterogeneidad clínica, por lo que surgió la necesidad de determinar si todos los subgrupos de pacientes con SOP presentaban los mismos riesgos y complicaciones. La caracterización de los distintos fenotipos orienta a trazar diferentes estrategias para la detección de riesgo metabólico en el SOP y, posiblemente, también alternativas terapéuticas dirigidas a prevenir las eventuales complicaciones. En las mujeres cuyo diagnóstico de SOP se realiza utilizando los criterios NIH (fenotipo clásico), se suelen presentar, además de mayores irregularidades menstruales, hiperandrogenismo franco, aumento de incidencia de infertilidad, mayor riesgo de cáncer de endometrio, obesidad abdominal e IR, diabetes tipo 2, hipertensión arterial crónica y dislipidemia, así como mayor riesgo de eventos cardiovasculares.

6 Página 6 de 24 Tabla 2. Fenotipos del SOP Variedad clásica I (54%) Variedad clásica II (9%) Variedad ovulatoria (29%) Variedad leve o normoandrogénica (8%) Hiperandrogenismo X X X Hiperandrogenemia Anovulación X X X Poliquistosis X X X (ecografía) NIH 1990 Rotterdam 2003 AES 2006 LH/FSH > > 1 W, IMC, insulinemia Normal Riesgo de síndrome metabólico Muy alto Alto Alto Normal Adaptado de Azziz R et al. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report. Fertil Steril 2009; 91: El hiperandrogenismo más severo se asocia con mayor disfunción metabólica, mientras que fenotipos más leves (ovulatorio, normoandrogénico) surgen a partir de la aplicación de los criterios de Rotterdam o la AES. Los fenotipos más severos se asocian con mayor riesgo cardiovascular tanto en mujeres obesas como delgadas. La IR parece una característica específica del fenotipo clásico y, en menor medida, del ovulatorio. Las mujeres con fenotipo ovulatorio suelen ser más delgadas y también padecerían alteraciones cardiovasculares de menor magnitud que aquellas con el cuadro clásico.

7 Página 7 de 24 Complicaciones Asociadas con el SOP ALTERACIONES EN LA REPRODUCCIÓN ALTERACIONES METABÓLICAS Edad Alteraciones Complicaciones del menstruales Hirsutismo DBT2 Salud sexual Enfermedad Infertilidad cardiovascular Riesgo de cáncer? Adaptado de Fauser et al. ESHRE/ASRM PCOS Consensus. Fertil Steril 2012 Riesgo Metabólico y Cardiovascular. Diabetes Tipo 2 Las mujeres adolescentes y adultas con SOP tienen un riesgo aumentado de alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado. El diagnóstico de SOP conlleva un aumento de 5 a 10 veces en el riesgo de diabetes tipo 2. La adiposidad abdominal, el perfil lipídico desfavorable, la IR y el antecedente familiar de diabetes (situaciones que suelen ser más habituales en pacientes con SOP) son algunos de los factores de riesgo. Se ha informado una prevalencia de 30% a 35% de intolerancia a la glucosa y de 3% a 10% de diabetes tipo 2 entre mujeres con SOP, siendo sólo del 10% a 15% y 1% a 2%, respectivamente, en las pacientes con SOP sin obesidad. El panel de Rotterdam sugiere realizar screening con prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) en mujeres con hiperandrogenismo y anovulación (fenotipo clásico), acantosis nigricans, obesidad (IMC > 30 kg/m 2 o circunferencia de cintura elevada), antecedentes personales de diabetes gestacional y antecedentes familiares de diabetes tipo 2. Si la PTOG es normal, se sugiere repetirla cada 3 a 5 años. El objetivo sería identificar a potenciales mujeres en riesgo de desarrollar diabetes gestacional antes de la concepción.

