Cancer Stem Cells. Dr. Daniel E Gomez Laboratorio Oncologia Molecular Universidad Nacional de Quilmes

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1 Cancer Stem Cells Dr. Daniel E Gomez Laboratorio Oncologia Molecular Universidad Nacional de Quilmes

2 Stem cells normales Células poco abundantes en los organos con la capacidad de autorenovarse y dar origen a todos los tipos de celulas dentro de un organo originando la organogogenesis. Cancer stem cells Celulas poco abundantes en los tumores con la capacidad de autorenovarse y dar origen a las diversas poblaciones fenotipicas que forman el tumor originando la tumorigenesis

3 Propiedades compartidas por las stem cells normales y cancerosas Division Asimetrica: Autorenovacion Las stem cells tejido especificas normales deben autorenovarse durante toda la vida para mantener un organo especifico. Las stem cells cancerosas se autorenuevan para mantener el crecimiento tumoral. Diferenciacion en tipos celulares maduros fenotipicamente diversos. Originan una poblacion heterogenea de celulas que componen el organo o el tumor pero que no tienen la capacidad de proliferar ilimitadamente. Regulacion por señalizaciones similares Pathways que regulan la autorenovacion en las celulas normales estan desregulados en las stem cells cancerosas.

4 Capacidad de diferenciacion

5 Afirman que lograron convertir células de grasa en neuronas Lo habrían conseguido a partir de material de descarte de tratamientos de lipoaspiración La Nación Martes 9 de febrero, 2010

6 Desarrollo de Stem Cells Hematopoyeticas Stem Cells Multipotentes Progenitores Oligopotentes Progenitores Celulas Maduras HSCs pueden subdividirse en long-term self-renewing HSCs, short-term, y multipotent progenitors (flechas rojas inidican autorenovacion). Dan origen a los precursores comunes limfoides y los precursores comunes mieloides..ambos precursores daran origen a todas las celulas maduras y sus precursoras. Reya et al Nature 414:

7 Stem cels en el epitelio del intestino delgado A la izquierda la estructura del epitelio dividida en criptas y vellosidades. El esquema de la derecha explica la stem cell, las celulas en transito de diferenciacion y las dos ramas de diferenciacion. La rama derecha corresponde a los enterocitos. La izquierda al linaje secretor.. F. Radtke et al., Science 307, (2005)

8 Homeostasis del intestino adulto Las celulas proliferativas residen en las criptas, mierntras que las diferenciadas ocupan las vellosidades. Los progenitores de la cripta migran hacia arriba (flecha roja) en el eje cripta-vellosidad antes de diferenciarse y descamarse en la luz.. El proceso de renovacion del epitelito toma entre 3-6 d y es asegurado por un pequeño numero de stem cells que se dividen asimetricamente en el fondo de la cripta.. Señales Wnt promueven la proliferacion de los progenitores o de las transit-amplifying (TA) cells, como tambien su transformacion hacia linajes secretores. En el panel A, flechas negras indican cellulas Ki67 positivas (transitamplifying cells), mientras que las flechas blancas indican el compartimiento de Paneth. Alex Gregorieff et al. Genes Dev. 2005; 19:

9 Señales involucradas en autorenovacion que estan desreguladas en el cancer Señales Wnt, Shh, and Notch contribuyen a la autorenovacion de stem cells en una varietdad de organos.. Cuando estos caminos estan desregulados, pueden contriibuir a la oncogenesis. La mutacion de estos caminos se asocia con un numero de tumores humanos.

10 Dos modelos generales de heterogeneidad tumoral 1. Todas las celulas cancerosas son potencialmente cancer stem cells pero con una baja probabilidad. 2. Solo una pequeña y definida fraccion de celulas cancerosas son cancer stem cells que tienen la habilidad de proliferar indefinidamente.

11 Impicancias Terapeuticas de Cancer Stem Cells La mayoria de las terapias falla al considerar la diferencia en sensibilidad a drogas de las cancer stem cells comparadas con su progenie no tumorigenica. La mayoria de las terapias apuntan a celulas no tumorigenicas, rapidamente proliferativas y dejan a salvo a las relativamente quiescentes cancer stem cells.

12 Progenie Hematopoyetica Passegue, Emmanuelle et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100,

13 Jerarquias en celulas hematopoyeticas humanas, normales y leucemicas Las celulas hematopoyeticas humanas estan organizadas en una jerarquia que es sostenida por una pequeña poblacion de celulas hematopoyectias autorenovables (HSCs). HSCs dan origen a linajes cada vez mas diferenciados con reducida capacidad de autorenovacion., que formaran las celulas sanguiineas maduras. La disrupcion de las señales que regulan la autorenovacion y la diferenciacion generan las celulas stem leucemicas. (LSCs) LSCs posen un programa de diferenciacion alterado, como esta demostrado en la expresion aberrante de algunos marcadores (indicado en azul) y origina una jerarquia de desarrollo aberrante... Wang and Dick 2005 Trends in Cell Biology 15:

14 Cromosoma Filadelfia Un cromosoma 22 acortado, debido a la translocacion entre el cromosoma 9 y el cromosoma 22. Produce el oncogen BCR- ABL.

15 CSC Hematopoyeticas Leucemia mieloide aguda (AML) CD34 + CD38 - Modelos Murinos Leucemia: acute myeloid leukaemia (AML) chronic myeloid leukaemia (CML)/Blast MRP8-BCL2Xlpr/lpr MRP8-PML-RARα

16 Stem Cells en el Sistema Nervioso

17 Tumores cerebrales: Stem Cells: CD133 + CD133 neuronal stem cell marker GFAP = glial fibrillary acidic protein Singh et. al 2003 Cancer Research 63:

18 Mama: Cancer Stem Cells: CD44 + CD24 low Lin - B ESA + CD44 and CD24 adhesion molecules B38.1 breast/ovarian cancer-specific marker ESA epithelial specific antigen Al-Hajj, Muhammad et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100,

19 DIRECCIONES FUTURAS -Necesidad de caracterizar a las cancer stem cells -Entender los mecanismos geneticos y bioquimicos que controlan el fenotipo de autorenovacion, division asimetrica y el papel del compartimiento stem cell en la regulacion de las propiedades biologicas de las stem cell normales y cancerosas. - Caracterizar la respuesta de las cancer stem cells a los regimenes quimioterapicos -Desarrollar estrategias terapeuticas para tomar como blanco las cancer stem cells y prevenir la recurrencia tumoral.

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