8 Página 8 de 24 Infertilidad La dificultad para concebir fue uno de los síntomas originales del SOP descripto por Stein y Leventhal y es un motivo de consulta frecuente. Globalmente, el factor ovulatorio (incluyendo SOP) es responsable de 25% a 40% de los casos de infertilidad. Asimismo, el SOP es la causa más frecuente de disfunción ovulatoria. Se debe tener en cuenta, que en ausencia de anovulación (fenotipo hiperandrogénico sólo con patrón poliquístico en ecografía), el riesgo de infertilidad es incierto. La tasa de ovulación espontánea informada en estas pacientes es de aproximadamente 32% mensual. Sin embargo, en un estudio sueco, se obtuvieron similares tasas de fecundidad a lo largo de la vida en mujeres con SOP y sin él, alcanzando casi un 75% de s espontáneos (generalmente en mujeres más añosas que los controles). Se recomienda el estudio de la capacidad ovulatoria a través de la historia menstrual en todas las pacientes con SOP que busquen fertilidad. Teniendo en cuenta que algunas mujeres eumenorreicas podrían igualmente tener ciclos anovulatorios, se sugiere medir progesterona en fase lútea como test adicional en este tipo de pacientes. Aunque el principal mecanismo asociado con la infertilidad en estas pacientes parece la oligo/anovulación, existen otros factores potenciales, entre los que figuran una alteración de la competencia ovocitaria y cambios endometriales que pudieran afectar la implantación. Otros factores asociados con el SOP, como la obesidad, también se han relacionado con subfertilidad y retraso en la concepción, incluso menor respuesta a tratamientos de inducción de la ovulación. En caso de infertilidad documentada, se sugiere descartar igualmente otras causas de infertilidad (factor masculino, factor tubario). Más allá de la dificultad para concebir, las mujeres con SOP presentan mayor riesgo de aborto temprano, probablemente ligado a la IR. Un mecanismo potencial para explicar esta asociación serían los niveles más elevados de inhibidor de la actividad del plasminógeno (PAI-1) y la disminución de la glicodelina. Los niveles elevados de PAI-1 durante el podrían producir insuficiencia placentaria secundaria al aumento de riesgo de trombosis. La glicodelina es una glicoproteína producida por las glándulas endometriales durante la fase lútea, que facilita la implantación del embrión. Por ende, los niveles disminuidos de glicodelina en estas pacientes, podrían ser los responsables de la falla en la implantación que conduciría a un aborto temprano. Dado que las mujeres con SOP tienen mayor riesgo de complicaciones durante el (diabetes gestacional, hipertensión inducida por el, parto prematuro, preeclampsia) que son exacerbadas por la obesidad e IR, se recomienda asesoramiento preconcepcional en estas pacientes (IMC, presión arterial, PTOG). En un metanálisis en el

9 Página 9 de 24 que se descartó el efecto de variables de confusión como la IMC, se demostró que el SOP es un factor de riesgo independiente para diabetes gestacional e hipertensión; asimismo, se encontró una asociación sutil pero significativa entre SOP y parto prematuro y preeclampsia. Además, se han observado mayores tasas de restricción del crecimiento intrauterino y mayor morbimortalidad perinatal en hijos de mujeres con SOP. El fenotipo de SOP también es un factor importante en cuanto al riesgo de complicaciones, observándose menores tasas en fenotipos no hiperandrogénicos. Tratamiento de la Infertilidad Adaptado de Teede HJ et al. Assessment and management of polycystic ovary syndrome: summary of an evidencebased guideline. Med J Aust (6):S Medidas Higiénico-Dietéticas Como ya se ha expuesto, un 80% de las pacientes con SOP tienen sobrepeso u obesidad y aún las mujeres con normopeso son más susceptibles de padecer IR y diabetes tipo 2. Por lo tanto, en este subgrupo de pacientes, la primera opción de tratamiento se deberá basar en medidas higiénico-dietéticas que apunten a la disminución del IMC y de la IR.

10 Página 10 de 24 En relación con el descenso de peso, es conocido el impacto de la obesidad sobre la ovulación, riesgo de aborto y complicaciones durante el. Se debe indicar un plan alimentario adecuado para todas las pacientes, particularmente aquellas con sobrepeso u obesidad. El descenso de peso reduce la hiperandrogenemia, incrementa la SHBG (con la consecuente disminución de los andrógenos libres) y mejora la función reproductiva en mujeres obesas con SOP; además de disminuir las complicaciones metabólicas. Esta medida sería insuficiente para mujeres normopeso con SOP. Esta estrategia se asocia con mejoría en las tasas de y ovulación. Se describe menor requerimiento de inductores de la ovulación u otros tratamientos de fertilidad con la sola disminución del peso en 5% a 10%, aunque no hay estudios controlados aleatorizados que avalen estos hallazgos. Asimismo, existen pocos estudios que sugieran que la pérdida de peso antes de lograr un mejore la tasa de recién nacidos vivos en mujeres obesas con o sin SOP. La respuesta individual al descenso de peso es variable; no todas las mujeres logran recuperar la ovulación o regularizar los ciclos con valores similares de reducción de peso. Por otra parte, se sugieren 30 minutos diarios de actividad física moderada-vigorosa para reducir el desarrollo de complicaciones metabólicas (síndrome metabólico y diabetes). Citrato de Clomifeno El citrato de clomifeno representa la primera línea de tratamiento en mujeres con SOP con anovulación e infertilidad. Es un modulador de los receptores estrogénicos, actuando sobre el eje hipotálamo-hipofisario, aumentando la liberación de FSH y la síntesis de estrógenos, los que a su vez inducen feedback positivo, pico de LH y ovulación. La dosis varía entre 50 y 150 mg/día por cinco días. Si este esquema induce la ovulación, existe consenso de repetirlo hasta lograr el durante 6 ciclos. Si no hay evidencia de ovulación, se pueden agregar modificaciones a este tratamiento (dosis, extensión o complementarlo con otros agentes adyuvantes, según cada caso). En cuanto a la dosis, se puede aumentar 50 mg diarios en cada ciclo hasta que se evidencie la ovulación. Es importante recordar que estas mujeres tienen mayor riesgo de hiperestimulación ovárica, por lo que es conveniente realizar controles estrictos con ecografía y medición de estradiol. La tasa de ovulación con el uso de clomifeno es del 50% a 80%. Los principales factores que predicen mala respuesta son obesidad, hiperandrogenemia y edad avanzada. Aún así, la tasa de es de aproximadamente 22% por ciclo en aquellas que logran ovulación. Esta discrepancia entre ovulación y podría deberse al efecto

11 Página 11 de 24 antiestrogénico del clomifeno sobre el moco cervical y grosor endometrial, produciendo un ambiente hostil para el esperma y alterando la implantación. Las tasas acumulativas de recién nacidos vivos llegan al 50% a 60% en 6 ciclos ovulatorios. El citrato de clomifeno es generalmente bien tolerado, pudiendo observarse sofocos o cefalea como principales efectos adversos. El riesgo de múltiple es inferior al 10% y el síndrome de hiperestimulación ovárica es raro. Metformina La Metformina es una biguanida que se utiliza desde hace más de 40 años para el tratamiento de la diabetes, fundamentalmente por su efecto sobre la IR a nivel hepático y del músculo esquelético. Posee además efectos benéficos sobre el perfil lipídico, con descenso de los triglicéridos y el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad, con incremento del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad. Esta droga es bien tolerada, siendo sus principales efectos adversos a nivel gastrointestinal. En las mujeres con SOP, los beneficios se observarían porque, al aumentar la sensibilidad a la insulina, disminuiría los niveles circulantes de esta hormona, con incremento de los niveles de SHBG, disminución de la fracción libre de andrógenos y menor estímulo sobre las células tecales del ovario. Asimismo, se reducen los marcadores inflamatorios (proteína C-reactiva) y se previenen las complicaciones metabólicas asociadas con esta patología. La metformina no conforma el tratamiento de primera línea para la Endocrine Society para las manifestaciones dermatológicas, la prevención de complicaciones durante el ni para la obesidad; mientras que sí estaría recomendada para mujeres con SOP y diabetes tipo 2 o intolerancia a la glucosa en las que fallen las medidas higiénicodietéticas. Se propone a la metformina como tratamiento de segunda línea para mujeres con oligomenorrea y contraindicaciones para el uso de anticonceptivos. Para observar el impacto metabólico del tratamiento con metformina, se requieren dosis no menores de 2500 mg/día. En 1994, más de 70 años después de la descripción de la primera paciente con IR e hiperandrogenismo, se publicó el primer estudio que postulaba efectos beneficiosos de la metformina sobre los trastornos reproductivos y metabólicos de las mujeres con SOP. En ese estudio se encontró que un tratamiento por 2 meses en 26 mujeres obesas con SOP logró atenuar la hiperinsulinemia, reducir los niveles de andrógenos y regularizar los ciclos menstruales. En este mismo estudio, los autores notaron que el 12% de las mujeres se embarazó espontáneamente con el tratamiento. Desde entonces, diversos trabajos

12 Página 12 de 24 demostraron el impacto del tratamiento con metformina sobre la hiperandrogenemia y trastornos reproductivos en mujeres con SOP. Se resumen en el anexo 3 los diversos metaanálisis que describen la eficacia de la metformina sola o en asociación con citrato de clomifeno para el enfoque de los trastornos reproductivos en las mujeres con SOP. La monoterapia con metformina, comparada con placebo, ha demostrado mejorar las tasas de ovulación y en mujeres SOP en estudios controlados aleatorizados. Como se ha señalado, la monoterapia con citrato de clomifeno es el tratamiento de primera línea para inducir la ovulación en estas pacientes. Si bien la monoterapia con metformina tendría tasas similares o levemente menores de ovulación y, los resultados en cuanto a recién nacidos vivos difieren entre los distintos estudios. En pacientes vírgenes de tratamiento, si bien el agregado de metformina al clomifeno aumentaría las tasas de ovulación y, este incremento no se traslada a un mayor número de recién nacidos vivos. En cambio, en aquellas que ya realizaron 6 ciclos de clomifeno sin lograr embarazarse, el agregado de metformina demostró ser beneficioso tanto en términos de como de recién nacidos vivos. Se debe tener en cuenta que la mayoría de los estudios publicados presentan un bajo número de pacientes, utilizan distintas definiciones de SOP (gran parte de los trabajos incluyen mujeres sólo con anovulación y presencia de ovarios poliquísticos en la ecografía), con características fenotípicas diferentes (hiperandrogenismo, IMC). Además, en pocos trabajos se discrimina entre las mujeres vírgenes de tratamiento y aquellas resistentes al clomifeno. Los distintos fenotipos de SOP pueden verse afectados de diferente manera con el tratamiento con metformina; sin embargo, no existen factores predictivos certeros de respuesta a este tratamiento. Los cambios metabólicos favorables se asocian con mejora del perfil reproductivo en las pacientes tratadas. Esta observación es compatible con el hecho de que ambos aspectos dependen en gran medida del aumento de la sensibilidad a la insulina. El IMC basal sería el mejor parámetro predictivo de la respuesta a la terapia en mujeres con SOP, observándose resultados subóptimos cuanto mayor sea el IMC, dado que la obesidad per se contrarresta las mejorías de la IR inducidas por la metformina. Esto se evidenció en el estudio de Johnson, en el cual en las mujeres obesas (IMC > 32 kg/m 2 ), los resultados obtenidos en términos de y recién nacidos vivos fueron malos, independientemente del agregado o no de metformina. Asimismo, la edad avanzada y una larga historia de infertilidad afectaron de manera adversa las chances de.

13 Página 13 de 24 Las mujeres con SOP e IMC normal tienden a responder mejor a la metformina en términos de tasas de ovulación cuando presentan IR; el citrato de clomifeno sería más efectivo en mujeres menos hiperandrogénicas y con mayor sensibilidad a la insulina. Tanto el consenso de Tesalónica (European Society of Human Reproduction and Embryology [ESHRE] y American Society for Reproductive Medicine [ASRM]) como la Endocrine Society recomiendan el uso de metformina únicamente en mujeres con intolerancia a la glucosa. Sin embargo, otros expertos, como Nestler, sugieren que esta droga tiene una utilidad terapéutica más amplia. La adición de metformina podría ser beneficiosa en determinados grupos de pacientes con SOP, fundamentalmente aquellas con resistencia al clomifeno o en mujeres más añosas con obesidad visceral. En mujeres con SOP que busquen un a largo plazo (más de 6 meses), el tratamiento inicial con metformina combinado con cambios en el estilo de vida es una opción válida para inducir ovulación, fundamentalmente en el caso de pacientes obesas. Esta alternativa permitiría a la metformina desarrollar completamente su eficacia en cuanto a la reproducción y los cambios a nivel metabólico, dado que el inicio de estos efectos es gradual. En estos casos, el pre-tratamiento de mujeres obesas, combinando metformina y cambios en el estilo de vida, resultaría en disminución de peso con la consiguiente reducción de la resistencia al clomifeno y del riesgo de complicaciones durante el y el parto. Además, en las pacientes en las que el sea una meta a largo plazo, el tratamiento con metformina y medidas higiénico-dietéticas lograría aumentar las tasas de ovulación, con menor riesgo de s múltiples. Dado el efecto negativo de la IR en la fisiología del (mayor riesgo de aborto por aumento de PAI-1 y disminución de glicodelina, mayor riesgo de diabetes gestacional y preeclampsia, alteración del aporte de nutrientes al feto con consiguiente restricción del crecimiento), parece lógico pensar que el uso de metformina durante el en mujeres con SOP podría ser beneficioso. Este fármaco podría disminuir el riesgo de aborto temprano (en concepciones naturales o tras una terapia de reproducción asistida), así como la incidencia de diabetes gestacional y de complicaciones neonatales, pero los resultados de los estudios son dispares. Sin embargo, la información proviene de estudios pequeños, limitados por su diseño retrospectivo, la falta de grupo control y la ausencia de ajuste estadístico por factores mayores de confusión, como la pérdida de peso preconcepción. Se debe tener en cuenta que los efectos benéficos de la metformina en los parámetros relacionados al se lograrían a través de un proceso que comienza antes de la concepción (pérdida de peso y mejoría de la IR y del exceso de andrógenos promovidos por el tratamiento farmacológico y las medidas higiénico-dietéticas) y transcurre durante todo el.

14 Página 14 de 24 En un estudio aleatorizado y controlado (Vanky y col) se demostró que tampoco existiría diferencia en la prevalencia de preeclampsia, parto prematuro o diabetes gestacional en mujeres con SOP tratadas con metformina durante el. RCT doble ciego Palomba 2005 RCT doble ciego Legro 2007 RCT doble ciego. Moll 2006 RCT doble ciego Morin- Papunen 2012 Metaanálisis Palomba 2009 EFECTOS DE LA METFORMINA SOBRE EL RIESGO DE ABORTO TEMPRANO Definición de SOP Duración Diseño Aborto 1er trimestre 100 SOP (NIH) CC naïve 26 años IMC SOP (NIH) Algunas tto previo con CC y/o MTF 28 años IMC SOP (Rotterdam) CC naive 28 años IMC 29 vs SOP (Rotterdam) Algunas tto previo 28 años IMC 33 (G1) y 22.6 (G2) 17 RCTs (Rotterdam) 6 meses 30 semanas 6 ciclos 3-9 meses (hasta semana 12 gesta) 45 MTF placebo 47 Placebo + CC 150 temprano tasa aborto (p 0.045) 9.7% vs 37.5% no aborto CC vs MTF: RR ( ) (p 0.1) MTF+CC vs CC: RR 2.9 ( ) (p 0.74) MTF placebo 40% CC placebo 22.6% MTF CC % 111 MTF CC no aborto 114 placebo + CC RR 1.11 ( ) MTF 2000 (obesas) o 1500 (no obesas) Placebo 1.21) (p 0.452) MTF vs CC MTF+CC vs CC CC naive CC resistentes no aborto 15.2 vs 17.8% (p 0.7) no aborto RR 0.89 (0.65 RR 1.02 ( ) (p 0.941) RR 0.76 ( ) (p 0.683) RR 1.43 ( ) (p 0.125). La metformina es una droga categoría B de la FDA, lo que significa que los estudios en animales han demostrado que es segura, pero aún faltan estudios de seguridad en humanos. Si bien su uso se asoció a trastornos gastrointestinales, no se observaron efectos adversos serios maternos ni sobre la descendencia. Aunque los estudios realizados hasta la fecha no han demostrado toxicidad, existe preocupación acerca del impacto potencial en s complicados con insuficiencia placentaria y restricción del crecimiento fetal. En estos casos, el feto depende del desarrollo de IR periférica para

15 Página 15 de 24 proveerse de nutrientes y la metformina podría interferir con este mecanismo adaptativo. Asimismo, no existen aún estudios que evalúen a largo plazo a los hijos nacidos de madres que utilizaron metformina durante el. Tanto la Endocrine Society como la ESHRE/ASRM sugieren suspender la metformina en mujeres con SOP en cuanto se confirma el, dada la ausencia de beneficio documentado del uso rutinario de esta droga durante la gestación. Gonadotrofinas La segunda línea de tratamiento la representan las gonadotrofinas, indicadas en mujeres con SOP y resistencia al clomifeno. Con esta medicación, hay mayor riesgo de s múltiples y síndrome de hiperestimulación ovárica. Se recomienda utilizar protocolos de step up (se comienza con una dosis baja y se va aumentando de acuerdo a la respuesta a la estimulación) y realizar siempre controles estrictos con ecografía y medición de estradiol. La inducción de la ovulación con gonadotrofinas en bajas dosis aumentaría la tasa de desarrollo monofolicular y disminuiría la tasa de hiperestimulación ovárica. Se utiliza gonadotrofina coriónica (hcg) como sustituto para el pico de LH, lo que lleva a la maduración del oocito, la ruptura del folículo y la formación del cuerpo lúteo. En general, los regímenes de baja dosis tienen una tasa promedio de ovulación del 70%, pero con una tasa de de aproximadamente un 20% por ciclo. Se recomienda un máximo de 6 ciclos ovulatorios; si no hay respuesta la paciente se considera resistente al tratamiento. Otra área pobremente explorada sería la coadministración de metformina en mujeres con SOP sometidas a procedimientos de alta complejidad o inducción de la ovulación con gonadotrofinas. En el metanálisis de Moll, se observó aumento en la tasa de, sin trasladarse a un mayor número de recién nacidos vivos, en mujeres resistentes al clomifeno en las que se agregó metformina a la inducción con gonadotrofinas. En estos casos, la metformina no logró disminuir el riesgo de sindrome de hiperestimulación ovárica, pero sí se observaron menos s múltiples.

16 Página 16 de 24 Moll 2007 (4 RCT, n 154) EFECTO DEL AGREGADO DE METFORMINA A LA INDUCCIÓN CON GONADOTROFINAS Síndrome de Tasa de Tasa de RN Embarazo hiperestimulación vivos múltiple ovárica SOP (Rotterdam) CC resistente tasa RR 1.7 ( ) s/c RN vivos RR 1.6 ( ) s/c riesgo hiperestimulación RR 0.59 ( ) riesgo múltiple RR 0.26 ( ) Drilling Ovárico Una alternativa a la inducción con gonadotrofinas para mujeres con SOP anovulatorio resistentes al clomifeno sería el tratamiento quirúrgico por vía laparoscópica (LOD). La cirugía también estaría recomendada en mujeres con tono elevado y persistente de LH, aquellas que requieran evaluación por laparoscopía de los órganos pelvianos o mujeres que vivan muy lejos de los centros de atención por lo que se dificulta un monitoreo adecuado en caso de requerir tratamiento con gonadotrofinas. Se trata de un procedimiento laparoscópico que se utiliza para crear áreas focales de daño en la corteza ovárica y reducir los niveles de andrógenos circulantes e intraováricos. Tiene mayor éxito en mujeres no obesas (IMC< 30 kg/m 2 ), con menor duración de la infertilidad y valores de LH > 10 UI/L. Luego de la cirugía, el 50% de las pacientes requerirán tratamiento adyuvante para inducción de la ovulación. En estas mujeres, se debe considerar el clomifeno si no se evidencia ovulación luego de 12 semanas o las gonadotrofinas, luego de 6 meses. Los efectos adversos a largo plazo incluyen la formación de adherencias y una probable insuficiencia ovárica prematura. La ventaja de este procedimiento es que se lograría la ovulación monofolicular, sin riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica. Estudios pequeños compararon la eficacia del LOD con el uso de metformina, demostrando que presentan similares tasas de recién nacidos vivos. El agregado de metformina inmediatamente después del procedimiento quirúrgico no ha demostrado mejorar las tasas de ni de recién nacidos vivos.

17 Página 17 de 24 Moll 2007 SOP (Rotterdam) CC resistente METFORMINA VS DRILLING OVÁRICO Tasa de Tasa de ovulación MTF vs LOD (1 RCT. n 109) MTF+LOD vs LOD (1 RCT. n 42) s/c tasa de ovulación s/c tasa RR 1.3 ( ) s/c tasa RR 2.3 ( ) Tasa de RN vivos RN vivos RR 1.6 ( ) s/c RN vivos RR 1.3 ( ) Técnicas de Reproducción Asistida Las técnicas de reproducción asistida de alta complejidad se reservarían para cuando existe un factor masculino y otro factor femenino asociado. En estos casos, se observan mayores tasas de cancelación en mujeres SOP (12.8% contra 4.1%; odds ratio: 0.5; intervalo de confianza del 95%: 0.2 a 1.0). La duración de la estimulación es significativamente mayor en estas pacientes, pero las tasas de fertilización son similares en las mujeres con SOP o sin él. La tasa de clínico fue similar (35%) en ambos grupos. El uso concomitante de metformina podría mejorar las tasas de y disminuir el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica. Conclusiones Considerando la fisiopatología del SOP, la metformina sería una droga ideal como inductor de la ovulación al disminuir la IR y, por ende, mejorar el perfil lipídico y los trastornos reproductivos. Incluso reduciría el riesgo de complicaciones metabólicas durante el y a largo plazo. Sin embargo, a pesar de existir múltiples estudios controlados y aleatorizados, así como metanálisis sobre el tema, los resultados aún no son concluyentes (fundamentalmente en cuanto a las tasas de recién nacidos vivos). Resulta interesante el enfoque de Nestler, quien sugiere pre-tratamiento con metformina (junto con dieta y actividad física) en todas las mujeres con SOP que planifiquen un en el mediano y largo plazo. Los mejores resultados de la monoterapia con metformina como inductora de la ovulación se observaron en mujeres sin sobrepeso (IMC < 27 kg/m 2 ). En mujeres obesas, por la obesidad misma, los resultados son pobres. La metformina ofrecería un efecto beneficioso al agregarse al citrato de clomifeno en mujeres obesas y con resistencia a este fármaco. Diversos estudios demostraron la falta de eficacia de la metformina para disminuir la tasa de aborto durante el primer trimestre. Si bien su uso durante el podría disminuir las complicaciones asociadas (diabetes gestacional, preeclampsia), continúa siendo una

18 Página 18 de 24 droga de categoría B para la FDA y ninguna de las sociedades (ESRE, ASRM, Endocrine Society) avala continuar con metformina durante el. Bibliografía 1. Zawadski JK, Dunaif A. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: towards a rational approach. In: Dunaif A, Givens JR, Haseltine F, eds. Polycystic ovary syndrome. Boston: Blackwell Scientific, 1992: Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2004;81(1): Azziz R et al. Positions statement: criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess Society guideline. JCEM. 2006;91: Legro R et al. Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. JCEM 2013, 98(12): Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2008;89: Fauser BC et al. Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril (1): Teede HJ et al. Assessment and management of polycystic ovary syndrome: summary of an evidence-based guideline. Med J Australia. 2011;195:S65 S Nestler JE. Metformin in the treatment of infertility in polycystic ovarian syndrome: an alternative perspective. Fertil Steril 2008; 90: Hudecova M et al. Longterm follow-up of patients with polycystic ovary syndrome: reproductive outcome and ovarian reserve. Hum Reprod. 2009;24: Diamanti-Kandarakis E, Dunaif A. Insulin Resistance and the Polycystic Ovary Syndrome Revisited: An Update on Mechanisms and Implications. Endocrine Reviews, (6): Fleming R et al. Ovarian function and metabolic factors in women with oligomenorrhea treated with metformin in a randomized double blind placebo-controlled trial. JCEM 2002;87: Tang T et al. Combined lifestyle modification and metformin in obese patients with polycystic ovary syndrome. A randomized, placebo-controlled, double-blind multicentre study. Hum Reprod 2006; 21: Legro RS et al. Clomiphene, metformin or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. NEJM 2007;356: Palomba S et al. Prospective parallel randomized, double blind, double-dummy controlled clinical trial comparing clomiphene citrate and metformin as the first line

19 Página 19 de 24 treatment for ovulation induction in nonobese anovulatory women with polycystic ovary syndrome. JCEM 2005;90: Sahin Y et al. The effects of metformin on insulin resistance, clomiphene-induced ovulation and pregnancy rates in women with polycystic ovary syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004;113: Moll E et al. Effect of clomiphene citrate plus metformin and clomifene citrate plus placebo on induction of ovulation in women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome: randomized double blind clinical trial. BMJ 2006;332: El Biely MM et al. The use of metformin to augment the induction of ovulation in obese infertile patients with polycystic ovary syndrome. Middle East Fertil Soc J 2001; 6: Singh I et al. Increased pregnancy rates with metformin and clomiphene citrate in nonobese patients with polycystic ovary syndrome: prospective randomized study. Fertil Steril 2001, 76(3):S Raja A et al. Presentation of polycystic ovary syndrome and its management with clomiphene alone and in combination with metformin. J Ayub Med Coll Abbottabad 2005;17: Khorram O et al. Two weeks of metformin improves clomiphene citrate-induced ovulation and metabolic profiles in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2006;85: Vandermolen DT et al. Metformin increases the ovulatory rate and pregnancy rate from clomiphene citrate in patients with polycystic ovary syndrome who are resistant to clomiphene citrate alone. Fertil Steril 2001;75: Kocak M et al. Metformin therapy improves ovulatory rates, cervical scores, and pregnancy rates in clomiphene citrate-resistant women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2002;77: Malkawi HY et al. The effect of metformin plus clomiphene citrate on ovulation and pregnancy rates in clomiphene-resistant women with polycystic ovary syndrome. Saudi Med J 2002;23: Hwu YM et al. Ultra-short metformin pretreatment for clomiphene citrate-resistant polycystic ovary syndrome. Int J Gynaecol Obstet 2005;90: Zain MM et al. Comparison of clomiphene citrate, metformin, or the combination of both for first-line ovulation induction, achievement of pregnancy, and live birth in Asian women with polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trial. Fertil Steril. 2009;91(2): Johnson NP et al. PCOSMIC: a multicentre randomized trial in women with polycystic ovary syndrome evaluating metformin for infertility with clomiphene. Hum Reprod. 2010;25: Karimzadeh MA, Javedani M. An assessment of lifestyle modification versus medical treatment with clomiphene citrate, metformin, and clomiphene citrate-metformin in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2010; 94(1):

20 Página 20 de Morin-Papunen L et al. Metformin improves pregnancy and live-birth rates in women with polycystic ovary syndrome (PCOS): a multicenter, double-blind, placebocontrolled randomized trial. JCEM 2012;97(5): Lord JM et al. Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and metaanalysis. BMJ 2003;327: Costello MF & Eden JA. A systematic review of the reproductive system effects of metformin in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2003; 79: Moll E et al. The role of metformin in polycystic ovary syndrome: a systematic review. Human Reprod Update 2007;13: Tang T et al Insulin sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D- chiroinositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo-amenorrhoea and subfertility (Review). Cochrane Database Syst Rev 2012 CD Creanga AA et al. Use of metformin in polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. Obstet Gynecol Apr;111(4): Diamanti-Kandarakis E, Christakou Ch et al. Metformin: an old medication of new fashion: evolving new molecular mechanisms and clinical implications in polycystic ovary syndrome. European Journal of Endocrinology. 2010;162: Norman RJ. Metformin - Comparison with other therapies in ovulation induction in polycystic ovary syndrome. JCEM 2004; 89(10): Palomba S et al. Effect of preconceptional metformin on abortion risk in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Fertil Steril. 2009;92: Boomsma CM et al. A meta-analysis of pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update 2006; 12: Glueck CJ et al. Plasminogen activator inhibitor activity, 4G5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor 1 gene, and first-trimester miscarriage in women with polycystic ovary syndrome. Metabolism 2006; 55: Jakubowicz DJ et al. Reduced serum glycodelin and insulin-like growth factor-binding protein-1 in women with polycystic ovary syndrome during first trimester of pregnancy. JCEM 2004; 89: Glueck CJ et al. Continuing metformin throughout pregnancy in women with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot study. Fertil Steril 2001; 75: Jakubowicz DJ et al. Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome. JCEM 2002;87: Khattab S et al. Metformin reduces abortion in pregnant women with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2006; 22: Vanky E et al. Metformin versus placebo from first trimester to delivery in polycystic ovary syndrome: a randomized, controlled multicenter study. JCEM 2010;95:E448 E455.

21 Página 21 de Wild RA, Carmina E, Diamanti-Kandarakis E, et al. Assessment of cardiovascular risk and prevention of cardiovascular disease in women with the polycystic ovary syndrome: a consensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome (AEPCOS) Society. JCEM 2010; 95:

22 Página 22 de 24 Anexo Lord RCT Costello RCT, 2 cohorte, 16 descriptivos. Moll RCT META-ANÁLISIS SOBRE EL USO DE METFORMINA EN MUJERES SOP Ovulación Embarazo RN vivos no tasa tasa ovulación MTF vs placebo RR 3.88 (2.25- RR ) ( ) (p 0.09) 543 SOP (NIH) SOP (Rotterdam) CC naïve o no determinado MTF+CC vs CC Total CC resistentes MTF vs placebo (9 estudios; 4 RCT. n 314) MTF+CC vs CC Total (5 estudios; 2 RCT. n 133) CC resistentes (4 estudios; 3 RCT. n 144) MTF vs Placebo (2 RCT. n 185 obesas) MTF vs CC x 6 meses (2 RCT. n 509 todas hiperandrogenismo) tasa ovulación RR 4.41 ( ) tasa ovulación RR 9.34 ( ) tasa ovulación (fundamentalmente en obesas) RR 1.5 ( ) Estudios no controlados: 61% tasa ovulación en obesas Estudios no controlados: 66% tasa ovulación RR 4.0 ( ) tasa RR 4.40 ( ) no tasa (1 RCT) RR 3.30 ( ) tasa Estudios no controlados: 34% tasa RR 2.2 ( ) tasa RR 3.3 ( ) s/c tasa RR 0.72 ( ) Resultados dispares RR 0.73 ( ) Legro RR 0.82

23 Página 23 de 24 Creanga RCT (n 1639) Teede 2011 SOP (Rotterdam) CC resistente MTF+CC vs CC MTF vs Placebo (1 RCT. n 18) MTF+CC vs CC MTF vs placebo MTF+CC vs CC MTF vs placebo (3 review, 1 RCT) MTF vs CC (2 review, 3 RCT) MTF+CC vs CC (3 review, 5 RCT) Total IMC>30 IMC<30 tasa ovulación RR 2.94 ( ) tasa ovulación RR 4.39 ( ) tasa ovulación IMC>30 no tasa ovulación IMC<30 Total IMC<30 CC resistente igual tasa ovulación tasa ovulación 7 RCT (n 985) tasa RR 1.5 ( ) Palomba RR RCT (n 664) no RN vivos RR 1.04 ( ) RR 0.5 RR RCT (n 210) tasa RR 5.6 (2.3-13) tasa (CC resistentes y obesas) RR 2.67 ( ) s/c tasa tasa en IMC<30 s/c tasa tasa en IMC<30 tasa s/c tasa 2 RCT (n 107) RN vivos RR 6.4; ) s/c RN vivos no RN vivos RN vivos en IMC<30 s/c RN vivos RN vivos en CC

24 Página 24 de 24 Tang RCT (n 3495) MTF vs placebo MTF vs CC MTF+CC vs CC 8 RCT (n 707) tasa RR 2.31 ( ) 2 RCT (n 500) en obesas con CC RR 0.34 ( ) 11 RCT (n 1208) tasa RR 1.51 ( ) resistente 3 RCT (n 115) no RN vivos RR 1.80 ( ) 2 RCT (n 500) RN vivos en obesas con CC RR 0.3 ( ) 7 RCT (n 907) no RN vivos RR 1.16 ( )